靳琦，鄭慧敏，尹平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071

隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增加，女性面臨的心理壓力也越來越大，圍絕經(jīng)期女性的健康每況愈下，受到社會各界的廣泛關(guān)注。圍絕經(jīng)期由絕經(jīng)前期(過去12個月內(nèi)有規(guī)律的月經(jīng)周期≥12次月經(jīng))、絕經(jīng)過渡期(過去12個月內(nèi)有幾次月經(jīng)但<12次)和絕經(jīng)后期(過去12個月內(nèi)沒有月經(jīng))3個階段構(gòu)成[1-3]。世界衛(wèi)生組織將圍絕經(jīng)期定義為中卵巢濾泡功能喪失導(dǎo)致的月經(jīng)永久停止和卵巢類固醇激素(雌激素和孕激素)水平下降[4]。圍絕經(jīng)期是卵巢功能開始逐漸衰退的征兆，屬于正常的生理變化時期，但周期長短因人而異，短則2～3年，長則10余年，在此期間女性多會出現(xiàn)一系列與絕經(jīng)相關(guān)的內(nèi)分泌及心理的改變[5]。研究顯示，女性平均絕經(jīng)年齡為51歲，圍絕經(jīng)期可能發(fā)生在40～60歲[6]。圍絕經(jīng)期女性常伴有情緒障礙，表現(xiàn)為失眠、焦慮、抑郁等精神心理癥狀，不僅危害女性的心理健康，同時也給其家庭帶來較大的困擾。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，亞洲女性圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)生率為63.5%[7]，而中國女性圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)生率為51%～54%[8]。對來自上海的3個社區(qū)共計 1 062 名40～60歲女性進行圍絕經(jīng)期綜合征和情緒障礙相關(guān)性的橫斷面研究調(diào)查顯示，圍絕經(jīng)期綜合征與抑郁和焦慮的患病率呈顯著正相關(guān)，并且隨著年齡的增長，情緒障礙的患病率呈下降趨勢[9]。美國國立衛(wèi)生研究院相關(guān)研究曾指出，圍絕經(jīng)期女性健康的主要問題之一即為失眠[10]。長期的睡眠障礙會誘發(fā)或?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如焦慮、抑郁等情緒。圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率約為 23%～30%[11]，且抑郁癥的發(fā)生很可能會導(dǎo)致失眠情況的加重。可見，兩者互相影響，惡性循環(huán)，長此以往，會使患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。而關(guān)于本病的發(fā)病機理尚未明確，可能與內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、血管舒張因子、心理等因素相關(guān)。臨床藥物治療雖然取得了一定的效果，但卻有一定的不良反應(yīng)和藥物依賴性。針灸作為一種綠色治療方法，具有對機體整體調(diào)節(jié)的作用，且無不良反應(yīng)及成癮性。近年來，電針療法在治療圍絕經(jīng)期失眠、抑郁方面取得了較大的進展，現(xiàn)將有關(guān)機制及臨床研究綜述如下。

1 機制研究

1.1 電針對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)的影響

1.1.1 電針對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響圍絕經(jīng)期女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為卵巢功能低下，雌激素水平不斷下降，從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要樞紐——下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO軸)與下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus pituitary adrenal axis，HPA軸)功能發(fā)生紊亂，而兩者在圍絕經(jīng)期女性失眠、抑郁的發(fā)生及發(fā)展過程中具有至關(guān)重要的作用。海馬體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制情緒和記憶最重要的區(qū)域之一，是HPA軸反應(yīng)的調(diào)節(jié)器，可以通過類固醇激素的操縱對焦慮和抑郁情緒產(chǎn)生影響[12]。Wang等[13]研究證實，電針的抗焦慮作用可能是通過上調(diào)圍絕經(jīng)期情緒障礙大鼠海馬神經(jīng)元中的雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ER-α)的表達來實現(xiàn)的。蔣希榮等[14-16]為觀察電針對圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠體內(nèi)激素水平的影響，采用電針刺激模型大鼠三陰交(雙)、腎俞(雙)、百會的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針療法可以改善抑郁大鼠的糖水偏嗜程度，使大鼠血清促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)、腎上腺皮質(zhì)酮(adreno-cortical hormones，CORT)含量明顯降低；血清雌二醇(estradiol，E2)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)含量明顯升高，對HPO軸及HPA軸具有良性調(diào)節(jié)的作用。胡玲等[17]通過電針刺激關(guān)元、三陰交觀察電針對圍絕經(jīng)期模型大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)整作用，結(jié)果顯示電針能夠降低圍絕經(jīng)期模型大鼠血清LH、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)含量，升高血清E2和下丘腦 β-EP的含量，增加子宮臟器指數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度。

