王燕偉 周賢惠

長期以來,抗凝一直是預(yù)防卒中最有效的方法,但抗凝治療對腫瘤患者更具有挑戰(zhàn)性[1]。對患有心房顫動(AF)的腫瘤患者選擇適當(dāng)?shù)目鼓委?需要對卒中/全身栓塞和出血風(fēng)險之間的平衡進行仔細的評估[2],以最大有效的預(yù)防卒中和避免出血風(fēng)險。筆者對腫瘤合并AF 患者卒中風(fēng)險及抗凝治療的現(xiàn)狀與困惑作一綜述。

1 腫瘤合并AF患者卒中的可能機制

腫瘤合并AF患者血栓形成機制不僅限于左心耳淤積和左心收縮功能不良。越來越多的證據(jù)表明,局部高凝狀態(tài)的存在也是一個相關(guān)因素[3]。在一項動物模型研究中,高凝狀態(tài)促進了成年大鼠成纖維細胞AF底物的形成,腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)可能通過類似的途徑,促進合并AF患者血栓的發(fā)生和發(fā)展[3]。人們提出了多種機制來解釋腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài),早期認為腫瘤產(chǎn)物進入血流是主要的原因。最近指出其啟動途徑主要包括腫瘤細胞產(chǎn)生血栓前因子(如組織因子)引起的血栓形成,腫瘤粘蛋白觸發(fā)的富含血小板的微血栓形成,內(nèi)皮選擇素P-和L-依賴性微血管病變以及缺氧、癌基因激活等機制,所有這些最終會導(dǎo)致凝血酶的生成和纖維蛋白的沉積[4];心房成纖維細胞暴露于凝血酶可誘導(dǎo)蛋白酶激活受體(Par)的磷酸化,導(dǎo)致AF的誘導(dǎo)性和穩(wěn)定性增加,心房膠原沉積增加,促進心房成纖維細胞的促纖維化和促炎反應(yīng),從而形成AF 的底物[3]。此外,腫瘤來源的炎性細胞因子可能通過激活內(nèi)皮細胞,導(dǎo)致包括P-選擇素在內(nèi)的黏附分子表達增強而潛在地加重高凝狀態(tài)。這些因素促進了腫瘤合并AF 患者血栓的形成過程,從而增加了卒中風(fēng)險[4]。

2 腫瘤合并AF患者卒中風(fēng)險缺乏評價系統(tǒng)

腫瘤是AF的獨立危險因素,腫瘤人群比一般人群有更高的AF風(fēng)險。然而,目前尚不清楚這種關(guān)聯(lián)是由什么病因、機制引起的[5]。CHADS2和CHA2DS2-VASc是目前最常用于指導(dǎo)AF患者卒中預(yù)防決策的臨床預(yù)測工具,對于大多數(shù)患者來說,評分2分或更高通常是開始抗凝的指標。D′Souza等[6]表明,CHA2DS2-VASc評分與腫瘤患者血栓栓塞和出血的可能性有關(guān)。然而,與非腫瘤患者相比,腫瘤患者卒中的風(fēng)險在CHA2DS2-VASc較低的組中明顯更高,這表明在這種臨床環(huán)境下,這一評分在識別低風(fēng)險患者方面存在局限性。腫瘤患者卒中發(fā)病率更高,但CHADS2和CHA2DS2-VASc風(fēng)險評估不包括腫瘤相關(guān)參數(shù),CHADS2和CHA2DS2-VASc用來評估腫瘤AF患者卒中預(yù)防的風(fēng)險分層尚未在腫瘤患者中得到驗證[7－8],其他使腫瘤合并AF患者的風(fēng)險評估復(fù)雜化的因素包括藥物-藥物相互作用和其他與腫瘤相關(guān)的合并癥,如腎功能損害[3]等。CHADS2和CHA2DS2-VASc評分風(fēng)險分層模型可能不適用于腫瘤患者。Bleed MAP評分是將腫瘤作為一個獨立危險因素的出血風(fēng)險工具(HR,1.8;95%CI,1.03～3.1)[1]。以上評分工具由于在腫瘤患者中缺乏驗證,腫瘤合并AF患者最佳的卒中預(yù)防風(fēng)險分層工具有待進一步的研究。

