巴濤，王曉麗，常向云

肥胖是由于長期能量攝入大于能量消耗所致的慢性代謝性疾?。?］。據(jù)報(bào)道，我國居民超重肥胖率持續(xù)上升，已超過50%［2-3］。肥胖及相關(guān)代謝性疾病已給社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。近年來，國內(nèi)外肥胖相關(guān)指南均強(qiáng)調(diào)通過生活方式干預(yù)、藥物治療及手術(shù)治療等措施干預(yù)肥胖［4-5］。實(shí)踐證明，上述治療方案取得的效果不甚理想，且藥物不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生也對患者的生命健康造成了嚴(yán)重威脅［6-7］。因此，尋求一種新的有效方法以減輕超重/肥胖患者體質(zhì)量，并改善其代謝紊亂顯得尤為重要和迫切。間歇性禁食（intermittent fasting，IF）是一種正常能量和能量限制（或完全禁食）交替進(jìn)行的膳食模式，已引起了國外學(xué)者的廣泛關(guān)注［8］。研究發(fā)現(xiàn)，IF不僅能夠減輕體質(zhì)量，還可改善糖、脂代謝，可一定程度上降低糖尿病、心血管疾病和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至有助于抑制腫瘤生長，預(yù)防阿爾茨海默病和帕金森病等［9］。鑒于IF方案種類多樣，且我國研究者對IF可改善肥胖及相關(guān)代謝紊亂的關(guān)注和重視程度不足，本文在介紹IF常見方案的基礎(chǔ)上，著重闡述IF對體質(zhì)量控制和糖、脂代謝的影響，并就IF的安全性進(jìn)行深入分析，旨在為IF在肥胖及其相關(guān)疾病治療中的深度運(yùn)用提供理論依據(jù)。

1 IF的種類

1.1 隔日禁食（alternate day fasting，ADF） ADF，即每隔一日完全禁食［10］。ADF是目前研究最多，最為流行，也最具有代表性的IF方案。根據(jù)禁食日是否攝入熱量，ADF又可分為完全禁食（complete alternate-day fasting，CADF）和改良禁食（modified alternate-day fasting，MADF）兩種。與CADF方案下禁食日受試者不攝入任何含有熱量的食物不同，MADF方案下，禁食日受試者攝入的熱量控制在平日的25%以內(nèi)即可［11］。相較于CADF，MADF方案目前應(yīng)用更為廣泛。MADF的禁食時(shí)間一般在30 h和40 h之間［12-13］。若受試者于星期一（第一個(gè)攝食日）的24時(shí)攝取最后一餐，星期三（第二個(gè)攝食日）的6時(shí)攝取下一餐，則禁食時(shí)間為30 h；而受試者若于星期一（第一個(gè)攝食日）的17時(shí)攝取最后一餐，星期三（第二個(gè)攝食日）9時(shí)攝取下一餐，則禁食時(shí)間為40 h。ADF的持續(xù)周數(shù)不同，對人體代謝的影響不盡相同。4周的嚴(yán)格ADF（即使處于非禁食日）已被證明可在減輕健康中年人體質(zhì)量（4.5%）的同時(shí)，減少其體內(nèi)脂肪量（特別是軀干脂肪），改善其脂肪與肌肉的比例，降低其心血管疾病生物標(biāo)志物水平，并提升其血清β-羥丁酸水平［14］。CAI等［15］發(fā)現(xiàn)，在對非酒精性脂肪肝患者進(jìn)行為期12周的ADF干預(yù)后，其血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平均明顯減低。而更為長期的ADF（>6個(gè)月）可使健康中年人的細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和代謝調(diào)節(jié)器三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低，且低水平的FT3并不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能受損［14］。上述結(jié)果均說明ADF可作為治療超重/肥胖及相關(guān)代謝性疾病的有效措施。

