郭義昊，許曉玲，李天生，張藝穎，曾德更，黃薇園，劉 濤，陳惠娟，陳 峰*

(1.海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院放射科，2.老年醫(yī)學(xué)中心，海南 ?？?570311)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力損傷及認(rèn)知功能下降[1-2]，分為主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)及癡呆3個(gè)階段。SCD指?jìng)€(gè)體主觀認(rèn)為自己較之正常狀態(tài)存在持續(xù)記憶或認(rèn)知功能下降，但客觀神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)仍在正常范圍[3-4]；MCI指患者開(kāi)始出現(xiàn)記憶障礙或行為異常，但未達(dá)到癡呆，且不影響其日常生活[5-6]；癡呆則指患者出現(xiàn)時(shí)間、地點(diǎn)甚至人物定向障礙[7]。本研究采用MR動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)觀察不同階段AD患者腦血流量(cerebral blood flow, CBF)，并分析其差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年2月—5月就診于海南省人民醫(yī)院的39例SCD患者(SCD組)、12例MCI患者及7例癡呆患者[將MCI及癡呆者歸為認(rèn)知障礙(cognitive impairment, CI)組]。SCD組男27例、女12例，年齡51～81歲、平均(67.4±7.8)歲，均主訴出現(xiàn)極輕微記憶力減退，且無(wú)明顯CI表現(xiàn)；CI組男9例、女10例，年齡53～84歲、平均(67.8±6.4)歲，其中MCI患者僅存在MCI表現(xiàn)，癡呆患者則出現(xiàn)記憶障礙。納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手；②記憶力減退；③年齡>50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酗酒；②藥物依賴；③存在MR檢查禁忌證。檢查前患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR儀，配備64通道頭頸聯(lián)合線圈。囑患者仰臥、佩戴耳塞，并于其頭部?jī)蓚?cè)放置海綿墊；先行常規(guī)序列掃描，之后采集高空間分辨率3D T1W結(jié)構(gòu)像和3D灌注圖像，掃描范圍為顱后窩底至顱頂。掃描參數(shù)：常規(guī)水抑制快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)T1WI，TR 2 000 ms，TE 17 ms，TI 900 ms，F(xiàn)A 120°，矩陣192×256，層厚6 mm，層數(shù)20；常規(guī)TSE T2WI，TR 6 000 ms，TE 99 ms，F(xiàn)A 150°，矩陣480×640，層厚6 mm，層數(shù)20；常規(guī)水抑制TSE T2WI，TR 9 000 ms，TE 84 ms，TI 2 500 ms，F(xiàn)A 150°，矩陣480×640，層厚6 mm，層數(shù)20；3D磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo, MPRAGE)T1WI，TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，TI 900 ms，矩陣256×256×192，F(xiàn)A 8°；3D脈沖式ASL快速梯度自旋回波(pulsed ASL turbo gradient spin echo, PASL-TGSE)序列灌注成像，TR 4 600 ms，TE 18.16 ms，TI 1 990 ms，矩陣128×128×48，F(xiàn)A 180°，標(biāo)記時(shí)間700 ms，control掃描4次，label掃描4次。

1.3 圖像處理及分析 基于3D ASL control及l(fā)abel圖像獲得CBF圖，計(jì)算公式如下：

其中，ΔM指control-label差異圖像，λ為腦血系數(shù)，ω為標(biāo)記延遲時(shí)間，T1,blood是血液的T1值，α是標(biāo)記效率，τ是標(biāo)記持續(xù)時(shí)間，M0指完全恢復(fù)的信號(hào)強(qiáng)度，因未額外采集M0，故本研究以4組control圖像信號(hào)的平均值為M0。

采用SPM12對(duì)MPRAGE T1WI和ASL M0圖像進(jìn)行剛性變換，并以后者為參考對(duì)MPRAGE T1WI進(jìn)行空間對(duì)齊；之后將剛性變換后的MPRAGE T1WI標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間，并將相同變換參數(shù)用于CBF圖像，以完成空間對(duì)齊；最后以半高、半寬均為8 mm的高斯核對(duì)空間標(biāo)準(zhǔn)化后圖像進(jìn)行高斯平滑，以去除圖像噪聲。

將SPM12中的灰、白質(zhì)模板閾值均設(shè)為0.5，生成灰、白質(zhì)掩模；之后基于灰、白模板相加值設(shè)置閾值0.5，生成全腦掩模。以性別、年齡及受教育年限為協(xié)變量，比較組間灰質(zhì)、白質(zhì)及全腦CBF的差異；采用t檢驗(yàn)分析處理后灰質(zhì)區(qū)域的CBF圖像，根據(jù)體素P<0.005、聚類P<0.05(FWE校正)得到SCD組與CI組灌注存在差異的腦區(qū)，并生成統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。

1.4 臨床量表 記錄漢密爾頓焦慮量表14項(xiàng)(Hamilton anxiety scale 14-items, HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Hamilton depression scale 17-items, HAMD-17)、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment, MoCA)評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。采用ITKsnap軟件，基于automated anatomical labeling(AAL)圖譜選取組間灌注存在顯著差異且具有臨床意義的4個(gè)腦區(qū)，以Pearson相關(guān)分析觀察其CBF與患者M(jìn)oCA評(píng)分及MMSE評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 SCD組患者受教育年限、MoCA評(píng)分及MMSE評(píng)分均高于CI組(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 SCD與CI患者一般資料比較