3 腫瘤合并AF患者的抗凝治療現(xiàn)狀

華法林是預(yù)防AF患者卒中和全身栓塞的主要抗凝劑,通常需監(jiān)測國際標準化比率(INR)來調(diào)整其劑量。華法林在腫瘤合并AF 患者中的使用更謹慎,原因如下:①多種藥物和食物相互作用、營養(yǎng)不良/惡病質(zhì)和肝功能障礙都會影響腫瘤患者的華法林活性,導(dǎo)致繼發(fā)性抗凝水平不可預(yù)測,使這些患者的INR 維持在目標水平更難;②侵入性手術(shù)或治療引起的血小板減少癥常常引發(fā)治療中斷;③主要出血問題,如顱內(nèi)出血,尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中[2]。盡管存在這些挑戰(zhàn),但目前還沒有專門針對惡性腫瘤合并AF患者的INR監(jiān)測指南[9]。迄今為止,腫瘤患者抗凝治療的數(shù)據(jù)大多來自于靜脈血栓栓塞癥(VTE)的治療和預(yù)防?？鼓谀[瘤合并AF患者中的有效性和安全性仍然知之甚少,目前還沒有指南可供參考。腫瘤患者對華法林耐藥的發(fā)生率更高,出血風(fēng)險也更高,這給抗凝帶來了挑戰(zhàn)[7]。在過去的十余年中,隨著直接口服抗凝藥(DOAC)(達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)在臨床的應(yīng)用和推廣,AF 抗凝治療出現(xiàn)了明顯變化。Boriani等[10]報道了一項使用在線問卷進行的橫斷面調(diào)查,在活動性腫瘤、AF和CHA2DS2-VASc評分為2或更高的患者應(yīng)該使用何種抗凝劑的問題中,幾乎三分之二(63%)的心臟科醫(yī)生宣布DOAC 是他們的首選,然而缺乏能直接證明DOAC在這種情況下的有效性和安全性的隨機對照試驗。DOAC預(yù)防AF 卒中的隨機臨床試驗只包括一小部分腫瘤患者(15%),而且DOAC 在腫瘤人群中的研究只存在于這些臨床試驗研究的亞組分析和觀察數(shù)據(jù),證據(jù)還不夠充分,所以DOAC 用于腫瘤合并AF 患者卒中預(yù)防的安全性和有效性方面缺乏指導(dǎo)意義。

4 腫瘤合并AF患者抗凝治療的困境

腫瘤合并AF治療具有挑戰(zhàn)性,原因包括患者的目標和偏好、特定腫瘤預(yù)后的變化、營養(yǎng)不良/體重不足等狀態(tài)。此外,還包括:①相互競爭的患病率和死亡率,最近的研究表明,有腫瘤病史的患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險＞2倍,心血管疾病已成為該人群非惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[11]。與非腫瘤患者的腦血管事件相比,腫瘤患者的卒中預(yù)后較差,包括住院時間延長和殘疾[7]。②出血風(fēng)險,腫瘤患者化療方案增加患者的出血風(fēng)險,靶向抗腫瘤藥物,如布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑(BTKI)伊布魯替尼和針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體,可能由于非靶向激酶抑制作用導(dǎo)致血小板功能障礙或血管生成途徑被抑制而增加出血的風(fēng)險[1]。③藥物-藥物相互作用,化療藥物與DOAC 同時使用,可誘導(dǎo)或抑制在DOAC 消除途徑中至關(guān)重要的通透性糖蛋白(P-gp)或細胞色素P-450(CYP3A4)系統(tǒng)[3]。P-gp轉(zhuǎn)運體參與所有DOAC 在腸道吸收后的重新分泌,也可能參與腎臟的清除,競爭性抑制會導(dǎo)致DOAC 水平升高。如伊馬替尼、克唑替尼、阿比特龍和環(huán)孢菌素是CYP3A4和P-gp活性的最顯著的中度抑制劑。CYP3A4清除途徑參與利伐沙班和阿哌沙班的肝臟清除,在較小程度上也參與依度沙班的肝臟清除[3,12]。如苯扎魯胺和地塞米松,是CYP3A4的強抑制劑,CYP3A4活性的中度誘導(dǎo)劑還包括紫杉醇、維莫非尼、潑尼松和貝沙羅汀。因此,DOAC 與P-gp 或CYP3A4的抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用會導(dǎo)致抗凝程度的變化,并可能影響腫瘤的治療[1,12]?；陬A(yù)期的DOAC 與抗腫瘤藥物的相互作用,建議不要在接受BTKI、蒽環(huán)類藥物、抗有絲分裂藥物和激素藥物治療的患者中使用DOAC。除了這些抗腫瘤藥物外,如維拉帕米(與P-gp競爭)、抗真菌藥物(P-gp競爭和CYP3A4抑制劑)和止痛藥物,如芬太尼、美沙酮和對乙酰氨基酚,也建議不要使用DOAC[12]。研究DOAC 與特定抗腫瘤藥物之間的相互作用,對于腫瘤合并AF患者抗凝治療具有真正臨床意義。

5 DOAC在腫瘤合并AF患者抗凝治療中的應(yīng)用

腫瘤患者血栓栓塞和出血事件的發(fā)生率增加,這可能是腫瘤相關(guān)的結(jié)果,也可能是抗腫瘤治療相關(guān)的血栓前狀態(tài)的結(jié)果[13]。目前,對于腫瘤患者的AF 抗凝治療還沒有專門的指南,尤其是用于卒中預(yù)防的抗凝治療是一個挑戰(zhàn)。