1.2 周期性禁食（periodic fasting，PF） PF，即一段時(shí)期內(nèi)或每周禁食1～2 d；禁食日限制能量攝入在平日的20%～25%水平，其余時(shí)間可以自由攝食［16］。5∶2 IF是PF中最經(jīng)典的方案，即一周內(nèi)5 d可以自由攝食，連續(xù)或非連續(xù)的2 d內(nèi)攝入的熱量僅占正常所需的1/4～1/3［17］。在PF方案下，受試者無需長時(shí)間禁食，即使在禁食日也可少量攝入食物，并且PF允許受試者靈活選擇禁食時(shí)間，這也使得PF對受試者日常工作、生活的影響較小。目前，PF正被越來越多的人所接受。PF作為一種飲食治療方法對許多疾病的治療可起到一定的積極作用。研究發(fā)現(xiàn)，對于接受冠狀動(dòng)脈造影的患者，PF能夠改善其新陳代謝、降低其血糖和體質(zhì)指數(shù)（BMI）［18］。同時(shí)PF還有助于降低心導(dǎo)管術(shù)后患者心力衰竭發(fā)生率［19］，可在一定程度上預(yù)防心血管疾病和代謝綜合征（MS）的發(fā)生、發(fā)展。此外，PF還可通過促進(jìn)正常組織DNA損傷修復(fù)、上調(diào)細(xì)胞自噬通量、提高腫瘤細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性等方式，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，進(jìn)而有助于提高化療效果，延緩腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移［20］。

1.3 限時(shí)禁食（time restricted feeding，TRF） TRF，即在一天中的特定時(shí)間段內(nèi)攝入食物。受試者被要求每日須在規(guī)定的時(shí)間窗（6～8 h）內(nèi)攝入食物，其余時(shí)間不再攝入任何食物（飲水不限）［21］。TRF僅限制攝食的時(shí)間，但不限制食物的種類和熱量，在臨床上易于開展。近年來的研究顯示，TRF在改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病、抗衰老、抗腫瘤等方面具有一定作用。YE等［22］探究了限時(shí)喂養(yǎng)對小鼠腸道微生物區(qū)系晝夜節(jié)律和肝臟代謝的影響，發(fā)現(xiàn)與自由攝食、高脂喂養(yǎng)的小鼠相比，限時(shí)、高脂喂養(yǎng)的小鼠體質(zhì)量增加較少，肝臟脂肪變性較輕，且肝臟中TG水平較低。許多研究也證實(shí)了TRF對人體的益處。SUTTON等［23］發(fā)現(xiàn)，早期限時(shí)進(jìn)食（early time-restricted feeding，ETRF）可提高糖尿病前期男性患者的胰島素敏感性，降低其血壓，改善其氧化應(yīng)激狀態(tài)。JAMSHED等［24］的研究表明，ETRF使受試者的24 h血糖水平得到明顯改善的同時(shí)，有助于促進(jìn)其生物鐘基因表達(dá)，改變其脂質(zhì)和氨基酸代謝產(chǎn)物的節(jié)律性，甚至可增加其細(xì)胞自噬能力，進(jìn)而延緩其衰老。此外，TRF在腎臟腫瘤患者中也顯示出良好的抗腫瘤效果［25］。

1.4 齋月禁食（ramadan fasting，RF） 齋月的歷史可追溯到千年前。迄今，許多宗教仍保留著RF的傳統(tǒng)，但不同宗教齋戒的形式存在差異，其中以伊斯蘭教的RF最具代表性。齋月是伊斯蘭歷第9個(gè)月，該月名字意為“禁月”，是穆斯林封齋的一個(gè)月。齋月期間，穆斯林每日自破曉至日落均得禁欲、禁食、禁飲（包括水、飲料、藥物等）。有研究者對RF與疾病的關(guān)系進(jìn)行了論證，發(fā)現(xiàn)RF可通過改變睡眠、能量代謝及體溫方面的生理節(jié)律，減輕中至重度銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度［26］。相反地，也有研究報(bào)道，RF帶來的睡眠模式、飲食習(xí)慣、體力活動(dòng)改變，可能會(huì)對個(gè)體的體力、智力及人際社交產(chǎn)生負(fù)面影響［27］。盡管有研究表明RF對疾病治療有益，但此模式與宗教密切相關(guān)，且不符合大眾的生活規(guī)律，因此RF在臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。

