錢明竹，張艷婷，張麗,4，謝明星,4,5，李玉曼*

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430022；2.湖北省影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖北 武漢430022；3.分子影像湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430022；4.深圳華中科技大學(xué)研究院，廣東 深圳 518057；5.同濟(jì)醫(yī)學(xué)院-光電研究中心，湖北 武漢 430022；*通信作者 李玉曼 liym@hust.edu.cn

心肌纖維化是以細(xì)胞外間質(zhì)蛋白在心肌中過度沉積，膠原濃度和容積分?jǐn)?shù)明顯升高，膠原成分比重失調(diào)且排列紊亂為主要特征的變化。心肌纖維化可以破壞心肌結(jié)構(gòu)，加速心功能不全的發(fā)展，同時誘發(fā)心律失常，影響心力衰竭患者的臨床病程和預(yù)后[1]。因此，評估心肌纖維化及其程度，對于臨床早期制訂診療策略極為重要。心肌活檢和組織學(xué)分析是確診心肌纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)傷性檢查，存在多種并發(fā)癥；而且由于僅能對小面積心肌進(jìn)行采樣，活組織檢查容易產(chǎn)生采樣誤差[2]?，F(xiàn)代影像技術(shù)可以對心肌纖維化進(jìn)行整體全面、非侵入式的評估。目前主要應(yīng)用心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、CT、超聲心動圖、核醫(yī)學(xué)評估心肌纖維化，本文對這幾種影像技術(shù)在評估心肌纖維化方面的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CMR

CMR可以無創(chuàng)、全面地評估心臟結(jié)構(gòu)、功能、心肌灌注和心肌活性等信息，常被稱為“一站式”檢查。心力衰竭患者行CMR檢查可以反映雙心室的結(jié)構(gòu)及功能，評價存活心肌及心肌纖維化程度。

1.1 延遲釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）正常心肌與梗死心肌或纖維化組織對造影劑的吸收及排泄動力學(xué)不同是延遲增強(qiáng)的機(jī)制，惰性的釓造影劑不能通過心肌細(xì)胞膜，而僅能被動擴(kuò)散并會聚于心肌細(xì)胞外間質(zhì)，正常心肌因細(xì)胞間質(zhì)組織所占比例很小，對比劑廓清而無強(qiáng)化，而心肌纖維病變導(dǎo)致細(xì)胞外間隙增大時，LGE在局灶性纖維化區(qū)域會出現(xiàn)較高的造影劑聚集和局部區(qū)域的高信號[3]，因此可以定性診斷病變部位心肌纖維化，同時提示纖維化的部位及范圍。

在急性和慢性心肌梗死中，LGE顯示的心肌瘢痕面積與組織病理學(xué)之間具有良好的相關(guān)性[4]。Treibel等[5]研究發(fā)現(xiàn)，LGE與包含心內(nèi)膜的心肌組織膠原體積分?jǐn)?shù)（collagen volume fraction，CVF）具有強(qiáng)相關(guān)性。目前，LGE是檢測局灶性心肌纖維化無創(chuàng)影像診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]。Liu等[6]研究顯示嚴(yán)重LGE和不良結(jié)局有關(guān)，可能預(yù)示心肌纖維化加重，加速了心臟功能的惡化。LGE和I型前膠原羧基末端前肽聯(lián)合可以為擴(kuò)張型心肌病患者提供附加的預(yù)后價值[2]。通過評估心肌纖維化，及時調(diào)整臨床治療方案，制止或延緩纖維化進(jìn)一步發(fā)展。

盡管LGE檢測局灶性纖維化方面的功能強(qiáng)大，但由于其原理基于對比劑在組織分布的差異，需要在病變組織和未病變組織之間提供必要的對比，這在彌漫性病變中可能難以實(shí)現(xiàn)，使得LGE檢測彌漫性心肌纖維化存在局限性[2]。T1 mapping技術(shù)的發(fā)展可以克服LGE的局限性，更精確地評估彌漫性心肌纖維化。

1.2 T1 mapping技術(shù) T1 mapping序列主要基于飽和恢復(fù)脈沖（如SASHA序列）及反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖（如MOLLI序列），或綜合了這兩種脈沖的SAPPHIRE序列，目前這3種技術(shù)均有臨床研究依據(jù)，其中以MOLLI最經(jīng)典、應(yīng)用最普遍，對T1測值最精確[7]。初始T1（native T1）反映心肌細(xì)胞和細(xì)胞外間隙的混合信號，因此累及心肌細(xì)胞、細(xì)胞外間隙或兩者均受累的疾病均可致心肌T1值改變，其中細(xì)胞外間質(zhì)容積增大（纖維化）可使T1值增高[7]。

