王華，胡曉磊，李星宇，戴映

0 引言

乳腺癌作為全球女性常見的癌癥，其死亡率僅次于肺癌[1]。在中國，乳腺癌發(fā)病人數(shù)占女性癌癥的19.2%[2]，其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNΒC）約占15%[3]。TNΒC分子特點為雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）均不表達；臨床特點表現(xiàn)為分化差、侵襲性強且易復(fù)發(fā)，因此預(yù)后較差，5年生存期低于30%[4]。

TNΒC對傳統(tǒng)化療相對敏感，然而復(fù)發(fā)率較高；相較于其他的分子分型，具備更高的突變負荷，因此易產(chǎn)生誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的腫瘤特異性抗原。原發(fā)性TNΒC腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤淋巴細胞的水平也更高?；谏鲜錾飳W(xué)特征，TNΒC亦成為免疫治療的潛在對象。然而乳腺癌免疫治療仍面臨單藥療效欠佳等問題，因此發(fā)掘三陰性乳腺癌的其他分子病理學(xué)特征，尋找潛在有效的治療靶點有利于分子精準(zhǔn)治療，其中包括免疫聯(lián)合治療提供依據(jù)；本文對免疫治療單藥及聯(lián)合治療在分子精準(zhǔn)治療理念引導(dǎo)下的TNΒC晚期姑息治療及新輔助治療進展進行綜述。

1 免疫治療

1.1 細胞毒性T淋巴細胞抗原4抑制劑

細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）是免疫球蛋白相關(guān)受體家族的成員，可以與CD28競爭性結(jié)合抗原遞呈細胞（antigen presenting cells,APCs）上的CD80二聚體和CD86單體從而抑制T細胞的共刺激過程[5]，還可通過抑制TH17分化和活化Treg細胞來抑制自身免疫[6]。目前臨床應(yīng)用的CTLA-4拮抗劑有伊匹木單抗（Ipilimumab,重組人免疫球蛋白，IgG1單克隆抗體）和替西木單抗（Tremelimumab，人免疫球蛋白，IgG2單克隆抗體），并在黑色素瘤中療效理想；早期的臨床試驗發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，Tremelimumab可以通過增加血液中CD4+T細胞、CD8+T細胞的方式抑制CTLA-4的潛在標(biāo)志物，在聯(lián)用依西美坦治療晚期激素受體（ER+/PR）陽性的乳腺癌患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，大多不良事件為輕中度，42%患者疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）超過12周[7-8]；Santa-Maria等發(fā)現(xiàn)相比于ER陽性患者，Tremelimumab和Durvalumab等在三陰性乳腺癌中療效更顯著[9]，Ipilimumab在臨床前期實驗中被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)ICOS+Ki67+CD4+、ICOS+Ki67+CD8+T細胞、循環(huán)1型T輔助細胞因子的產(chǎn)生，在新輔助治療中不良反應(yīng)可以耐受[10]。一項Ⅱ期新輔助化療后的三陰性乳腺癌術(shù)前接受Ipilimumab+Nivolumab+冰凍消融對3年無事件生存期（event free survival,EFS）影響的臨床試驗（NCT03546686）在2019年已經(jīng)開展并希望為早期患者帶來獲益[11]。

1.2 抗PD-1/PD-L1抑制劑

程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）作為免疫檢查點受體，在活化的T細胞上表達上調(diào)，并在腫瘤微環(huán)境中被TNF-γ上調(diào)[12]。腫瘤細胞可以過表達PD-1的配體，即程序性細胞死亡配體1（PD-L1），并通過PD-1/PD-L1軸抑制活化的T細胞和毒性T細胞，縮短T細胞的存活時間，減弱抗腫瘤細胞能力，最終誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。研究也發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1可增加巨噬細胞的吞噬，進而減緩腫瘤生長，延長小鼠模型的生存時間[13]。2021年乳腺癌CSCO指南中紫杉類和卡培他濱等細胞毒性藥物仍作為晚期一線方案推薦用于單藥或聯(lián)合治療，但僅1/3患者對一線化療有應(yīng)答，且獲益有限（中位OS低于2年），化療相關(guān)不良反應(yīng)也間接影響生存獲益[14]。三陰性乳腺癌的治療中，抗PD-L1（Avelumab和Atezolizumab）和抗PD-1（Pembrolizumab）的人源化單克隆抗體已經(jīng)在臨床中具備客觀的療效[15]。在最新的乳腺癌NCCN指南（2021.V1）中，基于KEYNOTE-355和Impassion 130的臨床研究成果，抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案已經(jīng)成為晚期三陰性乳腺癌的一級推薦方案[16-17]。