2 IF對體質(zhì)量的作用

IF是目前比較流行的減重方式，其減重作用機(jī)制是多方面的，包括轉(zhuǎn)變能量代謝模式、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、調(diào)節(jié)腸道菌群、改變生理節(jié)律等。在饑餓狀態(tài)下，機(jī)體通過自噬途徑滿足細(xì)胞的代謝需求。在IF期間，肝細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)，可為細(xì)胞提供氨基酸、葡萄糖和游離脂肪酸等，以用于生成能量和合成新的大分子［28］。IF還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群減輕體質(zhì)量。LI等［29］研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量正常者和超重/肥胖患者腸道菌群構(gòu)成不同，而IF可促進(jìn)白色脂肪褐變，并通過塑造腸道微生物區(qū)系來減輕肥胖。此外，晝夜節(jié)律紊亂所引發(fā)的生理節(jié)律紊亂也會(huì)導(dǎo)致肥胖，而TRF可通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)和腸道微生物構(gòu)成，防治肥胖及糖脂代謝紊亂［30］。

IF的減重作用已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，4～24周的嚴(yán)格IF可使受試者體質(zhì)量下降4%～10%［31］。VARADY等［32］在為期10周的研究中發(fā)現(xiàn)，無論對于超重/肥胖患者，還是體質(zhì)量正常者，ADF均能夠減輕其體質(zhì)量并持續(xù)降低其體脂含量。DOMASZEWSKI等［33］發(fā)現(xiàn)，6周的TRF干預(yù)可降低≥60歲超重女性的體脂率和BMI，且并未對其骨骼肌質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，有利于實(shí)現(xiàn)合理、科學(xué)減重，即降低體脂率的同時(shí)避免肌肉流失。相反地，UROOJ等［34］發(fā)現(xiàn)，RF導(dǎo)致的體質(zhì)量減輕與肌肉質(zhì)量下降有關(guān)。HEILBRONN等［35］也發(fā)現(xiàn)，采用ADF方案減重的過程中，隨著脂肪組織的不斷減少，去脂體質(zhì)量逐漸下降。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，RF可使超重/肥胖人群體質(zhì)量平均下降1.46 kg，但在禁食結(jié)束后的2～5周其體質(zhì)量呈現(xiàn)反彈趨勢，并且RF對體質(zhì)量正常者無明顯減重作用［36］。還有學(xué)者指出，IF與限制熱量飲食相比，在減重方面發(fā)揮的作用并無明顯差異，但I(xiàn)F在維持瘦體質(zhì)量方面更有優(yōu)勢［37］。目前，IF對減重的影響仍有爭議，且現(xiàn)有證據(jù)還無法證明何種IF方案的減重效果更佳、更持久。造成上述研究結(jié)果不一致的原因可能為不同研究中IF的持續(xù)時(shí)間，研究對象的基礎(chǔ)體質(zhì)量、年齡、性別、依從性等存在明顯差異。值得注意的是，受試者的依從性是影響IF實(shí)施效果的重要因素，而如何提高受試者的依從性是IF方案實(shí)施中須突破的難點(diǎn)。

3 IF對糖代謝的作用

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IF有助于降低空腹血糖水平、胰島素水平，并改善胰島素抵抗。BAUMEIER等［38］發(fā)現(xiàn)，對新西蘭肥胖小鼠實(shí)施4周IF后，IF可通過調(diào)節(jié)脂滴蛋白組成、降低細(xì)胞二酰甘油（DAG），改善高脂飲食誘導(dǎo)的血糖升高和胰島素抵抗。YANG等［39］報(bào)道，在高脂飲食喂養(yǎng)的條件下實(shí)施ADF可降低小鼠的體質(zhì)量、血糖，改善其胰島素抵抗和肝纖維化，并抑制其肝臟內(nèi)Toll樣受體4/NFκB炎癥信號(hào)通路。IF還可通過調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)來改善機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)［40］。腦內(nèi)BDNF信號(hào)通路通過增強(qiáng)肝臟和肌肉細(xì)胞對胰島素的敏感性來調(diào)節(jié)外周葡萄糖水平，而BDNF信號(hào)的缺失可能造成糖代謝紊亂［41］。既往研究發(fā)現(xiàn)，IF能夠糾正因BDNF不足引起的糖代謝紊亂［42］，但并非禁食時(shí)間越長，糖代謝紊亂被糾正的效果越好［43］。MUNHOZ等［43］發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間（24 h）禁食與自由攝食交替12周后，大鼠胰島細(xì)胞自由基生成明顯增多，進(jìn)而誘導(dǎo)其β細(xì)胞功能障礙與凋亡，最終導(dǎo)致大鼠體脂量增加，并發(fā)生高胰島素血癥。

