楊雪歌 傅力

天津醫(yī)科大學醫(yī)學技術學院康復醫(yī)學系（天津 300070）

1 Adropin 概述

2008年，Kumar 等在下丘腦調節(jié)肝臟代謝作用的研究中，對肥胖小鼠進行肝臟基因表達微陣列分析，發(fā)現了一種參與機體能量穩(wěn)態(tài)調節(jié)的分泌蛋白，將其命名為“Adropin”。該命名來源于拉丁語詞根audro 和pinquis，意為“燃燒脂肪”。Adropin 蛋白由能量穩(wěn)態(tài)相關基因（energy homeostasis associated gene，Enho）編碼，包含76個氨基酸，在人類及大鼠、小鼠等動物中高度保守，主要在大腦和肝細胞表達，在血管內皮細胞、心臟、肌肉等組織中也有表達[1-3]。Adropin 的血清水平與不同飲食條件中的營養(yǎng)成分有關，并受運動影響[1，4]。Adropin 可抑制成脂基因的表達并改善脂質代謝異常、促進胰島素誘導的Akt 磷酸化從而增強胰島素的敏感性，還在體內發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[3，5，6]。有報道顯示，Adropin 的部分生物學效應可能是通過激活孤兒G 蛋白偶聯(lián)受體（GPR-19）介導[1，7，8]，然而，也有證據表明，Adropin 是一種質膜蛋白，可通過大腦NB-3/Notch 信號通路調節(jié)運動的協(xié)調能力[9]。因此，Adropin 可能作為一種分泌因子或膜蛋白，發(fā)揮多重效應?；贏dropin 在機體代謝中的基本功能，越來越多的研究表明，Adropin 在改善多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮關鍵作用[5，8]。

2 Adropin與代謝相關疾病

2.1 Adropin與肥胖癥

肥胖癥是一種由遺傳因素、環(huán)境、飲食習慣等多因素相互作用而引起的慢性代謝性疾病，主要表現為體內脂肪過度蓄積所引起的超重。肥胖已成為世界范圍內的主要公共健康問題，且肥胖與糖尿病、心血管疾病的發(fā)生密切相關。人體研究表明，Adropin 水平與體質指數（body mass index，BMI）呈負相關[10]，提示低水平的Adropin是肥胖的標志。盡管如此，對這種相關性應謹慎解釋。例如，有研究發(fā)現，在年輕偏瘦的男性中，Adropin 水平升高[11]。然而，同一研究表明，循環(huán)血中Adropin 水平升高是中晚期肥胖的風險因素[11]。動物實驗給予小鼠4 周高脂飼料喂養(yǎng)后發(fā)現，小鼠肝臟Enho mRNA 表達增加，而在高脂飼料喂養(yǎng)2 個月后，小鼠肝臟Enho mRNA 顯著減少[1]，推測機體肥胖狀態(tài)可能干擾食物中營養(yǎng)成分對Adropin 的調控作用。過表達Adropin 的轉基因小鼠在經6周高脂飼料喂養(yǎng)后，其體重顯著低于喂飼高脂飼料的普通小鼠，且體重增加減少伴隨脂肪量的減少。然而，經高脂飼料喂養(yǎng)3個月后，過表達Adropin小鼠的體重與普通小鼠相似[1]，提示Adropin 的過表達可延緩但不能完全防止飲食誘導的體重增加。同一研究還發(fā)現，在肥胖小鼠模型中，過表達Adropin 組小鼠白色脂肪組織中成脂基因的表達下降[1]，提示Adropin 可能通過抑制脂肪組織中成脂基因的表達抑制脂肪的形成。同樣，在Jasaszwili 等的研究中，Adropin 刺激3T3-L1 細胞和大鼠原代前脂肪細胞增殖，但同時又抑制這些細胞分化為成熟脂肪細胞[12]。綜上所述，目前僅發(fā)現Adropin 與肥胖之間的相關性，Adropin在肥胖發(fā)病機制和疾病進程中的作用尚不完全明確。