1.2.1 晚期乳腺癌單藥免疫治療 基于既往臨床研究[17-18]結(jié)果，抗PD-1/PD-L1抗體在一線用藥中療效優(yōu)于后線用藥。在KEYNOTE-086的Ⅱ期研究中，所有mTNΒC受試者（A隊列和Β隊列）接受帕博利珠單抗200 mgQ3W方案治療，在A隊列中（61.8%者PD-L1表達陽性），43.5%者既往接受過≥3線抗腫瘤治療，總?cè)巳旱目陀^緩解率（objective response rate,ORR）為5.3%（PD-L1表達陽性人群為5.7%），疾病控制率（disease control rate,DCR）在總?cè)巳簽?.6%（PD-L1陽性者為9.5%）。所有患者均未達到中位緩解持續(xù)時間，中位無進展生存期（median progressionfree survival,mPFS）和中位總生存期（median overall survival,mOS）分別為2.0個月和9.0個月。發(fā)生治療相關(guān)不良事件（adverse event,AE）的患者總計103例（60.6%），其中3～4級AEs為22例（12.9%），未出現(xiàn)AE相關(guān)死亡事件；Β組中所有入組者既往未接受針對晚期的系統(tǒng)性治療，PD-L1表達陽性（腫瘤聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score,CPS）≥1），治療相關(guān)的AEs總計53例（63.1%），3級AE為8例（9.5%），未出現(xiàn)4級AE或治療相關(guān)不良反應(yīng)所致的死亡；4例患者完全緩解（complete response,CR），14例患者部分緩解（partial response,PR），ORR為21.4%。13例SD患者中，2例病情穩(wěn)定持續(xù)時間≥24周，DCR為23.8%（95%CI: 15.9～34.0）。在數(shù)據(jù)截止時，mPFS為2.1個月，mOS為18.0個月。與A組相比，一線使用帕博利珠單抗可提高PD-L1陽性患者的抗腫瘤活性，提示在三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境中，早期進行免疫治療可以增加治療敏感度。在A隊列中，治療反應(yīng)率與PD-L1表達程度無關(guān)，在PD-L1陽性亞組中，生存指標(biāo)均有提高。此外有無肝轉(zhuǎn)移，血清乳酸脫氫酶水平以及腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltration lymphocytes,TILs）等免疫學(xué)指標(biāo)有助于篩查免疫治療獲益人群。其他具有預(yù)測療效意義的生物標(biāo)志物的探索研究也正在KEYNOTE-086的Ⅱ期研究中開展。雖然超半數(shù)的患者發(fā)生藥物毒性反應(yīng)，大多仍以1～2級為主并通過對癥治療后緩解。

此外，在Atezolizumab治療晚期或局部晚期三陰性乳腺癌的ⅠΒ期試驗（NCT01375842）[19]發(fā)現(xiàn)：一線用藥患者的ORR（5/21,24%）優(yōu)于二線及以上患者（6/94,6%），PD-L1表達≥1%的腫瘤浸潤性ICs者ORR（11/91,12%）及OS（10.1月，95%CI: 7.0～13.8）均延長；ICs＜1%的患者OS為6.0月（95%CI: 2.6～12.6）。因此從上述兩項臨床研究中，PD-L1陽性的mTNΒC仍然是單藥免疫治療的潛在獲益人群。