2.2 CBF 相較于SCD組，CI組患者白質(zhì)、灰質(zhì)及全腦CBF顯著降低(P均<0.05)，見(jiàn)表2及圖1；其中， 顳葉、枕葉、后扣帶回及楔前葉CBF組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，圖2)。

圖1 頭部矢狀面、冠狀面及橫斷面CBF圖示 SCD組(A)、CI組(B)及二者之間存在差異的腦區(qū)(C)

圖2 CI組相比SCD組CBF降低腦區(qū)(紅色-黃色-白色代表t值逐漸增大)

表2 不同階段AD患者CBF差異[ml/(100 g·min)]

2.3 相關(guān)性分析 AD患者左側(cè)顳下回(r=0.33，P=0.011；r=0.30，P=0.021)、右側(cè)顳下回(r=0.47，P<0.001；r=0.43，P=0.001)、左側(cè)枕下回(r=0.32，P=0.016；r=0.31，P=0.016)、右側(cè)枕下回(r=0.44，P<0.001；r=0.38，P=0.004)、左側(cè)后扣帶回(r=0.48，P<0.001；r=0.49，P<0.001)、右側(cè)后扣帶回(r=0.45，P<0.001；r=0.43，P<0.001)、左側(cè)楔前葉(r=0.29，P=0.027；r=0.33，P=0.012)及右側(cè)楔前葉(r=0.36，P=0.006；r=0.38，P=0.003)CBF與MoCA及MMSE評(píng)分均呈正相關(guān)，見(jiàn)圖3、4。

圖3 AD患者顳下回、枕下回、后扣帶回和楔前葉CBF與MoCA評(píng)分的相關(guān)性散點(diǎn)圖 A.左側(cè)顳下回； B.右側(cè)顳下回； C.左側(cè)枕下回； D.右側(cè)枕下回； E.左側(cè)后扣帶回； F.右側(cè)后扣帶回； G.左側(cè)楔前葉； H.右側(cè)楔前葉

圖4 AD患者顳下回、枕下回、后扣帶回和楔前葉CBF與MMSE評(píng)分的相關(guān)性散點(diǎn)圖 A.左側(cè)顳下回； B.右側(cè)顳下回； C.左側(cè)枕下回； D.右側(cè)枕下回； E.左側(cè)后扣帶回； F.右側(cè)后扣帶回； G.左側(cè)楔前葉； H.右側(cè)楔前葉

3 討論

MR可用于檢測(cè)腦血流灌注[8]，其主要技術(shù)包括動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像[9]、動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)成像[10]和ASL[11]等。ASL以動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性對(duì)比劑，可在無(wú)需外源性對(duì)比劑而實(shí)現(xiàn)全腦灌注成像，已廣泛用于相關(guān)臨床及科研領(lǐng)域。本研究采用ASL技術(shù)評(píng)估不同階段AD患者腦灌注的差異，以期為臨床診斷及治療提供影像學(xué)依據(jù)。

MAR等[12]報(bào)道，AD主要表現(xiàn)為扣帶回、楔葉、額葉、頂葉及右邊緣葉CBF灌注降低。也有學(xué)者[13]指出，輕度AD患者CBF灌注減低區(qū)主要位于楔前葉、枕葉和額葉。葡萄糖代謝降低為AD的神經(jīng)退行性病變特征，且雙側(cè)顳葉和頂葉葡萄糖代謝降低均已列入輔助診斷早期AD臨床指南[14-15]。本研究中，相比SCD組，CI組白質(zhì)、灰質(zhì)及全腦CBF顯著降低，且?guī)缀趵奂八蠥D特征腦區(qū)，如后扣帶回、楔前葉、顳葉、枕葉、額葉及殼核等；其中，顳葉、枕葉、后扣帶回及楔前葉CBF組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著AD自SCD進(jìn)展至CI階段，患者腦血流灌注呈下降趨勢(shì)，可能與AD發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)腦血管淀粉樣沉積、腔隙性腦梗死、膠質(zhì)增生及小動(dòng)脈硬化等致毛細(xì)血管收縮有關(guān)[16]；CI組顳葉灌注顯著低于SCD組可能與葡萄糖代謝有關(guān)，而頂葉灌注雖低于SCD組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能在于灌注變化趨勢(shì)較緩，或此前已發(fā)生灌注降低。本研究與既往研究均顯示AD患者楔前葉和枕葉明顯CBF低灌注，表明此2處灌注改變較其他腦區(qū)更為突出。

認(rèn)知功能損傷為AD重要特征之一。本研究 SCD組及CI組患者M(jìn)oCA評(píng)分中位數(shù)分別為26及20分，均未高于正常閾值(26分)[17]，表明2組患者均存在不同程度認(rèn)知損傷，且CI組損傷較為嚴(yán)重；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AD患者雙側(cè)顳下回、雙側(cè)枕下回、雙側(cè)后扣帶回及雙側(cè)楔前葉CBF均與其MoCA及MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，表明認(rèn)知功能降低與腦血流灌注相關(guān)，原因可能為CBF降低導(dǎo)致神經(jīng)元代謝紊亂，而灌注降低促使組織缺血、缺氧并促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制乙酰膽堿通路，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

綜上所述，MCI及癡呆階段AD患者 CBF顯著低于SCD階段，且CBF與患者認(rèn)知水平呈正相關(guān)。然而，本研究樣本量小，且未納入健康志愿者進(jìn)行對(duì)比分析，有待后續(xù)加以完善。