2.2 Adropin 與2型糖尿病

2型糖尿病為臨床常見的慢性代謝性疾病，其發(fā)病受遺傳、飲食、生活習慣和環(huán)境等多種因素的影響，胰島素抵抗是其主要病理表現。研究發(fā)現，2型糖尿病及胰島素抵抗患者血清的Adropin 水平明顯低于正常人，且在禁食條件下，受試者的空腹血糖水平及胰島素水平與血清Adropin 呈顯著負相關[13]，提示Adropin可能在2型糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮作用并且有望成為預測2型糖尿病風險的參考指標。此外，研究表明，無論是注射腺病毒的Adropin 還是腹膜內注射生物活性肽Adropin，均可顯著減輕飲食誘導肥胖小鼠的胰島素抵抗和糖耐量異常[1，14]。實驗表明，Adropin 的表達可顯著降低肝細胞磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）mRNA 表達水平[15，16]，這提示，Adropin 可通過抑制糖異生來降低血糖水平進而改善胰島素抵抗。離體實驗表明，Adropin 可上調葡萄糖轉運蛋白1 的表達[15]，提示Adropin促進肝細胞攝取葡萄糖來改善胰島素抵抗。綜上所述，Adropin 與2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關，深入研究Adropin 與2型糖尿病之間的關系，將為防治2型糖尿病提供新思路。

2.3 Adropin與非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，多發(fā)于中年，近些年來發(fā)病出現年輕化趨勢，特別是超重肥胖個體。NASH與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂密切相關，其主要特征為肝細胞損傷和炎癥伴脂肪變。由于Adropin 與胰島素抵抗及糖、脂代謝密切相關，研究發(fā)現NASH 患者血清及肝臟中Adropin 水平明顯低于正常對照組，且與血清中谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平呈負相關[17]，這提示Adropin 和NASH 相關肝損傷之間存在聯(lián)系，且低水平Adropin可能是NASH 的生物標志物。此項研究還表明，過表達Adropin 可減輕肝細胞ROS 的過度產生[17]。此外，Adropin 還可顯著降低NASH 患者肝細胞中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族熱蛋白結構域相關蛋白3 （NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）的水平[18]，而NLRP3 炎癥小體在NASH 的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[19]。綜上，Adropin 不僅調節(jié)糖、脂代謝，還可作為一種潛在的抗炎、抗氧化因子作用于肝臟，從而改善NASH 的疾病發(fā)展。

2.4 Adropin與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性心臟病、腦血管疾病等動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要病理基礎，嚴重威脅人類健康。AS 的風險因素眾多，如糖尿病、高膽固醇血癥、氧化應激和血液中高水平的同型半胱氨酸等。有報道稱冠心病患者血清中Adropin 與同型半胱氨酸水平呈顯著負相關[20]，提示Adropin 對動脈粥樣硬化具有潛在的保護作用。血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的關鍵因素，血管內皮細胞是血液和血管壁之間的屏障，可以產生一氧化氮，防止血栓形成和血小板粘附[21]。研究發(fā)現，Adropin 可促進內皮細胞中一氧化氮合酶（eNOS）的表達，對內皮細胞有一定的保護作用[3]，與此一致的是，在細胞實驗中，Adropin 提高了血管內皮細胞的增殖與遷移能力[22]，提示Adropin 可能參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，其機制可能是Adropin 水平的下降削弱了對血管內皮的保護作用。