細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume fraction，ECV）是細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個心肌容積的百分比。它基于T1 mapping技術(shù)，分別獲得注射對比劑前后的T1值及血細(xì)胞比容后計算得到。ECV校正了造影劑注入劑量、磁場強(qiáng)度及掃描參數(shù)等因素對T1值的影響，對各種心臟疾病進(jìn)行無創(chuàng)性評估具有重要意義，尤其是作為彌漫性心肌纖維化的替代標(biāo)志物[7]。由于ECV本質(zhì)上反映心肌間質(zhì)病變，因此任何引起細(xì)胞外間質(zhì)容積增大的病變（如擴(kuò)散性纖維化、水腫等）均可以導(dǎo)致ECV值升高[8]，因此需要排除相應(yīng)的混雜因素，此外，ECV值也可受到釓造影劑在血液和心肌間質(zhì)間平衡分布的影響。

T1 mapping技術(shù)可以通過測量ECV和初始T1時間無創(chuàng)性地量化心肌纖維化。擴(kuò)張型或肥厚型心肌病中，即使是室壁厚度正常且無LGE的節(jié)段，T1值也會增加[9]。Nakamori等[10]研究顯示，初始T1和ECV與擴(kuò)張型心肌病患者的CVF有較強(qiáng)相關(guān)性。而基于自動機(jī)器學(xué)習(xí)native T1分析結(jié)果也與LGE相關(guān)[11]，因此對于腎功能不全患者，可以通過native T1可靠地評估心肌纖維化，而不使用釓造影劑，擴(kuò)大了CMR應(yīng)用人群，為腎功能不全患者提供更全面的心臟評估。Cui等[12]研究提示心臟移植患者T1 mapping計算的ECV與全心組織標(biāo)本中測量的心肌纖維病變程度的相關(guān)性強(qiáng)。Ide等[13]報道CVF與初始T1（r=0.53，P＜0.05）以及ECV（r=0.46，P＜0.05）呈中等相關(guān)。此外，T1 mapping和ECV對擴(kuò)張型心肌病具有預(yù)后價值[14]。對于射血分?jǐn)?shù)保留的患者，LGE和初始T1值是全因死亡率的最強(qiáng)預(yù)測因子[15]。通過上述影像學(xué)分析，可以早期發(fā)現(xiàn)彌漫性心肌纖維病變，預(yù)測臨床結(jié)局，為確定治療靶點(diǎn)提供重要依據(jù)。

然而，T1 mapping技術(shù)缺乏統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因磁場強(qiáng)度、掃描序列、后處理方法等的差異，以及患者心率、配合程度等因素，均會使測量產(chǎn)生誤差[7]。T1或ECV值升高不一定反映彌漫性心肌纖維化，必須在排除混雜因素后的臨床背景下進(jìn)行解釋。

2 C T

CT能夠顯示心肌梗死后心內(nèi)膜下瘢痕形成，心肌纖維化部位動脈期表現(xiàn)為低密度、無強(qiáng)化區(qū)域，晚期表現(xiàn)為高強(qiáng)化區(qū)域[16]。馬曉海等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在評估心肌局灶性纖維化方面，CT與MRI顯示的延遲增強(qiáng)病灶體積呈強(qiáng)相關(guān)（r=0.89，P＜0.01），但CT會低估纖維化病灶范圍，可能由于CT圖像的組織分辨率和對比噪聲較低，且不能有效抑制背景心肌的信號。與電解剖標(biāo)測相比，難治性室性心動過速且有射頻導(dǎo)管消融臨床指征和CMR禁忌證患者中，心臟CT鑒定心肌纖維化可行、準(zhǔn)確[18]。目前，新一代320層CT可以在心律失常患者中成像而不產(chǎn)生嚴(yán)重運(yùn)動偽影[19]。