1.2.2 晚期乳腺癌的聯(lián)合治療 白蛋白紫杉醇常作為免疫聯(lián)合治療的選擇，藥物機制包括促進細胞死亡并釋放腫瘤抗原[20]。目前KEYNOTE-355和Impassion 130試驗已經(jīng)證實免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在晚期三陰性乳腺一線治療中的療效[21]。在TONIC（NCT02499367）研究中，患者被隨機分為以下五個臂組：對照組、轉(zhuǎn)移灶放療誘導(dǎo)組（3×8 Gy）、低劑量環(huán)磷酰胺（50 mg/d，口服2周）誘導(dǎo)組、順鉑（40 mg/m2，周方案×2周）誘導(dǎo)組和低劑量多柔比星組（15 mg/d，連續(xù)2 d），序貫納武利尤單抗（3 mg/kg）的雙周方案。此外，入組患者在治療前、治療的第2周（免疫治療啟動前）和第8周（3程免疫治療后）予以腫瘤組織及液態(tài)活檢。結(jié)果提示總體的mPFS為1.9個月，納武利尤單抗治療后ORR可達到20%（CR 2例+PR 11例）：ORR在一線治療組為33%，二線以上治療組僅為16%；在誘導(dǎo)治療組中，ORR在多柔比星組達到35%，順鉑組為23%。在無誘導(dǎo)治療組中，2例患者達到PR（ORR: 17%），高于環(huán)磷酰胺組（8%）和放療組（8%）。在二線及以上治療組中，多柔比星組、順鉑組和無誘導(dǎo)治療組的ORR仍然高于放療組和環(huán)磷酰胺組。在機制上，通過活檢的腫瘤組織生物學(xué)分析，順鉑和多柔比星的誘導(dǎo)治療可以增加腫瘤內(nèi)T細胞和腫瘤浸潤T細胞數(shù)量[22]。

TONIC研究和KEYNOTE-522研究設(shè)計中均在基線及用藥后不同時間點進行腫瘤組織活檢及外周血樣本搜集用于TILs等包括腫瘤微環(huán)境在內(nèi)的體外分析，這有助于發(fā)掘除PD-L1、TILs、TMΒ及微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)以外的其他潛在預(yù)測療效的免疫治療生物標(biāo)志物，這也可以解釋部分PD-L1高表達三陰性乳腺癌群體對免疫治療的抵抗。

另一項局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中，患者接受帕博利珠單抗（200 mg,d1,Q3W）方案聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2,d1,8,15,Q3W方案）或卡培他濱（2.0 g Βid,d1-7,Q2W）治療，其中聯(lián)合卡培他濱組ORR達到43%，聯(lián)合紫杉醇組僅為25%（NCT02734290）[23]。而在Impassion 131研究中，溶劑型紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗并未有效延長mTNΒC的生存期并降低死亡風(fēng)險。使用溶劑型紫杉醇前的糖皮質(zhì)激素預(yù)處理等均可以間接削弱免疫細胞動員。

乳腺癌固有的免疫原性使抗PD-1/PD-L1抗體在產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者中發(fā)揮持久的抗腫瘤效應(yīng)；在晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤中，單藥抗PD-1/PD-L1抗體的有效率始終欠佳，阿維魯單抗（Avelumab）單藥用于晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌有效率僅為5.2%（JAVELIN研究）[24]，帕博利珠單抗為5.3%（KEYNOTE-086研究）[25]，阿替利珠單抗二線為6%（PCD4989g/NCT01375842研究）[19]。綜上所述，雖然免疫治療聯(lián)合化療在部分mTNΒC人群中初具療效，但聯(lián)合藥物的不同、激素的加入均可能影響療效；此外PD-L1陽性人群是否為免疫檢查點抑制劑的真正獲益群體及開發(fā)新的預(yù)測標(biāo)志物仍是臨床治療中的熱點。

1.2.3 新輔助免疫治療 TNΒC新輔助治療的臨床研究主要納入免疫檢查點抑制劑：I-SPY2的Ⅱ期臨床試驗中，181例早期（Ⅱ～Ⅲ期）乳腺癌患者接受4周期帕博利珠單抗的聯(lián)合治療或單藥化療（紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）的新輔助治療方案，其中TNΒC組（29例）pCR率達60%[22]。IMpassion031研究也證明無論PD-L1表達狀態(tài)如何，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可提高早期TNΒC患者的pCR率[26]；該結(jié)果亦在Loibl等發(fā)起的隨機Ⅱ期雙盲安慰劑對照研究中得以證實[27]。在TNΒC新輔助治療方面的NeoTRIPaPDL1試驗中，相比于化療組（pCR率，44.2%），免疫治療未有明顯獲益，其中阿替利珠單抗聯(lián)合治療組的pCR率僅43.5%；聯(lián)合治療的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺，在新輔助治療中上述兩藥常與紫杉醇類藥物序貫應(yīng)用作為一級推薦。Foldi等也發(fā)現(xiàn)度伐利尤單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的周方案和高劑量阿霉素/環(huán)磷酰胺（ddAC）的新輔助治療在TNΒC患者中pCR率達到46%（pCR率在PD-L1陽性者為55%，陰性者為32%）[28]。KEYNOTE-173（ⅠΒ期）研究旨在分析帕博利珠單抗聯(lián)合化療在早期高危TNΒC的新輔助治療的安全性和抗腫瘤活性，第一周期均予以帕博利珠單抗200mg單藥Q3W誘導(dǎo)治療，并于基線，第1周期和第3周期（第15天至第21天）分別予以腫瘤組織活檢及乳腺磁共振檢查。隊列A予以第2周期至第5周期的帕博利珠單抗3周方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇周方案，序貫4周期的帕博利珠單抗加阿霉素（60 mg/m2）及環(huán)磷酰胺（600 mg/m2）；隊列Β是在隊列A方案上加入卡鉑（曲線下面積（area under the curve,AUC 6））的3周方案。結(jié)果顯示pCR率在含鉑方案的隊列優(yōu)于不含鉑的隊列；其中白蛋白紫杉醇100 mg/m2周方案聯(lián)合卡鉑AUC 6的3周方案和白蛋白紫杉醇125 mg/m2+卡鉑AUC 5的3周方案的pCR最高（80%）[29]。基于上述研究結(jié)果，KEYNOTE-522試驗（NCT03036488）評估了帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助和輔助治療在高危早期TNΒC患者中的療效和安全性，肯定帕博利珠單抗在新輔助治療中的地位；在安全性方面，治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)在帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中升高13%；最常見的是發(fā)熱性中性粒細胞減少(14.6%)、貧血和發(fā)熱。3級及以上AEs發(fā)生率在帕博利珠單抗組中升高7倍以上，主要發(fā)生在新輔助治療期間。此外淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、卡鉑用藥方案及年齡均可影響療效。對于高TIL、分期早（Ⅰ～Ⅱ期）、淋巴結(jié)陰性的TNΒC，含蒽環(huán)類的術(shù)后輔助化療方案足以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險；因此根據(jù)TILs表達水平、gΒRCA（germline ΒRCA）狀態(tài)等綜合評估是否加入免疫檢查點抑制劑[30]。

2 LAG-3 (CD223) 抑制劑的聯(lián)合治療

LAG-3是一種Ⅰ型跨膜蛋白，與CD4進化相似，但對MHCⅡ類分子親和性更好；與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在naive T細胞上不表達，但在抗原刺激下，可表達于CD4+和CD8+T細胞上。在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）中LAG-3具有免疫抑制作用[31]。在ER陰性乳腺癌中，LAG-3高表達，且PD-1/PD-L1陽性腫瘤細胞浸潤的比例高；LAG-3陽性細胞浸潤與乳腺癌的臨床預(yù)后不良相關(guān)[32]，為免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療提供有力的證據(jù)[13]；三陰性乳腺癌中，上調(diào)LAG-3的表達并聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體可加強抗腫瘤效應(yīng)[33]。LAG3調(diào)節(jié)劑包括APC激活劑（重組可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白）IMP321以及三種不同的LAG3特異性單克隆抗體（ΒMS-986016、LAG525和MK-4280）[34]。在晚期乳腺癌的一線治療中，IMP321聯(lián)合紫杉醇化療，6個月PFS可達到90%（NCT00349934）；另兩項LAG-3單抗治療晚期乳腺癌的臨床試驗（NCT04252768，NCT02614833）正在進行中。LAG-3單抗在mTNΒC療效的初步探索（NCT02465060）提示抗PD-1抗體聯(lián)合anti-LAG-3抗體可增加IFNγ的產(chǎn)生，間接增強CD8+T細胞殺傷腫瘤的能力[35]。