3 運動影響Adropin 分泌

研究發(fā)現，Adropin 的分泌受運動調控。對NASH 模型小鼠給予12周跑臺訓練的運動干預，其肝臟與血清中的Adropin 水平顯著升高，幾乎逆轉了高脂飲食引起的Adropin 水平的降低[18]，已知肝臟Enho mRNA 的表達受肝臟X 受體α（liver X receptor alpha，LXRα）的調節(jié)[1]，而在這項研究中，運動降低了小鼠肝臟中LXRα mRNA 表達水平[18]，提示長期有氧運動可能通過下調LXRα 的表達來提高Adropin 的水平。此外，在肥胖青少年中，12周的有氧運動干預顯著提高了血清Adropin 水平，且與體重降低無關[23]。長期有氧和抗阻運動干預也提高了健康成年男性血漿Adropin 水平[4]。肥胖老年人分別進行為期12周的上下樓梯訓練后發(fā)現，與上樓梯訓練的老年組相比，下樓梯訓練組的血漿Adropin 水平明顯升高[24]，這表明與向心運動相比，離心運動或許更能提高血清Adropin 的水平。而急性運動對血清Adropin 水平并無影響[25]。綜上所述，運動可促進Adropin 的分泌，但受運動方式、運動周期等因素的影響。

4 Adropin 介導運動調控機體代謝的潛在機制

4.1 Adropin 與AMPK 信號通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作為細胞能量調節(jié)器，其激活可增強葡萄糖攝取和利用，以及脂肪酸氧化，產生更多能量；同時抑制葡萄糖異生、脂質合成及糖原合成等通路，減少物質合成中的能量消耗，從而使細胞能量代謝保持平衡[26]。Yang 等發(fā)現Adropin 通過激活鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶-腺苷酸活化蛋白激酶信號通路在大鼠中發(fā)揮抗糖尿病作用[27]。體外研究發(fā)現，經油酸處理誘導胰島素抵抗的肝細胞，AMPKα 在Thr-172 位點的磷酸化被顯著抑制，且Adropin 以一種劑量依賴的方式顯著增強AMPKα 的磷酸化[15]。因此，Adropin 可通過增強AMPK 的活性來改善糖、脂代謝。肥胖患者的肝臟脂質堆積可能主要是由于脂質合成增加、脂質攝取增強和脂質分解抑制所致。固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c （sterol regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）是一種常見的轉錄因子，能誘導包括乙酰輔酶A 羧化酶α（Acetyl CoA carboxylase alpha，ACCα），脂肪酸轉位酶（fatty acid translocase，FAT）在內的一些脂質代謝酶的表達從而促進脂肪的生成[28，29]。相關報道表明，Adropin 可顯著抑制SREBP-1c 的核轉位[30]，且體外實驗中，Adropin 可逆轉油酸處理過的肝細胞中SREBP-1c、ACCα、FAT表達水平的升高[15]，提示Adropin 通過抑制SREBP-1c 的核轉位來減少肝臟脂肪堆積。有趣的是，AMPK也可調節(jié) SREBP-1c[31]，而使用AMPK 阻斷劑Compound C 則消除了Adropin 對SREBP-1c 核轉位、葡萄糖生成、脂質累積等效應的抑制[15]，提示AMPK 可能是Adropin 作用于肝臟并調節(jié)糖、脂代謝的主要靶點。此外，有證據表明，長期有氧運動可改善肥胖患者的胰島素抵抗及肝臟脂肪過度堆積[32]，Adropin 是否參與此過程尚不清楚。然而，可以肯定的是有氧運動顯著提高肝臟Adropin 的表達并增強AMPK 活性[15，33]，進而調控其下游的相關代謝基因的表達。因此，有理由推測，長期有氧運動通過上調Adropin 并增強其下游AMPK 活性來調節(jié)糖、脂代謝。