在一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析中比較了DOAC(利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班)與華法林治療腫瘤患者AF 亞組的療效和安全性,數(shù)據(jù)分析顯示DOAC 和華法林在卒中或全身栓塞(2.8%vs 4.0%,P＝0.11)、死亡率(16.1%vs 15.6%,P＝0.93)或大出血(7.8%vs 9.5%,P＝0.13)方面沒有顯著差異[14]。在Wu等[15]進行的一項研究中,患有AF 的腫瘤患者中,使用DOAC與華法林相比,卒中、全身栓塞、和大出血的風(fēng)險顯著降低;另一項薈萃分析也顯示,與維生素K 的拮抗劑(VKA)相比,接受DOAC治療的腫瘤患者卒中、全身栓塞和腦出血的發(fā)生率降低[16]。最近的幾項研究表明,DOAC在腫瘤患者中的應(yīng)用是安全的。EngageAF-TIMI48試驗[17]的亞組分析顯示,在新診斷和遠期復(fù)發(fā)腫瘤患者(n＝1 153)中,依度沙班與華法林相比在缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死的復(fù)合終點中有顯著改善,這在沒有活動性惡性腫瘤患者中是看不到的。在ROCKET-AF 研究[18]中,有腫瘤病史的患者使用利伐沙班和華法林的療效和安全性與沒有腫瘤病史的患者相似。ARISTOTLE 試驗[19]的一項亞組分析研究了1 236例有活動或既往腫瘤病史的患者,結(jié)果顯示,與沒有腫瘤者相比,阿哌沙班在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死和死亡的復(fù)合終點方面提供了比華法林更好的保護。DOAC 被批準用于預(yù)防AF 患者卒中和全身栓塞的三項里程碑式試驗的分析,表明DOAC 是腫瘤合并AF患者預(yù)防卒中的潛在可行選擇[17－19]。盡管有關(guān)DOAC的數(shù)據(jù)令人振奮,但這類研究通常采用嚴格的排除標準,因此需要專門設(shè)計的隨機試驗,評估發(fā)生AF 的腫瘤患者的最佳抗凝治療。

6 腫瘤合并AF患者應(yīng)用DOAC的風(fēng)險

一項基于丹麥全國人群的隊列研究顯示在使用VKA或DOAC處方的腫瘤患者中,血栓栓塞或出血并發(fā)癥的絕對風(fēng)險幾乎相同。在排除了既往有血栓栓塞或出血事件的患者后,服用VKA 處方的腫瘤患者和非腫瘤患者發(fā)生此類并發(fā)癥的總體相對風(fēng)險相似,但在服用DOAC 處方的腫瘤患者當(dāng)中,血栓栓塞事件的相對風(fēng)險略有增加[20]。應(yīng)用DOAC的風(fēng)險還表現(xiàn)在:①胃腸道惡性腫瘤:一項DOAC 治療腫瘤合并AF患者的前瞻性隊列研究顯示,與非腫瘤患者相比,腫瘤患者的出血風(fēng)險較高的部位是胃腸道和泌尿生殖道[13]。根據(jù)主要出血數(shù)據(jù),建議在有原發(fā)癥狀的胃腸病患者或十二指腸潰瘍、胃炎或結(jié)腸炎等活動性胃腸黏膜異?；颊咧惺褂肈OAC 時要謹慎[1];②腎功能受損:腎損害的存在在腫瘤合并AF 患者中都很常見,它會增加出血風(fēng)險,并影響抗凝劑治療的選擇。腎損傷或錯誤的劑量可能導(dǎo)致抗凝劑治療水平不足,從而增加血栓栓塞和出血并發(fā)癥的風(fēng)險[3];大多數(shù)的DOAC 在有或沒有透析的4～5期腎臟疾病患者中的使用仍然存在爭議[21];③血小板減少癥:通常由清髓化療、腫瘤侵襲骨髓和繼發(fā)免疫介導(dǎo)現(xiàn)象引起,在患有腫瘤的AF患者中,由于血小板減少而暫時停止抗凝治療的風(fēng)險-收益尚不清楚[3];④抗凝中斷:在腫瘤治療中,因外科手術(shù)或介入治療抗凝常常需要中斷。中斷抗凝與心血管和腦血管不良事件的風(fēng)險增加有關(guān)[22]。⑤最后用于DOAC 的解毒劑和/或逆轉(zhuǎn)劑仍然有限。

7 結(jié)語

腫瘤合并AF患者臨床診療中出血和栓塞的風(fēng)險特征不是一成不變的,隨著個體腫瘤異質(zhì)性、血小板計數(shù)、腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)和體重、化療方案的變化而變化,對患有AF的腫瘤患者盡可能根據(jù)卒中、出血的風(fēng)險和患者的意愿,進行個體化抗凝治療。