人體試驗(yàn)顯示，禁食12～24 h后，機(jī)體血漿葡萄糖水平、肝臟葡萄糖輸出下降≥20%［31］。ALLAF等［44］比較了IF和持續(xù)熱量限制（continuous energy restriction，CER）在發(fā)揮減重、降糖等作用方面的差異，結(jié)果顯示，IF組較自由進(jìn)食組體質(zhì)量下降明顯，且減重效果差異在短期內(nèi)（≤3個(gè)月）即可顯現(xiàn)；無論是短期干預(yù)還是中長期（3～12個(gè)月）干預(yù)，IF組與CER組血糖和體質(zhì)量改善情況均無明顯差異，但I(xiàn)F在提高M(jìn)S患者胰島素敏感性方面具有一定優(yōu)勢。一項(xiàng)針對MS患者的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，采用TRF方案干預(yù)4周后，受試者的胰島素信號(hào)關(guān)鍵調(diào)控蛋白（VPS8、POLRMT、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-5）上調(diào)［45］。雖然受試者的血糖降低不明顯，但其BMI、腰圍和血壓、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均有所下降［45］，這也提示TRF可能成為治療MS的有效方法。

4 IF控制糖尿病的作用

雖然IF對糖代謝、胰島素抵抗等具有一定的調(diào)節(jié)作用，然而能否將其應(yīng)用于糖尿病治療尚存爭議。ARNASON等［46］發(fā)現(xiàn)，對糖尿病患者實(shí)施為期2周的TRF，可使機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取能力明顯增強(qiáng)，進(jìn)而可降低其血糖水平。BESHYAH等［47］研究結(jié)果顯示，RF在改善糖尿病患者血糖水平的同時(shí)，并未增加其酮癥酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。也有研究報(bào)道，糖尿病患者在RF期間血糖情況既未惡化也未改善，但該項(xiàng)研究并未對1型糖尿病和2型糖尿病進(jìn)行明確的區(qū)分［48］。一項(xiàng)關(guān)于睡眠行為的研究結(jié)果顯示，RF期間糖尿病患者的睡眠時(shí)間縮短、睡眠質(zhì)量下降，尤其以男性糖尿病患者更為明顯，這可能導(dǎo)致糖尿病患者血糖控制不佳，并增加其低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［49］。有學(xué)者指出，RF期間糖尿病患者無法規(guī)律進(jìn)食和使用降糖藥物，將會(huì)造成其血糖大幅度波動(dòng)（夜間過度進(jìn)食使得血糖升高，而日間禁食又可能誘發(fā)低血糖），特別是對于需注射胰島素的患者而言，RF令平穩(wěn)控制血糖變得更為困難［50］。關(guān)于IF對糖尿病患者的降糖作用及其安全性，目前還缺乏高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果加以證實(shí)，但不可否認(rèn)的是IF可通過改善肥胖和胰島素抵抗，改善糖尿病患者的健康狀況。

5 IF對脂代謝的作用

脂肪是機(jī)體重要的儲(chǔ)能和供能組織。在能量攝入不足或短暫禁食的狀態(tài)下，機(jī)體會(huì)發(fā)生“代謝轉(zhuǎn)換”，即細(xì)胞耗盡其可快速獲得的糖類能量儲(chǔ)存后，會(huì)通過較慢的代謝過程開始將脂肪轉(zhuǎn)化為能量。IF使這種“代謝轉(zhuǎn)化”周而復(fù)始地發(fā)生，有利于降低體脂，改善血脂譜。同時(shí)IF能夠減少內(nèi)臟脂肪，加速皮下脂肪的脂解作用，降低血漿TG、TC和游離脂肪酸的水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADF可通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系，選擇性上調(diào)米色細(xì)胞中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)米色脂肪形成，從而改善肥胖、胰島素抵抗和肝臟脂肪變性［51］。脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）和瘦素（leptin，LP）是由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。IF可通過增加ADPN基因表達(dá)，降低LP基因表達(dá)，使小鼠皮下脂肪細(xì)胞褐變，從而促進(jìn)小鼠脂肪產(chǎn)熱，改善小鼠脂肪組織的炎性狀態(tài)［52］。同時(shí)，晝夜節(jié)律改變對機(jī)體LP、ADPN、胰島素等的水平也有影響。在實(shí)施RF期間，睡眠和活動(dòng)模式的變化可使受試者體內(nèi)ADPN水平升高，進(jìn)而可促進(jìn)其骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化［53］。此外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，ADF對降低LDL-C水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平有一定優(yōu)勢［54-55］；PF可明顯降低MS患者體脂量［56］；短期TRF對促進(jìn)白色脂肪組織褐變效果明顯，并可通過調(diào)節(jié)沉默調(diào)節(jié)蛋白5（SIRT5）水平和提升循環(huán)中琥珀酸水平來促進(jìn)脂肪代謝［57］。由此可見，采用不同的IF模式，受試者的臨床獲益可能不同。因此，在為患者制定IF方案時(shí)應(yīng)高度關(guān)注其個(gè)體需求，注重個(gè)體化和差異化。

