邢棟 魏宏權(quán)

嗅覺(jué)是哺乳動(dòng)物與生俱來(lái)的最古老的一種感覺(jué)，我們通過(guò)利用嗅覺(jué)對(duì)氣味的感知能力可以在日常生活中調(diào)節(jié)情緒、規(guī)避如煤氣泄漏火災(zāi)等危險(xiǎn)，從而減輕災(zāi)害造成的人身?yè)p害。嗅覺(jué)障礙的患者在生活質(zhì)量下降的同時(shí)，往往同時(shí)存在嚴(yán)重如抑郁等心理問(wèn)題[1]。一些神經(jīng)退行性疾病如阿茲海默病、帕金森等已被證實(shí)早期表現(xiàn)可為嗅覺(jué)功能的改變[2]，同時(shí)也有研究指出嗅覺(jué)障礙與多種疾病如糖尿病、腎臟疾病等之間存在密切的聯(lián)系[3]，最新的研究表明老年性嗅覺(jué)障礙和高死亡率相關(guān)[4]。這些研究都提示了嗅覺(jué)功能的重要地位。

1 嗅覺(jué)障礙的定義及流行病學(xué)研究

根據(jù)最新的嗅覺(jué)障礙診斷和治療專家共識(shí)（2017）[6]，嗅覺(jué)障礙的定義是指在氣味的感受、傳導(dǎo)及信息分析整合的過(guò)程中，嗅覺(jué)通路上某一環(huán)節(jié)發(fā)生的器質(zhì)性和（或）功能性的病變，進(jìn)而導(dǎo)致的氣味感知異常。人類的嗅覺(jué)通路由主要分布于嗅區(qū)的嗅上皮、位于篩板上方前顱底的嗅球、嗅覺(jué)中樞三部分組成，這三部分任一環(huán)節(jié)發(fā)生病變均可造成嗅覺(jué)通路信號(hào)傳導(dǎo)障礙，從而導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙的發(fā)生[5]。嗅覺(jué)障礙主要分為嗅覺(jué)的定量和定性障礙兩種類型，其中前者包括了臨床上更為常見(jiàn)的嗅覺(jué)減退、嗅覺(jué)喪失和嗅覺(jué)過(guò)敏，而后者包括嗅覺(jué)倒錯(cuò)和幻嗅。

嗅覺(jué)障礙可按致病因素劃分為多種類型，常見(jiàn)的有鼻-鼻竇炎引起的嗅覺(jué)障礙、病毒感染后引起的嗅覺(jué)障礙、外傷后的嗅覺(jué)障礙，也有其他原因?qū)е碌娜缦忍煨孕嵊X(jué)障礙、老年性嗅覺(jué)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)嗅覺(jué)障礙等。不同病因?qū)е碌男嵊X(jué)障礙在機(jī)制上有著較大的區(qū)別，其預(yù)后也不盡相同，這提示了醫(yī)生在臨床工作中面對(duì)嗅覺(jué)障礙患者時(shí)應(yīng)按照不同的病因?qū)Σ∏檫M(jìn)行判斷并給予相應(yīng)的治療手段。

目前嗅覺(jué)障礙的患病率為1.4%～40.0%[7-9]，國(guó)內(nèi)嗅覺(jué)障礙的患病率為2.4%[10]，文獻(xiàn)中報(bào)道的各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的嗅覺(jué)障礙患病率差別較大，這可能與不同國(guó)家和地區(qū)生活條件、醫(yī)療條件、檢測(cè)方式等因素有關(guān)。其中年齡與嗅覺(jué)障礙的關(guān)系已經(jīng)被確定，國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示在大于65 歲以上的老年人群中嗅覺(jué)障礙有著高達(dá)40%的患病率，同時(shí)國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)指出中國(guó)大于60 歲以上老年人也有8.49%的患病率，這一數(shù)字還會(huì)隨年齡增加而明顯升高[11]。綜合國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，目前臨床常見(jiàn)的引起嗅覺(jué)障礙的病因分別為病毒感染、鼻-鼻竇炎性疾病和外傷這三種類型[12]。同時(shí)伴隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提升和人口老齡化的加快，嗅覺(jué)障礙患者的數(shù)量將在未來(lái)大幅增加。

2 嗅覺(jué)訓(xùn)練的理論基礎(chǔ)

