朱亞輝，李洪霖，張會超，常思思，郗昱檀，閆俊濤，朱珍珍，馬純政

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

在世界范圍內(nèi)，食管癌每年新發(fā)病例和死亡病例均居惡性腫瘤的前列，而我國是食管癌的高發(fā)國[1]。目前，中醫(yī)藥在食管癌的分型與證治研究方面取得了長足進步[2-4]，在改善食管癌患者生活質(zhì)量、延長生存期等方面發(fā)揮了肯定作用[5]。食管癌中醫(yī)藥臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)體系的制定及規(guī)范化，對中醫(yī)藥惡性腫瘤的治療推廣及中醫(yī)現(xiàn)代化意義重大，勢在必行。本文將就現(xiàn)行的中醫(yī)食管癌臨床療效評價方法做一梳理，并就中醫(yī)食管癌臨床療效評價體系提出設(shè)立構(gòu)想，以供臨床工作和相關(guān)研究人員參考。

1 食管癌療效評價主要方法沿革

食管癌療效評價方法及指標(biāo)基本參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。隨著腫瘤治療新技術(shù)的出現(xiàn)和診療觀念的不斷變化，現(xiàn)行腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)正逐漸由傳統(tǒng)的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)向新的評價標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變，從腫瘤體積變化的單一指標(biāo)轉(zhuǎn)向更加注重生活質(zhì)量的綜合指標(biāo)，主要評價內(nèi)容包括實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)、生活質(zhì)量評價、臨床受益反應(yīng)等。

1.1 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)最初為世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)標(biāo)準(zhǔn)，主要以雙徑即最大長徑與最大垂直徑的乘積變化為觀察指標(biāo)，將結(jié)果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展，其中把完全緩解+部分緩解定義為有效率[6]。2000年，美國和加拿大國立癌癥研究所等機構(gòu)提出了測量腫瘤單徑變化為主要指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[7]，相對于WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡便、重復(fù)性好，同時引進了影像學(xué)新概念以進行全面評估[8]；后來美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)現(xiàn)有些“帶瘤生存”的患者雖然治療的客觀有效率比較低，但總的生存期反而較長[9]。腫瘤進展時間、無進展生存期及總生存期等主要終點和替代終點概念的提出，更方便地被用來建立隨訪制度，進行腫瘤中遠期療效評價，補充了實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價中遠期療效指標(biāo)欠缺的不足，進而更多地被用來進行藥物臨床試驗療效評價。一項Pembrolizumab聯(lián)合化療與單獨化療治療晚期食管癌一線治療(KEYNOTE-590)隨機、安慰劑對照、3期研究，其主要終點指標(biāo)就選擇了總生存期[10]?，F(xiàn)今大部分類似臨床試驗都選取此觀察指標(biāo)，說明總生存期已成為目前大型臨床試驗的主要觀察終點指標(biāo)。

1.2 生活質(zhì)量評價生活質(zhì)量，又稱生命質(zhì)量或生活質(zhì)量，即人們在整體的社會經(jīng)濟和文化背景下，對自己的身體狀態(tài)、心理能力以及社會綜合能力等的滿意程度[11]。生活質(zhì)量評價在臨床治療決策、治療效果評價、疾病嚴重程度評定、腫瘤藥物效應(yīng)評價等方面被廣泛應(yīng)用，已成為腫瘤治療研究的主要終點[12]。

1.3 臨床受益反應(yīng)臨床受益反應(yīng)包括Karnofsky體力狀況評分指標(biāo)、疼痛、體質(zhì)量變化3個指標(biāo)[13]。疼痛、體力狀況或體質(zhì)量指標(biāo)中至少有1項陽性改善，且持續(xù)時間超過4周，而無指標(biāo)為陰性改善時才定為臨床受益反應(yīng)整體改善；兩項主要指標(biāo)均為“穩(wěn)定”，只有補充評價的體質(zhì)量指標(biāo)為陽性改善時才能被定為臨床受益療效的整體改善；在這3項指標(biāo)中，只要有1項陰性指標(biāo)，即定義為臨床受益反應(yīng)陰性改善。臨床受益反應(yīng)已取代腫瘤大小成為主要的腫瘤療效評價指標(biāo)[14]。