6 IF的安全性

雖然大量研究證實(shí)了IF在預(yù)防和治療疾病中發(fā)揮的積極作用，但I(xiàn)F并非絕對安全，醫(yī)務(wù)人員須高度關(guān)注IF引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在IF初期，受試者需忍受饑餓，可能出現(xiàn)注意力不集中、頭暈、低血糖、便秘、輕微的認(rèn)知不良等［58］。因此，醫(yī)務(wù)人員需要嚴(yán)格把握IF療法的適應(yīng)證和禁忌證，在實(shí)施干預(yù)方案時(shí)須遵循循序漸進(jìn)、動(dòng)態(tài)評(píng)估與靜態(tài)評(píng)估相結(jié)合的原則。一項(xiàng)多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，IF聯(lián)合服用降糖藥物可能導(dǎo)致糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者，發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至導(dǎo)致其死亡［59］。故對于易發(fā)生低血糖的患者，應(yīng)盡可能避免采用IF療法來治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病。CARTER等［60］建議，對于糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的糖尿病患者，實(shí)施IF療法時(shí)需要停用降糖藥物；而對于HbA1c在7%和10%之間的糖尿病患者，僅在禁食日停用降糖藥物即可，這將有助于減少低血糖的發(fā)生。此外，在老年人群中，IF更容易引發(fā)低血糖，進(jìn)而誘發(fā)心血管事件［61］。因此，在判斷患者能否采用IF療法進(jìn)行疾病干預(yù)時(shí)，須充分考慮患者的年齡和基礎(chǔ)疾病。

7 小結(jié)與展望

肥胖及相關(guān)代謝紊亂正嚴(yán)重威脅著人類的健康。本文在介紹IF常見方案的基礎(chǔ)上，針對IF在減輕體質(zhì)量，改善血糖、血脂等方面發(fā)揮的作用及IF療法的安全性進(jìn)行了綜述。既往大量的基礎(chǔ)、臨床研究已證實(shí)，IF可作為一種經(jīng)濟(jì)、有效、可行的減重方法。IF除了可應(yīng)用于肥胖、糖尿病、MS等代謝性疾病的防治外，還有望成為防治心血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等的重要輔助措施，但I(xiàn)F在臨床上的推廣仍然面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)仍缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究/前瞻性研究對IF長期實(shí)施的效果和安全性加以證實(shí)，且仍有諸多關(guān)鍵、核心問題等待充分解答，如IF作用的具體分子機(jī)制、IF及各IF方案的適用人群、IF的最佳療程、不同IF方案治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的效果差異等。此外，在精準(zhǔn)化醫(yī)療的大背景下，醫(yī)務(wù)人員在為超重/肥胖患者制定治療方案時(shí)，不應(yīng)僅將目光局限于IF，應(yīng)將IF與適度鍛煉、高蛋白飲食、健康宣教等措施緊密結(jié)合，從多維度審視、治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病。同時(shí)，針對不同類型的超重/肥胖患者，應(yīng)致力于為其制定個(gè)體化、精準(zhǔn)化的減重方案，并給予其適當(dāng)鼓勵(lì)及心理干預(yù)，以期達(dá)到減重效果最優(yōu)化、體質(zhì)量維持長期化這一目標(biāo)。因此，個(gè)體化IF方案的制定與實(shí)施應(yīng)是未來研究的重點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：巴濤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集、論文撰寫；王曉麗負(fù)責(zé)選題確立、論文修訂，并提供經(jīng)費(fèi)支持；常向云負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)，并對文章監(jiān)督管理。

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