1.1.2 電針對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是一類具有廣泛生物學(xué)活性的物質(zhì)，包括去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(Epinephrine，E)、多巴胺(dopamine，DA)及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等。正常情況下，NE、DA和5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，被神經(jīng)細胞合成后，儲存在囊泡內(nèi)直至動作電位達到神經(jīng)末梢，會以胞裂的方式外排到突觸間隙傳遞信息[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，他們參與睡眠、精神活動、情緒反應(yīng)等諸多生理反應(yīng)；而在病理情況下，他們與失眠、焦慮、抑郁等情志相關(guān)疾病關(guān)系密切。女性進入圍絕經(jīng)期后雌激素水平逐步降低，單胺氧化酶的生理活性增強，單胺遞質(zhì)降解過程顯著加快，使得5-HT、DA和NE顯著降低，從而導(dǎo)致情緒障礙[19]。Guo等[20]采用電針刺激百會、腎俞、三陰交觀測圍絕經(jīng)期抑郁小鼠血清中E2、睪酮(testosterone，T)等性激素水平以及腦組織中5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，結(jié)果顯示電針刺激可以促進腦內(nèi)單胺類神經(jīng)物質(zhì)5-HT、DA、NE的分泌，升高T、E2、FSH水平，降低LH水平，調(diào)節(jié)激素水平，改變下丘腦病理形態(tài)。曹華等[21]通過電針三陰交，觀察圍絕經(jīng)期失眠模型大鼠睡眠時相及海馬區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針大鼠三陰交穴可明顯增加海馬區(qū)5-HT、5-HIAA和5-HT1A受體含量，降低5-HIAA/5-HT比值。陳倩倩等[22]采用電針百會和四神聰?shù)姆椒ㄓ^察圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，經(jīng)過2周的連續(xù)治療，發(fā)現(xiàn)電針能夠升高抑郁模型大鼠腦組織中的DA、NE，從而起到抗抑郁的作用。

1.1.3 電針對相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的影響圍絕經(jīng)期失眠、抑郁癥的發(fā)病與諸多信號通路有關(guān)，電針刺激經(jīng)穴可以通過介導(dǎo)相關(guān)信號通路起到抗抑郁的作用。管楓等[23]比較了不同性周期大鼠與經(jīng)電針治療的去卵巢大鼠下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area，MPOA)灌流液中主要神經(jīng)信息分子的種類和含量，結(jié)果顯示大鼠MPOA灌流液中DA、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(Glutamic acid，Glu)和β-EP等神經(jīng)活性物質(zhì)的含量在性周期的不同階段呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性變化，電針可以調(diào)節(jié)這些信息分子的釋放和合成，使圍絕經(jīng)期MPOA的功能正?；?。有學(xué)者通過電針百會、腎俞和三陰交，觀察電針對圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠Wnt/β-catenin信號通路的影響，并與藥物組、模型組和空白組進行對比，經(jīng)過28天的電針和藥物治療，E2和NE含量升高；海馬組織Dickkopf相關(guān)蛋白1(Dickkopf-related protein 1，DKK1)表達上調(diào)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein，LRP-5)和LRP-6下調(diào)，且通過改善GSK-3β和β-catenin mRNA(Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的2個關(guān)鍵蛋白)水平，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)增殖，證明電針可能是圍絕經(jīng)期抑郁癥的有效治療手段[24-25]。鄧雪等[26]為觀察電針療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬Notch通路的影響，將48只大鼠隨機分為空白組、模型組、西藥組和電針組，以電針刺激百會、腎俞、三陰交，與西藥組進行對比，發(fā)現(xiàn)電針療法可以通過調(diào)節(jié)海馬組織中MAP-2蛋白、Notch1蛋白、mRNA等的表達量，從而調(diào)節(jié)海馬Notch通路，改善圍絕經(jīng)期抑郁的癥狀。王戈等[27]通過電針百會、腎俞、三陰交，探討“腎腦相濟”電針療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥大鼠海馬cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的影響，發(fā)現(xiàn)電針可通過提高海馬內(nèi)BDNF和CREB含量起到抗抑郁作用。