1.4 不良反應(yīng)評價多數(shù)抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對機體的正常生理細胞產(chǎn)生不良反應(yīng)。如何降低不良反應(yīng)，使抗腫瘤治療效用最大化，成為現(xiàn)階段的主要研究課題。WHO在1979年設(shè)立了第一個標(biāo)準(zhǔn)藥物急性毒性反應(yīng)分級系統(tǒng)[6]，共包括9個臟器系統(tǒng)以及28個子項目，該分級系統(tǒng)至今仍在臨床以及科研工作中被廣泛應(yīng)用。一項關(guān)于Nivolumab應(yīng)用于食管鱗癌的二期、多中心臨床試驗，觀察指標(biāo)除了客觀反應(yīng)外，還可監(jiān)測其他相關(guān)不良反應(yīng)，如肺部感染和食欲減退等[15]。

2 單一的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)并不適合中醫(yī)食管癌臨床治療

食管癌中醫(yī)藥療效評價多采用WHO的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，并將其作為金標(biāo)準(zhǔn)，為求獲得公認和方便交流。但是此類標(biāo)準(zhǔn)沒有針對患者的綜合生活能力及生活質(zhì)量進行評定，中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)點并未得到充分體現(xiàn)。例如，中醫(yī)藥對中晚期惡性腫瘤的治療有時雖然可明顯改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長總的生存時間，但瘤體未見縮小，甚或局部增大，按照上述評價方法即會被判定無效，這顯然是不符合臨床事實的[16]。又如，由于腫瘤細胞耐藥性及體質(zhì)原因造成的治療手段限制，以及從腫瘤細胞增殖動力學(xué)和抗癌藥物的藥代動力學(xué)來說，姑息治療對瘤體減小程度有限，遂僅以瘤體大小和其他硬性指標(biāo)作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)并不合適。總結(jié)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于療效觀察指標(biāo)，目前多數(shù)中醫(yī)藥治療食管癌的研究在瘤體大小、生存期以及生活質(zhì)量基礎(chǔ)上，均僅簡單附加中醫(yī)證候積分[17-21]。證候積分量表設(shè)計的合理性及證候量化的客觀性均有待商榷，其療效評價的客觀意義并不確切。因此，設(shè)立更具綜合性和客觀性的療效評價體系，對于科研及臨床實踐具有現(xiàn)實意義。

另一方面，西方醫(yī)學(xué)在近代受到文藝復(fù)興及科技革命的影響，逐漸走上了實驗研究的道路，導(dǎo)致其對疾病療效的常規(guī)性評價更側(cè)重于解剖學(xué)指標(biāo)、病理組織學(xué)指標(biāo)、生化檢測指標(biāo)、影像學(xué)等改變[22]。中醫(yī)學(xué)的發(fā)展則根植于中國傳統(tǒng)哲學(xué)，秉持整體觀，以人為本，注重將人作為一個整體的功能狀態(tài)，在動態(tài)平衡中把握和調(diào)整人體的生命活動。由于中西方醫(yī)學(xué)在形成過程和認識論、方法論方面的差異，中醫(yī)治療食管癌的優(yōu)勢主要集中在穩(wěn)定病灶、改善疾病癥狀、提高患者生活質(zhì)量、延長總生存期和減輕放化療不良反應(yīng)等方面，所以中醫(yī)食管癌療效評價照搬西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用，不能充分真實、客觀地反映出中醫(yī)腫瘤治療的價值和優(yōu)勢[23]，中醫(yī)的療效評價應(yīng)該具備整體、動態(tài)、個性化的特點[5]。其次，作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)遵循客觀、真實、敏感以及方便等原則[24]。近年來，許多學(xué)者對中醫(yī)腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立作出了富有成效的探索，然而現(xiàn)行的惡性腫瘤中醫(yī)臨床療效評價方法和標(biāo)準(zhǔn)雖多，皆存在一定的問題。