心肌內(nèi)膠原纖維比重增大可以使細(xì)胞外容積擴(kuò)大，定量分析ECV可以評估心肌損傷及心肌纖維化程度。CT-ECV與CMR-ECV呈強(qiáng)相關(guān)[20]。CT-ECV基于不同組織的衰減值（HU）獲得，主要有兩種計算方式：一是單能CT-ECV，即在對比劑注入前、后，通過獲取心肌及血液的HU值和血液標(biāo)本血細(xì)胞比容，經(jīng)特定公式計算ECV，但對比劑注射前心肌層面與血池分界不清，對比劑注射前、后心臟圖像層面難以精確匹配，這些均影響單能CT-ECV測值；其二，通過雙能CT技術(shù)（dual-energy，DECT），同時采集兩組不同管電壓獲取的圖像，利用物質(zhì)對不同能級X線衰減差值可以區(qū)分兩者，延遲掃描得到的碘圖可以測量造影后心肌和血池中碘的分布平衡，通過特定公式計算ECV[20-21]。Foussier等[22]研究表明，基底段前間壁ECV與CVF呈中等相關(guān)（r=0.65，P=0.002 6），整體ECV與基底前間壁ECV之間呈強(qiáng)相關(guān)（r=0.79，P＜0.000 1）。Ohta 等[23]報道CMR-ECV 與CT-ECV 呈強(qiáng)相關(guān)（r=0.837，P＜0.001）。

DECT可能會輕度高估ECV值，其原因?yàn)榀B加碘圖像平均值高估了心肌和血池中的碘濃度，導(dǎo)致DECT-ECV值升高；也可能由于CT技術(shù)固有缺陷，如較低的軟組織對比度分辨率，導(dǎo)致高估ECV[21]。

CT較CMR掃描時間相對較短，且禁忌證相對較少，但與CMR相比，心臟CT的時間分辨率較低。同時，心臟CT分析的輻射因素不可忽略，難以有效地隨訪和追蹤。

3 超聲心動圖

超聲心動圖是一種便攜、價廉、操作簡便、可實(shí)時檢測的影像學(xué)檢查方法，無相對禁忌證，臨床上更加廣泛地用于評估各類患者心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能。近年超聲心動圖在心肌纖維化評估中的應(yīng)用得到開展。

3.1 超聲背向散射和超聲心動圖瘢痕成像技術(shù)（echocardiography scar imaging，eSCAR） 超聲背向散射技術(shù)是反映組織內(nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)改變的無創(chuàng)性超聲診斷技術(shù)。分析超聲的反射率和背向散射信號可用于無創(chuàng)性評價組織特征和膠原沉積[24]。校準(zhǔn)背向散射是從離線組織強(qiáng)度曲線計算，以前間壁和下側(cè)壁基底段心肌強(qiáng)度的平均值減去心包強(qiáng)度得到，其值越大，提示纖維化程度越高，但在評價輕度心肌纖維化時，其檢測價值受到質(zhì)疑[25]。此外，超聲背向散射技術(shù)受操作者的主觀影響較大、缺乏靈敏度、重復(fù)率較低、無大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，臨床應(yīng)用較少。

在梗死心肌節(jié)段，反射的超聲信號顯著增強(qiáng)。eSCAR是基于現(xiàn)有的多脈沖超聲進(jìn)行的瘢痕成像超聲心動圖，其原理是兩種超聲相位信號被正常心肌反射時會相互抵消，即零信號，但對于纖維化心肌則不同，后者由于非線性超聲響應(yīng)而返回可測量的非零信號。Gaibazzi等[26]納入20例急性心肌梗死，其中19例在CMR-LGE可以檢出心肌瘢痕，而在超聲心動圖上均可檢出瘢痕；19例CMR-LGE檢測到瘢痕的急性心肌梗死中，eSCAR和CMR-LGE之間瘢痕區(qū)域高度匹配，但在心尖部檢測到的瘢痕節(jié)段范圍并不完全重疊，其原因?yàn)閑SCAR對心尖部真實(shí)瘢痕范圍檢測敏感度較低。脈沖消除超聲心動圖成像可以用于檢測早期心臟法布瑞癥受累患者的細(xì)微心肌組織異常[27]。然而，eSCAR具有增益依賴性，增益過高可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果，增益過低可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果[26]。