嗅覺(jué)障礙的治療方案主要包括四點(diǎn)：①有明確原發(fā)病的針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行病因的治療；②使用糖皮質(zhì)激素[13]、維生素A[14]、銀杏葉等進(jìn)行的藥物治療[15]；③通過(guò)手術(shù)對(duì)如鼻中隔偏曲及鼻息肉等進(jìn)行治療；④嗅覺(jué)訓(xùn)練治療；⑤另有其他治療。嗅覺(jué)訓(xùn)練指的是通過(guò)進(jìn)行反復(fù)的嗅吸各種嗅劑以達(dá)到提升嗅覺(jué)能力的一種治療方法，是目前1A 級(jí)證據(jù)支持的一種治療手段[16]，自2009 年德國(guó)Hummel 等[17]首次指出嗅覺(jué)障礙患者可以通過(guò)進(jìn)行嗅覺(jué)訓(xùn)練以提升嗅覺(jué)功能開(kāi)始，大量研究均可證實(shí)嗅覺(jué)訓(xùn)練可以對(duì)由病毒感染、外傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的嗅覺(jué)障礙起到治療效果。

哺乳動(dòng)物的嗅覺(jué)系統(tǒng)具有可再生的能力，研究表明嗅上皮、嗅球都有著強(qiáng)大的再生能力，即使是在嗅覺(jué)的高級(jí)中樞，這種能力仍然存在[18]。一定濃度氣味的刺激對(duì)嗅覺(jué)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育成熟和正常嗅覺(jué)功能的維持起著重要的作用，而適當(dāng)提升氣味刺激的強(qiáng)度更能進(jìn)一步提升嗅覺(jué)的敏感性和提高識(shí)別能力，尤其對(duì)于已經(jīng)受損的嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與再生起到了不可替代的作用[19]。早在1995 年的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，接受了高強(qiáng)度嗅覺(jué)刺激的大鼠嗅上皮對(duì)氣味刺激的電反應(yīng)對(duì)比未受刺激的明顯增強(qiáng)，并引起嗅黏膜活性的增強(qiáng)和嗅上皮的空間分布模式的改變[20]。嗅覺(jué)訓(xùn)練除了可對(duì)嗅覺(jué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生影響外，另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示嗅覺(jué)訓(xùn)練具有延緩和阻止大鼠海馬及腦皮質(zhì)的tau 蛋白磷酸化的作用，提示了其可能對(duì)延緩阿爾茲海默病的進(jìn)程起到一定的作用并可能應(yīng)用到其治療過(guò)程中[21]。

在使用嗅覺(jué)訓(xùn)練治療嗅覺(jué)障礙前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)訓(xùn)練可以提升正常人的嗅覺(jué)功能，但關(guān)于嗅覺(jué)訓(xùn)練對(duì)嗅覺(jué)功能作用的具體機(jī)制仍不明確[22]。最新的研究表明多次重復(fù)的嗅覺(jué)刺激可以增加受試者嗅上皮的電位反應(yīng)，這提示了嗅覺(jué)訓(xùn)練可能是通過(guò)增加嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量來(lái)進(jìn)一步提升嗅覺(jué)功能，這也與早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。嗅覺(jué)訓(xùn)練除了可以增加嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量外，其也被證實(shí)可明顯增加嗅球的體積[23]，并進(jìn)一步改善嗅覺(jué)中樞的相關(guān)功能[24]，這反應(yīng)了嗅覺(jué)訓(xùn)練對(duì)嗅覺(jué)通路的三個(gè)部分都可以起到重要的作用。同時(shí)嗅覺(jué)功能與人類的記憶和情感也有相當(dāng)緊密的聯(lián)系，一種氣味的正確識(shí)別需要特定記憶功能，某些特定的氣味還會(huì)對(duì)情感產(chǎn)生深刻的影響，因此嗅覺(jué)訓(xùn)練在提升嗅覺(jué)的同時(shí)還會(huì)對(duì)記憶等大腦的高級(jí)功能產(chǎn)生提升。一項(xiàng)針對(duì)老年人的影像學(xué)研究中表明，老年性嗅覺(jué)功能減退主要是嗅覺(jué)皮層的改變導(dǎo)致的，而與下級(jí)的嗅上皮、嗅球的關(guān)系并不密切，而嗅覺(jué)皮層區(qū)域與記憶情感等相關(guān)區(qū)域緊密聯(lián)系，提升了嗅覺(jué)訓(xùn)練不僅可以提升嗅覺(jué)還可針對(duì)老年人的記憶能力等進(jìn)行改善[25]。