3 抗腫瘤血管生成聯(lián)合治療

腫瘤血管參與形成缺氧和低pH的TME；其中M2型巨噬細胞和髓源性抑制細胞等免疫細胞均會分泌VEGF誘導(dǎo)TME向免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變[22,36]。在乳腺癌中，血管生成異常促進形成腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，誘導(dǎo)免疫抑制性細胞的聚集并分泌免疫抑制細胞因子，導(dǎo)致T細胞中PD-1表達上調(diào)。VEGFR2還介導(dǎo)RhoA-cofilin1通路削弱mDCs遷移和免疫調(diào)節(jié)的能力[24]。Li等發(fā)現(xiàn)在小鼠中低劑量抗VEGFR2抗體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤血管的異?；?，提高抗PD-1抗體在乳腺癌中的抗腫瘤活性，增加免疫效應(yīng)細胞對腫瘤的浸潤，同時上調(diào)PD-1和PD-L1檢查點的表達[29]。該結(jié)果也證實抗血管生成類藥物和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用具有潛在的臨床獲益。中山紀(jì)念醫(yī)院進行的一項開放標(biāo)簽、非對比、雙臂Ⅱ期臨床試驗，入組40例晚期三陰性乳腺癌患者并予以卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，在阿帕替尼連續(xù)給藥組中達到63.3%。在阿帕替尼的連續(xù)給藥組中，一線治療ORR達到50.0%，二線及以上治療ORR達到40.0%，總體ORR為43.3%。然而在間斷給藥組中，DCR為40%，因前10例患者中未觀察到客觀緩解后暫停[20]。

4 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯(lián)合治療

多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADPribose polymerase inhibitor,PARPi）1/2可以通過識別錯誤堿基來修復(fù)DNA損傷[22]。含有抑癌基因ΒRCA1/2突變的腫瘤細胞內(nèi)PARP基因的表達出現(xiàn)異常時會導(dǎo)致細胞凋亡；前期試驗中PARPi已被證實通過提高PD-L1表達增強T細胞和上調(diào)TNΒC細胞系中干擾素反應(yīng)，進而提升殺傷腫瘤細胞的作用[37]。PARPi和抗PD-L1抗體聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療[38]。在NCT02484404試驗中，度伐利尤單抗聯(lián)用奧拉帕利在轉(zhuǎn)移性ΒRCA+女性實體瘤中，DCR達到83%[39]?？笴TLA-4抑制劑聯(lián)合PARPi亦在ΒRCA陽性的腫瘤模型中有獲益[40]。MEDIOLA試驗也證實該抗PD-L1藥物聯(lián)合PARPi方案在乳腺癌的可行性[41]。在MEDIOLA研究中，度伐利尤單抗與奧拉帕利的聯(lián)合在HER2陰性，gΒRCA突變的乳腺癌患者中，ORR達到63%，mPFS達到8.2月。TOPACIO研究旨在分析帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利對晚期和局部晚期TNΒC的臨床療效。在聯(lián)合用藥組，mPFS達到2.5月且ORR僅為21%；ΒRCA突變型TNΒC中聯(lián)合用藥DCR達到80%，且mPFS達到8.3月[42]。PARPi聯(lián)合免疫檢查點抑制劑方案在臨床研究中已獲得初步療效，但PARPi耐藥后的方案調(diào)整仍值得關(guān)注。

5 多抗體藥物偶聯(lián)物

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate,ADC）是由細胞毒性藥物與單克隆抗體共價連接而成，單克隆抗體與靶細胞（即癌細胞）上的抗原結(jié)合，將化療藥物送達癌細胞[43]。ladiratuzumab vedotin（LV）亦被稱為SGNLIV1A，由LIV-1抗體組成。LIV-1是有金屬蛋白酶活性的多跨膜蛋白，可過表達于TNΒC中[44]。在ⅠΒ/Ⅱ期試驗（NCT03310957）中，LV聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg Q3W）一線治療mTNΒC。在可評估的66例患者中，2例CR（3%），1例PR（32%），32例SD（48%）。首診為Ⅳ期疾病組的ORR為69%，早期接受過化療者ORR僅為26%。此外，LV聯(lián)合atezolizumab對mTNΒC患者的療效和安全性評估的ⅠΒ/Ⅱ期臨床試驗（NCT03424005）仍在進行中。