1.2 電針對圍絕經(jīng)期情緒障礙的其他相關(guān)機制研究

1.2.1 電針對炎癥反應(yīng)的影響在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)被認為是較為重要的因素之一。研究表明，針刺的抗抑郁作用機制是與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的[28]。圍絕經(jīng)期女性常伴抑郁癥是由于在此階段機體處于免疫激活狀態(tài)，容易導(dǎo)致免疫細胞釋放生物活性炎癥信號因子[29]。其中，白細胞介素-1β(interleukin-1β)和白細胞介素-6(interleukin-6)是啟動炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)式瀑布反應(yīng)的關(guān)鍵促炎細胞因子。王玉等[30]采用電針刺激圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠的百會、腎俞和三陰交，并與給予鹽酸氯米帕明灌胃的西藥組進行對比，經(jīng)過28 d的連續(xù)治療，結(jié)果西藥組、電針組與模型組相比，糖水偏嗜率和抗炎性細胞因子IL-10的含量明顯增加；懸尾時間、促炎性細胞因子IL-1β和 IL-6 的含量明顯減少(P<0.05)，說明電針改善圍絕經(jīng)期抑郁的癥狀可能是通過調(diào)控炎性細胞因子水平實現(xiàn)的。

1.2.2 電針對腸道菌群的影響腸道菌群可通過調(diào)控部分腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達水平來調(diào)節(jié)大腦功能。HPA軸可以協(xié)調(diào)腺體、激素和部分中腦的相互作用，腸源性神經(jīng)細胞能分泌一些生物活性物質(zhì)，經(jīng)血液循環(huán)或局部擴散調(diào)節(jié)其他器官的功能[31]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與抑郁癥關(guān)系密切，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善抑郁狀態(tài)[32]。張巧利等[33]采用變性梯度凝膠電泳(denatured gradient gel electrophoresis，DGGE)檢測圍絕經(jīng)期抑郁造模大鼠腸道微生物菌群的變化，結(jié)果顯示實驗組與對照組(圍絕經(jīng)期不伴抑郁)相比，模型大鼠的腸道菌群紊亂，多樣性降低。另一項研究采用不同電針對抑郁模型大鼠進行干預(yù)，觀察腸道菌群和海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化，結(jié)果顯示無論在改善抑郁癥狀的效果上還是調(diào)節(jié)腸道菌群的作用上，電針組都有明顯優(yōu)勢[34]。雖然缺乏直接的實驗證據(jù)證明電針能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善圍絕經(jīng)期情緒障礙，但從大量電針改善抑郁癥模型腸道菌群的實驗研究以及微生物-腦-腸軸與HPA軸的關(guān)系中，或許能夠間接地提出電針能夠通過該途徑治療圍絕經(jīng)期情緒障礙性疾病的假說，這有待更加深入、嚴謹?shù)难芯俊?/p>