3 嗅覺(jué)訓(xùn)練治療嗅覺(jué)障礙的臨床應(yīng)用

嗅覺(jué)訓(xùn)練的效果很大程度上取決于用于訓(xùn)練的氣味即嗅劑的選擇。早期應(yīng)用于嗅覺(jué)訓(xùn)練的氣味在6 種基礎(chǔ)氣味（花香味、臭腐味、果香味、芳香劑味、焦糊味、樹(shù)脂味）中選擇的相對(duì)愉悅的4 種，其中最主要的、被人選擇的包括代表花香味的苯乙醇、果香味的香茅醛、芳香劑味的丁香酚、樹(shù)脂味的桉葉醇[17]。進(jìn)一步的研究主要為對(duì)應(yīng)用在嗅覺(jué)訓(xùn)練的氣味種類進(jìn)行的改良，如把4 種基礎(chǔ)氣味增至12種[26]、在訓(xùn)練中應(yīng)用復(fù)合性氣味等[27]。我們必須注意到，由于感知到愉悅氣味具有可以改善患者生活質(zhì)量的作用，因此目前應(yīng)用于嗅覺(jué)訓(xùn)練的氣味主要選擇了各種常見(jiàn)的愉悅性氣味，而同時(shí)各種非愉悅氣味在生活中也存在重要的意義，即在生活中預(yù)警危險(xiǎn)、規(guī)避或減輕各種如煤氣泄漏、食物變質(zhì)等傷害。目前已有研究證實(shí)，非愉悅氣味相比愉悅氣味可以對(duì)人的呼吸模式產(chǎn)生更顯著的影響，同時(shí)更容易被記憶與識(shí)別[28]，但也必須注意到的是非愉悅氣味也可會(huì)對(duì)部分正常人的工作記憶能力產(chǎn)生一定的干擾[29]。目前為止非愉悅氣味尚未正式廣泛應(yīng)用于臨床，其可行性及有效性仍需進(jìn)一步的研究，如何尋找一種可以不影響或僅能產(chǎn)生輕微影響正常的工作、記憶、情感能力的非愉悅氣味以應(yīng)用于臨床的嗅覺(jué)訓(xùn)練顯得至關(guān)重要。

目前嗅覺(jué)訓(xùn)練主要應(yīng)用于上呼吸道感染后和外傷后嗅覺(jué)障礙兩種。有研究顯示，應(yīng)用于上呼吸道感染后嗅覺(jué)障礙患者，嗅覺(jué)訓(xùn)練的有效率分別為治療后1 個(gè)月1.67%、3 個(gè)月26.67%和6 個(gè)月41.67%[30]。而一項(xiàng)嗅覺(jué)訓(xùn)練應(yīng)用于外傷原因?qū)е滦嵊X(jué)障礙患者的研究報(bào)道，在6 個(gè)月的訓(xùn)練后，嗅覺(jué)訓(xùn)練的有效率可以達(dá)到23.8%[31]。Patel[16]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示，嗅覺(jué)訓(xùn)練對(duì)多種嗅覺(jué)障礙均可以起到治療效果，其總體有效率約為30%～50%。目前，尚無(wú)關(guān)于嗅覺(jué)訓(xùn)練是否對(duì)鼻炎鼻竇炎引起的嗅覺(jué)障礙有效的研究。需要注意的是由于嗅覺(jué)系統(tǒng)存在再生周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用嗅覺(jué)訓(xùn)練時(shí)應(yīng)注意保證治療時(shí)間足夠長(zhǎng)。一項(xiàng)研究對(duì)比了不同治療時(shí)間對(duì)病毒感染后嗅覺(jué)障礙患者的治療效果的分析，結(jié)果顯示持續(xù)訓(xùn)練32 周患者的嗅覺(jué)恢復(fù)效果顯著優(yōu)于治療了16 周的患者，而針對(duì)嗅劑濃度的研究發(fā)現(xiàn)，使用高濃度的嗅劑治療病毒感染后嗅覺(jué)障礙的患者，其有效率明顯高于使用低濃度嗅劑的患者[32]。這些均提示了嗅覺(jué)訓(xùn)練的效果會(huì)受到多方面因素的影響，在臨床應(yīng)用中因綜合考慮患者的各方面因素，為期制定相應(yīng)的嗅覺(jué)訓(xùn)練方案。

通過(guò)對(duì)嗅覺(jué)訓(xùn)練的研究進(jìn)行比較我們不難發(fā)現(xiàn)，在臨床上大部分僅針對(duì)上呼吸道病毒感染及外傷后嗅覺(jué)障礙兩種類型的嗅覺(jué)障礙進(jìn)行治療，而更常見(jiàn)的鼻-鼻竇炎相關(guān)嗅覺(jué)障礙目前仍缺少研究數(shù)據(jù)。嗅覺(jué)訓(xùn)練作為治療嗅覺(jué)障礙的一種全新的方法，其機(jī)制仍不明確有待進(jìn)一步探究，同時(shí)也不清楚嗅覺(jué)訓(xùn)練的最佳氣味組合及療程，這些均有待更深入的研究，以期提出統(tǒng)一的更規(guī)范的治療方案在臨床應(yīng)用。盡管嗅覺(jué)訓(xùn)練應(yīng)用臨床治療嗅覺(jué)障礙的時(shí)間尚短，但與其方法相同的芳香療法治療如抑郁焦慮等疾病已經(jīng)有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。因此，進(jìn)一步發(fā)掘嗅覺(jué)訓(xùn)練對(duì)除嗅覺(jué)障礙外其他的作用也有著重要的意義。