4.2 Adropin 與cAMP/PKA 信號通路

環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）是細胞內的第二信使，通常由激素或神經遞質與G 蛋白偶聯(lián)受體結合而產生，cAMP 又可通過激活 cAMP 依賴的蛋白激酶（PKA）發(fā)揮許多生理作用[34]。環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信號通路可在多個水平上調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，包括胰島素和胰高血糖素的分泌、葡萄糖攝取、糖原合成和分解、糖異生等。研究發(fā)現，在基因表達水平上，cAMP/PKA 通路的激活促進了糖異生中關鍵酶的表達，其中包括PEPCK、G6Pase[35]。一項在體實驗表明，Adropin 可降低cAMP 的表達水平并減弱PKA 的活性，同時也降低了PKA 介導的三磷酸肌醇受體（inositol 1，4，5-trisphosphate receptor，IP3R）的磷酸化水平[6，30]，同樣，Adropin 也減弱了毛喉素誘導的人肝癌細胞中cAMP 的產生[11]。這提示，Adropin 可通過下調cAMP/PKA 信號通路抑制肥胖小鼠肝臟的糖異生。值得一提的是，Adropin 可降低大鼠胰島素瘤細胞內的cAMP 水平并減弱葡萄糖對cAMP 生成的刺激作用[36]，且有證據表明，葡萄糖誘導的胰島素分泌部分是通過cAMP 及其下游PKA 和環(huán)腺苷酸結合蛋白（Epac）介導的[37]。先前的一項研究也表明，過表達Adropin 的小鼠空腹胰島素水平較低[1]。綜上所述，這些研究結果提示，Adropin 通過下調cAMP/PKA 信號通路抑制飲食誘導的肥胖小鼠的肝臟糖異生，并降低空腹胰島素水平。此外，有研究發(fā)現，長期有氧運動可提高Adropin 的水平[15]并減弱體內PKA 活性[38]，然而，Adropin 是否在運動中通過cAMP/PKA 信號通路來調控糖代謝尚不明確，因此該機制仍需深入研究。

4.3 Adropin 與VEGFR2 信號通路

內皮細胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中起著核心作用，內皮功能受損可導致多種心血管疾病、代謝疾病等。血管內皮細胞生長因子受體2 （vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的受體，優(yōu)先在內皮細胞中表達，并通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）和細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）調節(jié)內皮功能和血管生成[39]。相關報道稱，Adropin 可刺激內皮細胞中Akt 磷酸化以及eNOS 的表達[3，20]。體外研究表明，在PI3K 的抑制劑LY294002 的存在下，Adropin 刺激的eNOS 的表達以及 Akt 磷酸化被抑制[3]，這表明 Adropin 誘導的eNOS 表達至少部分依賴于 PI3K，且同時證明了PI3K 是Adropin 介導Akt 活化的上游效應因子。此外，Adropin 可促進ERK1/2 及VEGFR2 的表達[22]。另一項研究指出，在用SU1498（VEGFR2抑制劑）孵育的人臍靜脈內皮細胞中，Adropin 誘導的 eNOS、Akt 和ERK1/2 磷酸化被顯著抑制[3]，提示Adropin可能通過作用于VEGFR2，對PI3K 和ERK1/2 介導的eNOS 活化產生下游效應。綜上所述，Adropin 可通過VEGFR2-PI3K-Akt 和VEGFR2-ERK1/2 途徑上調eNOS 的表達來改善內皮功能，延緩動脈粥樣硬化發(fā)生以及血栓形成。一些研究表明，在人類和動物中，耐力訓練可促進血管中NO 的產生和eNOS 的表達，在提高內皮細胞功能中起關鍵作用，且與Adropin水平升高密切相關[40-42]。此外，規(guī)律有氧運動能夠逆轉VEGFR2 在老年人血管中的下降[42]。因此，長期有氧運動改善血管內皮細胞功能，可能是通過VEGFR2介導Adropin 從而促進eNOS 表達和NO 合成來實現的。

5 小結與展望

Adropin 作為一種參與能量穩(wěn)態(tài)調節(jié)的分泌蛋白，在糖尿病、肥胖等多種代謝疾病中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，規(guī)律有氧運動能夠通過提高血漿、肝臟中Adropin 的水平，改善機體發(fā)生代謝性疾病時的病理狀態(tài)。然而，Adropin 在有氧運動調控機體代謝過程中的具體機制尚不明確。因此，深入研究運動與Adropin之間的關系及其相關分子機制將為揭示運動改善相關代謝疾病提供新的理論依據。