3.2 斑點(diǎn)追蹤成像（speckle tracking imaging，STI）STI是一種先進(jìn)的、無創(chuàng)的超聲心動圖技術(shù)。關(guān)于二維斑點(diǎn)追蹤成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI），目前有研究提示心室與心肌纖維化程度具有較好的相關(guān)性。在肥厚型心肌病中，峰值縱向應(yīng)變?nèi)匀皇菣z測左心室心肌纖維化的最佳應(yīng)變參數(shù)[28]。然而，2D-STI依賴于圖像質(zhì)量，且其基于二維平面分析，存在聲學(xué)斑點(diǎn)的出平面運(yùn)動。

近年來，三維斑點(diǎn)追蹤成像（three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI）是一種較2D-STI更先進(jìn)的基于三維數(shù)據(jù)集的心肌形變成像技術(shù)。在三維空間內(nèi)以心肌聲學(xué)斑點(diǎn)為單位，在整個心動周期自動追蹤，自動獲得心肌節(jié)段及整體的容積、應(yīng)變等參數(shù)，3D-STI克服了2D-STI跨平面失追蹤的局限性，完成了平面向空間自動測定的轉(zhuǎn)變[29]，提供額外的應(yīng)變參數(shù)，并從一次三維采集中全面定量心室功能。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，3D-STI測量的左心室整體縱向應(yīng)變可能是反映擴(kuò)張型心肌病晚期心力衰竭患者心肌纖維化的最佳替代指標(biāo)。Spartera等[30]研究顯示，3D-STI測量的心肌縱向應(yīng)變與LGE測定的心肌纖維化呈中度相關(guān)性。Tian等[31]研究表明，三維右心室游離壁縱向應(yīng)變可能是預(yù)測終末期心力衰竭患者右心室心肌纖維化程度最可靠的超聲心動圖測量指標(biāo)，但除依賴圖像質(zhì)量外，3D-STI較低的時間分辨率可能會影響應(yīng)變分析。

4 核醫(yī)學(xué)顯像

核醫(yī)學(xué)顯像是最早反映組織特征的分子影像技術(shù)，常用設(shè)備有SPECT和PET等。心肌纖維化常伴隨心肌重建，且血液供應(yīng)明顯減少，PET血流成像指標(biāo)灌注指數(shù)（perfusable tissue index，PTI）是心肌纖維化的間接標(biāo)志物，缺血性心臟病中，PTI降低與CMR評估心肌纖維化程度相關(guān)[32]。此外，在晚期擴(kuò)張型心肌病中，PTI降低提示存在間質(zhì)纖維化[33]。Verjans等[34]研究提示，在心肌梗死后早期，3周后99m锝RGD成像測量的示蹤劑攝取范圍與CMR成像勾勒的纖維化區(qū)域定位相同，表明99m锝RGD成像顯示的區(qū)域可能預(yù)測MI后最終的瘢痕形成。64Cu-DOTA是一種與CMR釓劑有相似藥代動力學(xué)的PET示蹤劑，能通過動態(tài)PET成像以此定量測量纖維細(xì)胞組織的絕對攝取值，并計算纖維細(xì)胞組織的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)，間接測量心肌纖維化[35]。18F-FDG攝取顯著減少或缺失提示心肌纖維化[36]。Zhou等[37]研究發(fā)現(xiàn)，有效的熒光探針PYSNO可能有助于心肌纖維化進(jìn)展的實(shí)時診斷。Fukushima等[38]研究顯示，LGE和FDG均陽性患者的心肌纖維化程度與心功能障礙和重塑的嚴(yán)重程度有關(guān)。核顯像在評估心肌細(xì)胞存活方面有獨(dú)特優(yōu)勢，但評估心肌纖維化的分子成像靶向藥物缺乏人體試驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)，需要進(jìn)一步研究其臨床應(yīng)用的安全性，同時繼續(xù)探討其在靶向器官或部位的動力學(xué)原理。

綜上所述，影像學(xué)作為一種無創(chuàng)診斷心肌纖維化的技術(shù)，在制訂治療策略方面具有重要價值。但各種影像學(xué)方法存在各自的局限性和優(yōu)勢。多種成像聯(lián)合應(yīng)用能夠提供多項(xiàng)心臟形態(tài)、解剖及功能信息，更全面地評估心肌纖維化的部位、范圍及進(jìn)展情況。未來可以進(jìn)一步著眼于其應(yīng)用的規(guī)范問題，多學(xué)科多影像學(xué)合作，使多模態(tài)影像技術(shù)診斷心肌纖維化成為臨床制訂治療方針的標(biāo)準(zhǔn)參考方法。