3 現(xiàn)行中醫(yī)腫瘤療效評價指標(biāo)以及存在問題

食管癌歸屬實體瘤，現(xiàn)提出的中醫(yī)腫瘤療效評價基本針對以下指標(biāo)：①生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)，即患者的生化、相關(guān)腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)表現(xiàn)等，但僅憑現(xiàn)代醫(yī)學(xué)硬性指標(biāo)來評價中醫(yī)臨床療效稍顯片面；②證候療效指標(biāo)，包括證型和臨床狀態(tài)表現(xiàn)，即制訂出腫瘤相關(guān)臨床證候積分量表，采用臨床流行病學(xué)方法調(diào)查研究，但證候分型的客觀性和一致性問題難以解決[25]；③生活質(zhì)量指標(biāo)，即根據(jù)患者前后生活狀態(tài)填寫生活質(zhì)量量表，統(tǒng)計前后變化的積分差異進行療效評價，但無法消除患者主觀性較強帶來的混雜影響；④綜合指標(biāo)，主要通過建立數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型構(gòu)建研究療效變化，但真實的人體反應(yīng)往往更加復(fù)雜，數(shù)學(xué)模型在很多情況下顯得捉襟見肘；⑤安全性指標(biāo)，即觀察治療方法或藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)表現(xiàn)，目前多數(shù)臨床試驗都包含對藥物的安全性觀察；⑥衛(wèi)生經(jīng)濟成本-效益比指標(biāo)，即利用技術(shù)經(jīng)濟分析與評價方法，從衛(wèi)生資源的投入(衛(wèi)生成本)和產(chǎn)出(效果、效益或效用)兩個方面進行科學(xué)分析[26]，此方法從整體社會效益出發(fā)，但未將人是醫(yī)療行為主體這一基本理念置于主要地位，稍顯機械。

現(xiàn)行中醫(yī)食管癌療效評價指標(biāo)或多或少存在不同程度的缺陷，建立何種模式的療效評價體系，筆者有自己的思考。

4 中醫(yī)食管癌臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立構(gòu)想

中醫(yī)食管癌的療效評價應(yīng)設(shè)立在客觀的診斷量化基礎(chǔ)上，其重點和難點在于診斷的量化，可借助信息化和數(shù)字化的工具，如四診的電子化工具等，目的在于排除診斷的主觀性和隨意性，使診斷結(jié)果更加準(zhǔn)確和有跡可循。然而，中醫(yī)以抽象思維為主，邏輯思維為輔，遂診斷系統(tǒng)具有模糊性和不可測性。中醫(yī)診斷的量化研究方法局限，多采用動物模型實驗的方法，其觀察指標(biāo)主觀性強，缺乏客觀證據(jù)的支撐[27]。評價方法的應(yīng)用離不開合適的評價量表。對評價量表的制定，有人提出參照國際通用的程序和方法制定公認的量表，其評定的結(jié)果才具有較強的可信度和可行性[28]。目前，參照FDA量表制定指南，現(xiàn)有研究形成了包括建立理論模型，產(chǎn)生條目池，形成預(yù)調(diào)查量表，開展預(yù)調(diào)查，形成正式量表，再進行量表信度以及效度和反映度考評等各種研究過程的中醫(yī)療效評價量表制定規(guī)范[29]。但以上方法對反映相關(guān)臨床意義上的分數(shù)變化研究較少，故臨床應(yīng)用不多。陳智慧等[30]以最小重要差異值為研究方向，提出中醫(yī)藥臨床療效評價量表判定閾值研究的構(gòu)想。

以上各種構(gòu)想和嘗試，對于豐富和構(gòu)建中醫(yī)腫瘤臨床療效評價體系都具有重要意義，筆者認為，中醫(yī)腫瘤臨床療效評價體系的設(shè)立還可從以下幾個方向考慮：

4.1 中西醫(yī)結(jié)合的療效評價體系由于早期癥狀隱匿，缺少及時檢查和診斷，多數(shù)食管癌患者確診時已處于局部晚期或晚期。晚期食管癌患者單一治療方法效果欠佳，往往采用多學(xué)科綜合治療，如手術(shù)、放化療或者中西醫(yī)結(jié)合的治療模式，以求延長生存期，改善生活質(zhì)量。基于確診時疾病分期和治療手段選擇局限造成的患者自然分流，采用中醫(yī)藥方式治療的食管癌患者多處于中晚期，中醫(yī)食管癌臨床療效評價應(yīng)更加注重對患者生活質(zhì)量的評價。生活質(zhì)量的評價是中醫(yī)腫瘤治療的特點，一方面，中醫(yī)治療在改善晚期食管癌患者生活質(zhì)量方面所起的作用毋庸置疑；另一方面，中醫(yī)“整體觀念”和“辨證論治”的指導(dǎo)思想和生活質(zhì)量研究的內(nèi)在意義一致[23]。但不能認定中醫(yī)食管癌的治療對瘤體大小無影響。因此，將生活質(zhì)量和實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合更加全面和客觀，但采取何種結(jié)合方式仍有待探討。