2 臨床研究

2.1 單純電針電針對女性圍絕經(jīng)期情緒障礙性疾病(焦慮、抑郁、失眠)有明確的治療優(yōu)勢。Li等[35]采用隨機對照方法對圍絕經(jīng)期失眠的患者進行為期8周的電針治療，發(fā)現(xiàn)電針組在改善患者總睡眠時間、睡眠效率和平均醒來次數(shù)方面明顯優(yōu)于安慰針灸組，短期療效明顯，并可能有一定的長期療效。該學(xué)者的另一項多種心隨機對照研究招募了來自全國的242名患有輕度-中度抑郁癥的圍絕經(jīng)期婦女，被隨機分配，接受共計12周的電針治療或艾司西酞普蘭治療，采用漢密爾頓抑郁量表進行評價，結(jié)果顯示電針組對焦慮抑郁癥狀的改善具有明顯優(yōu)勢，治療結(jié)束后隨訪結(jié)果也顯示電針治療效果優(yōu)于西藥組[36]。史佳等[37]觀察電針關(guān)元、子宮、天樞、三陰交、合谷、太沖、百會及印堂治療圍絕經(jīng)期輕中度抑郁障礙患者30例，與藥物組(口服草酸艾司西酞普蘭)進行對照，經(jīng)過12周的治療，電針組在改善患者抑郁癥狀和入睡困難等主癥方面，療效優(yōu)于對照組。孫艷杰等[38]觀察電針治療圍絕經(jīng)期輕中度抑郁障礙的臨床療效，結(jié)果表明電針組有效率為95.2%，高于對照組的76.2%(P<0.05)，可有效改善患者的相關(guān)抑郁癥狀。史曉嵐等[39]采用電針療法將60例圍絕經(jīng)期抑郁癥患者隨機分為關(guān)元組(取穴關(guān)元、三陰交)、內(nèi)關(guān)組(取穴內(nèi)關(guān)、足三里)，經(jīng)過一個月的治療，比較兩組漢密爾頓抑郁量表評分、改良Kupperman評分及血漿ACTH、血清CORT的變化。結(jié)果表明電針治療后兩組患者的各項指標均下降(P<0.05)，說明電針可有效調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的內(nèi)分泌功能，改善患者的抑郁癥狀。馬睿杰等[40]以電針治療39例圍絕經(jīng)期失眠患者，并與激素替代組進行比較，兩組均治療3個月，結(jié)果顯示電針在改善圍絕經(jīng)期患者的失眠癥狀方面效果優(yōu)于對照組，能夠良性調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期患者的血清性激素水平，同時避免藥物的不良反應(yīng)。陳秀玲等[41]選取雙側(cè)陰谷、復(fù)溜為主穴并配合相應(yīng)配穴，電針治療38例圍絕經(jīng)期失眠癥的患者，結(jié)果表明電針在緩解圍絕經(jīng)期失眠患者的相關(guān)臨床癥狀方面具有顯著的臨床效果。

2.2 電針聯(lián)合藥物或其他治療方法楊佐琴等[42]將60例圍絕經(jīng)期失眠患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例，治療組采用電針結(jié)合耳穴貼壓治療，與口服艾司唑侖進行對照，結(jié)果表明治療組有效率為93.3%，高于對照組的73.3%(P<0.05)，表明電針結(jié)合耳穴貼壓治療能夠降低圍絕經(jīng)期失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項評分和圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量量表評分，改善患者的睡眠質(zhì)量。唐南淋等[43]將60例圍絕經(jīng)期輕中度抑郁癥患者隨機分為3組(電針組、逍遙散組、電針聯(lián)合逍遙散組)，每組均治療1個月，觀察電針聯(lián)合逍遙散對圍絕經(jīng)期輕中度抑郁癥患者的臨床療效及血清ACTH、CORT水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，電針聯(lián)合逍遙散組有效率95.00%高于電針組的65.00%和逍遙散組的70.00%(P<0.05)；且電針聯(lián)合逍遙散組在降低漢密爾頓抑郁量表評分、ACTH、CORT含量方面均優(yōu)于其他兩組，可顯著改善圍絕經(jīng)期患者的抑郁狀況。石曾育等[44]采用電針配合中藥的方法治療圍絕經(jīng)期失眠患者30例，治療后發(fā)現(xiàn)針藥組有效率為93.33%，高于對照組的86.67%(P<0.05)，表明該療法可以改善患者的睡眠癥狀。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將圍絕經(jīng)期的情緒障礙歸屬于“絕經(jīng)前后諸證”“不寐”“郁證”“情志病”“百合病”等范疇[45]，早在《靈樞》《素問》中就有關(guān)于此病的記載?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”?？梢?，本病的發(fā)生與女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的生理變化有著密切關(guān)系。圍絕經(jīng)期女性正值七七前后，機體腎氣漸衰，沖任虧虛，常表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂、