歐陽耀斌，謝 川，呂農(nóng)華

1983年兩位澳大利亞科學家首次證實人體胃內(nèi)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)的存在，打破了胃內(nèi)高酸無菌的傳說[1]。隨后的大量研究表明，H.pylori是人類胃癌確切致癌因子，其感染與慢性活動性胃炎有關(guān)系，經(jīng)科赫法則證實，根除H.pylori可消除胃黏膜活動性炎癥，促進潰瘍愈合、防治潰瘍復發(fā)，降低胃癌風險[2]。除了H.pylori，約0.2%～6%的人體胃黏膜活檢標本中發(fā)現(xiàn)較H.pylori長、呈緊密螺旋形態(tài)的革蘭陰性螺桿菌，稱非幽門螺桿菌螺桿菌(Non-HelicobacterpyloriHelicobacter, NHPH)[3]。NHPH于1987年被首次在人胃黏膜中被報道，起初被稱為H.heilmannii以紀念Konrad Heilmann在NHPH致病性方面的開拓性研究[4]。隨后研究發(fā)現(xiàn)H.heilmannii實際上并非單一菌種，包含兩大類形態(tài)各異的多種螺桿菌[5]。其中Ⅰ型經(jīng)鑒定為豬螺桿菌(Helicobactersuis,H.suis)，Ⅱ型則更為復雜，包含貓螺桿菌(Helicobacterfelis,H.felis)、畢氏螺桿菌(Helicobacterbizzozeronii,H.bizzozeronii)、扎氏螺桿菌(Helicobactersalomonis,H.salomonis)和暫定海爾曼螺桿菌(CandidatusHelicobacterheilmannii,CandidatusH.heilmannii)組成。

H.pylori感染與NHPH感染在諸多方面存在差異。與H.pylori特異性定植于人體胃黏膜不同，NHPH除可感染人外，多見于哺乳動物自然宿主，包括豬、狗、貓、牛、猴。與H.pylori感染易于青少年時期獲得不同，NHPH感染可發(fā)生于任何年齡[6]。H.pylori感染傳播主要源于感染者與未感染者間“口口傳播”及“糞口傳播”，而人體NHPH感染與動物密切接觸有關(guān)，研究顯示與豬、貓、狗接觸會導致NHPH感染風險分別增加4.990、1.710和1.462倍[7-8]。在感染率方面，H.pylori感染了全球約50%的人口，而NHPH則尚無確切數(shù)據(jù)。2014年，我國一項研究表明，在1 449例經(jīng)快速尿素酶實驗確診的H.pylori陽性的患者中，11.87%(178例)患者經(jīng)NHPH特異性引物PCR證實有NHPH感染，其中H.suis、H.felis、H.bizzozeronii、H.salomonis和CandidatusH.heilmannii感染率分別為6.94%、2.20%、0.13%、2.54%和0.07%[9]。新近日本研究通過病理及PCR發(fā)現(xiàn)日本NHPH感染率約為3.35%(30/896)，這些NHPH感染者均為H.pylori陰性，僅5例(12.5%)尿素呼氣試驗試驗陽性，無快速尿素酶試驗陽性[10]。這些感染者中，超過一半的人確診感染時在飼養(yǎng)動物，遠高于日本平均水平，幾乎所有感染者均可見胃竇“裂紋樣黏膜”，6例接受NHPH根除治療者治療后病變均消失[10]。

常用于H.pylori檢測的尿素酶依賴檢測手段(快速尿素酶實驗及尿素酶呼氣試驗)難以發(fā)現(xiàn)NHPH感染，目前NHPH感染確診以PCR檢測為主，病理染色(如吉姆薩染色)可發(fā)現(xiàn)感染者不同于H.pylori形態(tài)的螺桿菌，但無法區(qū)別具體菌種。此外，NHPH大多培養(yǎng)條件苛刻，尚未廣泛培養(yǎng)、研究，且人體NHPH感染在傳播途徑、致病機制、致病特點等方面仍很大程度未知。這些因素導致人體NHPH與胃黏膜病變的關(guān)系容易被忽視[11]。近年來，越來越多報道顯示在多種病變(胃炎、胃潰瘍、胃MALT瘤)胃黏膜中可觀察到NHPH，對這些患者行抗生素治療病變可緩解或治愈，提示NHPH可能在多種胃黏膜病變中起重要作用[12-14]。本文對NHPH致胃黏膜病變相關(guān)研究進行總結(jié)，以引起臨床醫(yī)務工作者對NHPH感染及其致病性的重視。

1 Ⅰ型NHPH(H. suis)

H.suis是人體最主要、研究最多的NHPH，其自然宿主為豬，人、猴子胃內(nèi)均證實有H.suis感染[15]。約60%豬胃內(nèi)可見H.suis感染，其感染與豬非腺胃的潰瘍及胃炎有關(guān)，可導致豬突然死亡、飼料攝入量減少和日增重減少。從猴體內(nèi)分離的H.suis致病性得到動物模型證實，Nakamura等[16]將H.suis感染C57小鼠6月后，幾乎100%引起小鼠MALT(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，大體組織可見胃底隆起性病變，病理提示有大量B淋巴細胞集聚、腺體成分破壞，電鏡下可在在受損胃底腺腔、細胞中觀察到大量長桿狀H.suis。Matsui等[17]使用猴體內(nèi)分離的H.suis感染C57小鼠，同樣觀察到胃底隆起性病變，胃粘液層淋巴濾泡的形成，而益生菌LactobacillusgasseriSBT2055(LG2055)可減少H.suis定植，延緩H.suis介導的小鼠胃MALT淋巴瘤進展。

人體胃內(nèi)H.suis感染致病的直接證據(jù)主要來源于一些病例報道。Morgner等[18]在5例H.pylori陰性MALT淋巴瘤患者中通過PCR和免疫組化確診H.suis感染，使用抗生素方案根除H.suis后5例患者均完全緩解，進一步通過調(diào)查其單位數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)在263 680例H.pylori胃炎患者中原發(fā)性MALT淋巴瘤發(fā)病率為0.66%(1 745例)，而同期543例NHPH感染者，MALT淋巴瘤發(fā)病率為1.47%(8例)，NHPH感染致MALT淋巴瘤發(fā)病率是H.pylori感染2.2倍。此外，在H.pylori陰性結(jié)節(jié)性胃炎亦有H.suis感染報道，行H.suis根除治療可治愈相關(guān)胃黏膜病變[19]。2020年Rimbara等[20]通過改良培養(yǎng)條件，首次在體外成功培養(yǎng)出從結(jié)節(jié)性胃炎患者胃黏膜分離、在小鼠體內(nèi)傳代12年的H.suis，在電鏡下可見H.suis由螺旋狀體部及雙極鞭毛組成，雙極鞭毛可能有助于細菌運動。隨后Rimbara團隊再次從3例H.pylori陰性患者(1人診斷為胃MALT淋巴瘤，1人H.suis相關(guān)性潰瘍，1人不可知)胃內(nèi)分離培養(yǎng)出H.suis，人來源H.suis感染C57小鼠4月后可觀察到H.suis的定植，小鼠胃黏膜中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，淋巴小結(jié)形成，以及明顯的炎癥和化生(包括腸上皮化生和假幽門腺化生)[21]。對3名患者進行H.suis根除治療，H.suis根除成功且胃內(nèi)病變基本消失[21]。此外，對臨床分離株的全基因組測序分析顯示，H.suis基因組包含編碼特定的菌株特異性毒力因子的高度可塑性基因組區(qū)域，該區(qū)域可編碼與四型分泌系統(tǒng)相關(guān)基因，這些可塑區(qū)可能與H.pyloriCagA致病島相似。這一研究通過動物模型確認了人來源性的H.suis致病性。有趣的是，兩項日本研究H.suis感染者大多無豬接觸史，研究者推測H.suis感染可能與這些患者食用感染H.suis的豬肉有關(guān)，提示H.suis經(jīng)口傳播的可能，但這一觀點尚未得到證實[10,21]。

2 Ⅱ型NHPH

Ⅱ型NHPH包括H.felis、H.bizzozeronii、H.salomonis和CandidatusH.heilmannii，其主要感染犬科和貓科動物，常為混合感染。韓國一項研究表明約78.4%的狗和64%的貓可見NHPH感染，但大多無癥狀，胃腸道癥狀可能與NHPH高密度定植有關(guān)[22]。Bridgeford等[23]的研究表明患病寵物貓NHPH感染率明顯高于非患病貓，NHPH感染與貓患MALT淋巴瘤具有顯著的相關(guān)性。在實驗狗同樣可觀察到NHPH感染致病。Diker等[24]的研究發(fā)現(xiàn)122只狗中有103只(84.4%)被檢測出NHPH感染，H.felis感染僅出現(xiàn)于有活動性炎癥黏膜中，正常胃黏膜則未發(fā)現(xiàn)。在這些研究中，部分NHPH感染并未導致宿主動物病變，提示不同菌株可能存在毒力差異導致不同感染結(jié)局，這與H.pylori菌株存在毒力差異導致H.pylori感染可僅表現(xiàn)為炎癥、亦可在少部分感染者(1%～3%)進展為胃癌類似[3]。

在一些個案報道中，人體Ⅱ型NHPH感染可見于胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤等患者，并顯示根除治療有效[21,25]。H.felis是目前研究最多的Ⅱ型NHPH，但目前僅從動物體內(nèi)分離培養(yǎng)，尚未從人體胃黏膜成功分離培養(yǎng)。Albaret等[26]的研究發(fā)現(xiàn)從動物體內(nèi)分離的H.felis感染C57小鼠后可介導較H.pylori感染更為嚴重的胃黏膜炎癥。Zhao等[27]的研究表明H.felis感染BALB/c小鼠后可上調(diào)NF-κB(經(jīng)典促炎信號通路)信號通路，介導炎癥因子產(chǎn)生和誘導淋巴聚集，導致小鼠MALT淋巴瘤發(fā)生。H.felis感染還與小鼠胃癌進展有關(guān)。H.felis感染可導致C57小鼠發(fā)生胃上皮內(nèi)瘤變，加速Myd88基因敲除小鼠胃癌，另一項研究表明H.felis可促進胃泌素缺乏小鼠胃癌腫瘤生長，髓源性抑制細胞的積累[28-29]。

H.bizzozeronii是目前唯一從人體胃黏膜體外分離培養(yǎng)Ⅱ型NHPH。2008年Kivisto等[30]從一名H.pylori陰性有嚴重消化不良癥狀患者胃黏膜中成功分離培養(yǎng)出H.bizzozeronii，病理結(jié)果顯示患者胃黏膜存在慢性活動性炎癥和大量螺桿菌，隨后患者接受PPI-四環(huán)素-甲硝唑三聯(lián)7 d根除方案，由于該菌株甲硝唑耐藥患者H.bizzozeronii未成功根除，但抗生素治療減少了H.bizzozeronii細菌載量，患者癥狀得到緩解。根除后病理示少量的H.bizzozeronii及輕度慢性活動性胃炎。Bock等[31]將從動物體內(nèi)分離的H.bizzozeronii、H.felis、H.salomonis分別感染蒙古沙鼠，感染H.felis沙鼠可觀察到明顯的胃底腺缺失和上皮粘液化生，H.bizzozeronii介導病變較H.felis輕，可觀察到輕度壁細胞缺失。目前關(guān)于H.salomonis和CandidatusH.heilmannii研究較少，上述Bock等的研究結(jié)果顯示H.salomonis感染沙鼠3周后未在沙鼠胃黏膜中檢測到H.salomonis，提示其可能未成功定植[31]。H.salomonis和CandidatusH.heilmannii致病性仍需進一步研究證實。

3 結(jié) 語

胃內(nèi)微生物參與胃內(nèi)疾病的發(fā)生發(fā)展。H.pylori是胃內(nèi)最重要、研究最多的致病菌。而受限于檢測手段和培養(yǎng)條件，NHPH感染易被忽視。2014年研究顯示我國H.pylor感染者NHPH感染率高于既往其它研究，但我國自然人群NHPH感染率確切數(shù)據(jù)仍需進一步研究證實[9]。H.suis是最主要的NHPH，新近發(fā)表研究已證實人體來源H.suis可在動物體內(nèi)引起胃黏膜病變，并發(fā)現(xiàn)H.suis菌株不同于H.pylori毒力因子可能于其致病性有關(guān)[21]。H.felis是研究較多的Ⅱ型NHPH，從哺乳動物宿主體內(nèi)分離的H.felis致病性已得到證實。但當前人體NHPH感染與胃黏膜病變相關(guān)研究主要見于一些病案報道，仍需大樣本前瞻性隨機對照研究以進一步證實NHPH感染與人體胃黏膜病變因果關(guān)系。此外，NHPH感染致胃黏膜病變機制、病變特點以及NHPH感染與H.pylori感染導致胃黏膜病變異同等也尚不明確。NHPH感染者臨床表現(xiàn)及胃黏膜病理不盡相同，提示NHPH各菌株可能存在毒力差異。未來研究應聚焦于開發(fā)簡便、精準的NHPH檢測方法，改良培養(yǎng)條件對人體來源NHPH體外培養(yǎng)，通過體內(nèi)外模型明確NHPH致胃黏膜病變特征及相關(guān)毒力因子，最終找到合適的根除治療方案。

利益沖突：無

引用本文格式：歐陽耀斌，謝川，呂農(nóng)華.非幽門螺桿菌螺桿菌致胃黏膜病變研究進展[J].中國人獸共患病學報，2022，38(1)：69-73.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.171