劉琦 葉瓊 陳丹

1.溫州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江溫州 325000；2.溫州肯恩大學(xué)，浙江溫州 325000

腎性貧血是慢性腎臟病患者的常見并發(fā)癥之一，在透析患者中發(fā)病率較高[1,2]。以往治療腎性貧血通常給予促紅細(xì)胞生成素，但使用時(shí)間長易導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓及血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，甚至出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)或抵抗，導(dǎo)致貧血不能得到及時(shí)糾正，從而增加患者心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。2018 年首個(gè)低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑在我國上市，在治療腎性貧血三期臨床試驗(yàn)中取得較好的療效[3]。本研究旨在觀察羅沙司他膠囊治療腎性貧血的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2021 年1 月至2022 年1 月溫州市中心醫(yī)院規(guī)律腹膜透析隨訪的38 例患者的臨床資料，其中男23 例，女15 例，平均年齡（56.7±13.0）歲，平均透析時(shí)間（41.7±27.8）個(gè)月。原發(fā)?。涸l(fā)性腎小球腎炎12 例，糖尿病腎病14 例，高血壓腎病12 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18 周歲；②透析齡>12 個(gè)月；③血紅蛋白（hemoglobin，Hb）范圍60～110g/L；④無超羅沙司他膠囊使用說明要求；⑤患者精神健康。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有除腎臟病外導(dǎo)致貧血的其他疾病；②肝功能異常，有活動(dòng)性肝炎患者；③處于急性感染疾病狀態(tài)；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤惡性腫瘤患者；⑥觀察期間血液透析者。本研究通過溫州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過（倫理學(xué)審批號：L2022–01–088）。

1.2 研究方法和隨訪

所有患者自2021 年1 月開始應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，根據(jù)患者體重，每周予促紅細(xì)胞生成素100～150IU/kg，療程6 個(gè)月，停藥3d 后開始服用羅沙司他膠囊半年，體重<60kg 每次100mg，體重≥60kg每次120mg，每4 周復(fù)查Hb、白蛋白（albumin，ALB）和C 反應(yīng)蛋白（C–reactive protein，CRP），每3 個(gè)月測一次轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）、總膽固醇（total cholesterol，TC）等。根據(jù)Hb 濃度調(diào)整實(shí)際使用劑量，同時(shí)予口服鐵劑、葉酸等藥物，腹膜透析使用1.5%～2.5%百特腹膜透析液。入選患者每周3 次電話隨訪，每4 周一次門診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、原發(fā)病、透析齡等一般資料。觀察比較患者未用藥時(shí)、予紅細(xì)胞生成素注射液6 個(gè)月、服用羅沙司他膠囊6 個(gè)月后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。每次采集空腹靜脈血6ml，分別檢測Hb、TS、TRF、CRP、TC 等。Hb 采用血細(xì)胞分析儀檢測，TS、TRF、CRP、TC 等檢測采用Olympus5400全自動(dòng)生化分析儀。通過電話隨訪及門診隨訪記錄患者接受兩種藥物治療后的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，若方差齊性，采用重復(fù)測量的方差分析進(jìn)行比較，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

未用藥時(shí)所有患者的Hb 為（104.4±15.0）g/L，注射促紅細(xì)胞生成素6 個(gè)月Hb 升至（106.2±12.5）g/L，服用羅沙司他6 個(gè)月后Hb 升高至（119.6±12.3）g/L，貧血改善顯著。TRF 在未用藥時(shí)、注射促紅細(xì)胞生成素6 個(gè)月后、服用羅沙司他6 個(gè)月后分別為（2.01±0.32）g/L、（2.28±0.46）g/L、（2.51±0.54）g/L，呈現(xiàn)逐漸升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與未用藥時(shí)相比，服用羅沙司他后TC 水平有所下降，由（5.23±1.45）mmol/L 降至（4.60±1.16）mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CRP 在服用羅沙司他后較注射促紅細(xì)胞生成素明顯下降，由（6.42±2.06）mg/L降至（4.23±2.50）mg/L。TS 用藥后均有下降，特別是服用羅沙司他后，相比未用藥前明顯下降，由（0.28±0.12）降至（0.23±0.09），但三組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。SF 使用前后未見明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 腹膜透析貧血患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較（ ）

表1 腹膜透析貧血患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較（ ）

注：三組Hb 比較，*P<0.05；羅沙司他組與未用藥組比較，#P<0.05，三組TRF 比較，&P<0.05

2.2 不良反應(yīng)