4.2 基于循證醫(yī)學(xué)的療效評價模式循證醫(yī)學(xué)模式是基于最佳證據(jù)支持的臨床診療模式，是支持現(xiàn)代醫(yī)學(xué)決策的基礎(chǔ)模式。以證據(jù)為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學(xué)，強調(diào)綜合最優(yōu)研究證據(jù)、患者主觀意愿和醫(yī)療環(huán)境做出最佳決策，是國際公認的方法學(xué)。中醫(yī)是實踐醫(yī)學(xué)，采用循證醫(yī)學(xué)的研究方法進行惡性腫瘤中醫(yī)藥臨床療效評價，無疑是現(xiàn)階段最為科學(xué)和客觀的。基于此的研究得到了許多專家的認可，進行得如火如荼，研究主要集中在原始隨機對照試驗、系統(tǒng)評價與meta分析、循證證據(jù)的轉(zhuǎn)化研究、敘事醫(yī)學(xué)、單病例隨機對照研究(N of 1)、真實世界研究等。以上幾種研究方法，所要面對的基礎(chǔ)問題在于解決診斷的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，這是進行療效評價的根基。雷黃偉等[31]提出要堅持整體觀念，全面認知評價方法的可行性、評價指標(biāo)的全面性和評價結(jié)局的準(zhǔn)確性；以動態(tài)和健康狀態(tài)為中心，統(tǒng)一包含中醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計方法學(xué)、基礎(chǔ)大數(shù)據(jù)等多學(xué)科協(xié)同并建的平臺，并著眼于真實世界，在不同的場景下采用不同的評論方法，推薦“真實世界+敘事醫(yī)學(xué)”的復(fù)合模式，既符合中醫(yī)藥特色，又契合循證醫(yī)學(xué)要求。但循證醫(yī)學(xué)的大樣本研究人群具有同質(zhì)特性要求，在一定程度上適于評價中醫(yī)專方專病的治療效果，并且目前已得出較多高質(zhì)量的證據(jù)。但中醫(yī)治病強調(diào)個體化治療，從個體的差異性出發(fā)，針對特異性進行辨證論治，并不符合循證醫(yī)學(xué)的同質(zhì)性要求[32]。因此，推動中醫(yī)具體診療實踐，尤其是個體化診療與循證決策模式相互融合，可作為今后的研究方向。

4.3 治則、治法、方藥三位一體，循序漸進的療效評價體系在國家中醫(yī)臨床基地的支持下，結(jié)合中醫(yī)、西醫(yī)不同維度的評價方法對食管癌療效進行系統(tǒng)總結(jié)。以“正虛毒結(jié)”為基本病機，“正虛為主，痰毒互結(jié)”為證候特點，針對“虛實夾雜”的證候本質(zhì)提出“培元益氣，扶正固本”的基本治療原則，“化痰散瘀，培補脾腎”的基本治法。在此基礎(chǔ)上，臨床對食管癌患者進行“四診合參”收集信息，對其進行個體化動態(tài)監(jiān)測，建立真正適合患者的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合食管癌中醫(yī)證治特點和臨床療效評價的規(guī)律性，中醫(yī)藥治療食管癌療效評價體系的建立，以“合理性、重復(fù)性、隨機性與代表性”為原則，遵循中醫(yī)“臨床積累”與“臨床驗證”交替進行、階梯遞進的規(guī)律，將任務(wù)分階段、分時期逐步完成。首先提出科學(xué)假說，總結(jié)醫(yī)生通過辨證論治治療食管癌有效的診療思路，結(jié)合文獻挖掘和臨床數(shù)據(jù)挖掘，初步形成“證、治、效”的臨床理論系統(tǒng)，提出初步的科學(xué)假說，為后期高級別臨床試驗的開展指明方向；對前期治療有效的診治規(guī)律在科學(xué)驗證時期通過隊列研究和隨機對照試驗形成中藥治療食管癌治療專方，并對劑量、療程、安全性、有效性及應(yīng)用條件、影響因素開展臨床試驗，對安全有效的干預(yù)措施進行更廣泛的推廣應(yīng)用；最后，形成穩(wěn)定的中醫(yī)藥治療食管癌“證、治、效”評價體系及工作報告。