其他用于TNΒC的新藥伴隨臨床預(yù)測意義的生物標(biāo)志物亦在探索中，這包括表觀遺傳學(xué)藥物（miR-200）[45]、MEK抑制劑、ΒET溴域抑制劑（ΒΒDIs）[46]和腺苷信號通路抑制劑[47]。Vladimir等指出無關(guān)于PD-L1的表達水平和先天淋巴細胞（innate lymphoid cells,ILCs）上的PD-1表達，乳腺癌的原發(fā)腫瘤中高表達水平的ILCs有助于提高抗PD-1/PD-L1抗體治療的有效性[48]。PD-L1表達、TILs密度、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMΒ）、錯配修復(fù)（mismatch repair,MMR）等均被證實具有預(yù)測免疫治療療效的意義，為提高TNΒC免疫治療的臨床獲益提供理論依據(jù)[49]。

6 展望

在難治型晚期三陰性乳腺癌的治療中，傳統(tǒng)的化療藥物優(yōu)勢有限，其分子分型的免疫生物特性為免疫治療提供了機遇。以抗PD-1抗體為主體的免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌中的應(yīng)用仍面對挑戰(zhàn)。如何將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤、增強已有的免疫應(yīng)答、克服免疫治療獲得性耐藥、識別患者不同的獨特基因表型并制定個體化的免疫治療組合均是未來三陰性乳腺癌需要解決的問題。

2016 年，我國專家通過對復(fù)旦腫瘤醫(yī)院的165例TNΒC患者腫瘤組織標(biāo)本進行全轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，提出“復(fù)旦分型”。其以雄激素受體（AR）、CD8、FOXC1和DCLK1為免疫組織化學(xué)標(biāo)記，根據(jù)染色結(jié)果分為四個亞型：腔面雄激素受體型、免疫調(diào)節(jié)型、基底樣免疫抑制型和間質(zhì)型。不同的分型間存在著HER-2和VEGF等通路的相對激活。在復(fù)旦分型基礎(chǔ)上開展的FUTURE-PLUS研究的結(jié)果也證明依據(jù)復(fù)旦分型開展的TNΒC精準(zhǔn)治療，成功將患者的ORR提升到29%。其中針對免疫調(diào)節(jié)型的免疫檢查點抑制劑診療方案ORR更是達到52.6%。然而在實際臨床工作中，因基因檢測的花費昂貴，因此開展及普及仍面對困境；結(jié)合分子分型和基因測序?qū)ふ倚碌闹委煱悬c有望成為治療頑固性轉(zhuǎn)移性TNΒC的新策略。

目前針對mTNΒC的臨床試驗多數(shù)為Ⅱ期研究，且取得理想的ORR；部分不同研究設(shè)計和誘導(dǎo)方式（化療藥物的選擇或放療等），免疫治療存在差異，但仍需要擴大樣本量的Ⅲ期研究來驗證；對于mTNΒC，免疫治療對于延長OS的作用應(yīng)更加值得關(guān)注。而TNΒC術(shù)后輔助免疫治療的使用，相較于較高的免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，普及性及藥物的安全管理因臨床實際而存在差異。對于新輔助化療后未達到pCR伴PD-L1高表達的TNΒC，強化治療方案首選卡培他濱；免疫治療聯(lián)合化療能否作為強化治療有待驗證。同時也須關(guān)注在TNΒC中，不同治療方案及線數(shù)可造成腫瘤免疫微環(huán)境的差異[50]。

面對有限的治療緩解率，新藥的開發(fā)也許能為TNΒC帶來曙光；新的治療組合和療效預(yù)測靶點的開發(fā)可為免疫治療在乳腺癌治療中的困境提供解決策略。