注射促紅細(xì)胞生成素后患者出現(xiàn)惡心3 例次，腹瀉1 例次，不良反應(yīng)發(fā)生率10.5%，服用羅沙司他膠囊期間患者出現(xiàn)惡心2 例次，頭暈1 例次，不良反應(yīng)發(fā)生率7.9%，患者均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

腎性貧血是終末期腎病患者常見并發(fā)癥之一，是慢性腎臟病患者心血管疾病相關(guān)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。Astor等[5]研究發(fā)現(xiàn)腹膜透析患者腎性貧血發(fā)生率約98.2%，因此提高腹膜透析患者Hb達(dá)標(biāo)率對患者的存活率、生存質(zhì)量至關(guān)重要。目前臨床上治療腎性貧血一般給予促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、葉酸等，促紅細(xì)胞生成素可極大減少患者的輸血次數(shù)，改善患者預(yù)后，但部分患者會(huì)出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素抵抗。且有研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素可增加高血壓、血管栓塞及腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)[6]，因此需找到一種新型藥物替代促紅細(xì)胞生成素改善貧血。

羅沙司他是一種缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，是目前治療腎性貧血的一種全新作用機(jī)制的藥物，通過模擬人體缺氧狀態(tài)穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子α 亞基，通過調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素及鐵兩個(gè)因素促進(jìn)紅細(xì)胞生成，通常每周2～3 次口服給藥，體內(nèi)半衰期12.8h。

日本一項(xiàng)針對腹膜透析患者的多中心、隨機(jī)、開放研究證實(shí)，羅沙司他組Hb 維持率及累積反應(yīng)率均高于促紅細(xì)胞生成素組[7]。朱新旺等[8]進(jìn)行的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他膠囊在提高血紅蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白方面優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素，此結(jié)果與本研究結(jié)果一致。吳義強(qiáng)等[9]通過對初始腹膜透析患者12 周的觀察，發(fā)現(xiàn)服用羅沙司他后的Hb 濃度升高明顯優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素，與本研究結(jié)果一致，且本研究觀察時(shí)間較長，更能證實(shí)羅沙司他在改善腎性貧血方面的優(yōu)勢。

2019 年在中國開展的一項(xiàng)針對長期透析患者的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，羅沙司他不僅能明顯改善患者貧血，且能降低TC、TRF 水平，且不受CRP 影響[3}。本研究結(jié)果顯示，服用羅沙司他膠囊半年后患者的TC 降至（4.60±1.16）mmol/L，CRP降至（4.23±2.50）mg/L，也證實(shí)此項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

缺鐵、微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致患者對促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)降低，微炎癥狀態(tài)抑制內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的生成，影響紅細(xì)胞壽命，甚至導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素抵抗、耐藥，使促紅細(xì)胞生成素使用劑量增加。有研究證實(shí)羅沙司他能改善體內(nèi)炎癥狀態(tài)，并促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素生成[10-12]。徐甜等[13]研究證實(shí)羅沙司他不僅可提高患者TRF 水平，對合并缺鐵性貧血、高膽固醇血癥及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者，獲益優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素。本研究結(jié)果顯示，給予促紅細(xì)胞生成素后CRP 升至（6.42±2.06）mg/L，高于未用藥之前，導(dǎo)致貧血不能得到有效改善；服用羅沙司他膠囊6 個(gè)月后CRP 降至（4.23±2.50）mg/L，患者貧血得到明顯改善，與彭亞平等[14]觀察到的結(jié)果相一致。

本研究的主要不良反應(yīng)是惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率7.9%，明顯低于既往研究結(jié)果的10.71%[15]。周任等[16]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)羅沙司他的不良反應(yīng)較多，特別是與其他藥物相互作用時(shí)出現(xiàn)的一些不良事件，但本研究未發(fā)現(xiàn)其他不良事件，可能與觀察時(shí)間較短、觀察患者較少有一定關(guān)系，因此需要定期監(jiān)測Hb 及電解質(zhì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)各類指標(biāo)的異常，保證服用羅沙司他膠囊的安全性。

綜上所述，羅沙司他膠囊可明顯改善腹膜透析患者的貧血狀況，且不受微炎癥狀態(tài)影響，甚至可改善患者的微炎癥狀態(tài)，并調(diào)節(jié)鐵代謝及膽固醇代謝，臨床效果優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素。