4.4 病證結(jié)合的食管癌療效評價體系中晚期食管癌的中醫(yī)治療可在明確病理類型的基礎(chǔ)上，進行辨證分型論治。病癥結(jié)合是目前中醫(yī)臨床診療的主要模式，分為中醫(yī)辨病與辨證結(jié)合以及西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證結(jié)合兩種模式。目前，西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合的病證結(jié)合模式在實際臨床工作中被廣泛使用，具有互相配合，取長補短的優(yōu)勢。病證結(jié)合的辨證論治療效評價體系應(yīng)該具有相應(yīng)的疾病和中醫(yī)證候的療效評價指標(biāo)和方法。辨證論治強調(diào)的是治療隨證變化。因此，客觀反映證的變化是能否進行療效評價的關(guān)鍵問題。針對惡性腫瘤證型的規(guī)范化制定，以鄭玉玲教授為首的河南省中醫(yī)院食管癌研究團隊，采用德爾菲法進行食管癌支架后中醫(yī)分型研究，通過專家問卷調(diào)查，明確食管癌支架后中醫(yī)證候分型及各自分型的辨證要點，奠定了食管癌支架后中醫(yī)防治的基礎(chǔ)，是食管癌中醫(yī)診斷客觀化的一個里程碑[33]。病證結(jié)合模式下的中醫(yī)臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：對西醫(yī)疾病的客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)；對構(gòu)成“證”的幾種指標(biāo)變化的評價標(biāo)準(zhǔn)；針對生活質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)[34]。余學(xué)慶等[35]認為，病證結(jié)合中醫(yī)療效評價方法應(yīng)使用綜合性的評價方法，包括模糊綜合評價法以及綜合評價量表法。建立中醫(yī)食管癌療效評價體系是一項跨學(xué)科、多層次的系統(tǒng)性工程。將病證結(jié)合的評價方法作為研究側(cè)重，以中醫(yī)辨證論治的實踐特點為基礎(chǔ)，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法進行輔助研究，應(yīng)成為中醫(yī)臨床療效評價研究的一個方向。

5 總結(jié)

腫瘤的臨床療效評價是指導(dǎo)腫瘤治療的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥在中晚期食管癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，由于客觀現(xiàn)實原因，現(xiàn)階段中醫(yī)食管癌療效評價仍照搬西醫(yī)實體瘤的評價標(biāo)準(zhǔn)，這對具有獨特臨床優(yōu)勢的中醫(yī)藥來說并不合適。中醫(yī)藥的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在提高患者的生活質(zhì)量和延長生存期等方面，如果僅從瘤體大小的變化進行判定，在某些情況下或許會出現(xiàn)和客觀事實相悖的結(jié)果，而現(xiàn)行中醫(yī)療效評價方法或多或少都存在某些不足，故需要設(shè)立更具綜合性和客觀性的評價標(biāo)準(zhǔn)。

設(shè)立生活質(zhì)量與實體瘤療效評價相結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合評價方式能更加全面地體現(xiàn)食管癌中醫(yī)治療在提高患者生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢；建立個體化診療與循證醫(yī)學(xué)相融合的多學(xué)科平臺既符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究同質(zhì)性要求，又符合中醫(yī)治病“一人一方”的辨證論治特點；在食管癌中醫(yī)證型規(guī)范化研究制定的基礎(chǔ)上，將西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合，以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，進行輔助研究，則事半功倍；從“正虛毒結(jié)”的基本病機出發(fā)，以“扶正固本、化痰散瘀”為基本治療原則，結(jié)合食管癌中醫(yī)證治特點和臨床療效評價的規(guī)律性，在臨床中初步總結(jié)出“證、治、效”的實踐理論，再通過隊列研究和隨機對照試驗等形成證據(jù)級別較高的食管癌治療專方，并在回饋臨床的重復(fù)應(yīng)用中，形成穩(wěn)定的中醫(yī)藥治療食管癌“證、治、效”評價體系。此種方法在食管癌中醫(yī)治療取得的成就基礎(chǔ)上，采用合理、可重復(fù)、隨機性與代表性的研究方法，形成一種全新的中醫(yī)食管癌療效評價體系，對中醫(yī)藥其他病種的類似研究提供了不同的思路，應(yīng)作為今后中醫(yī)藥臨床療效評價體系設(shè)立研究的主要方向。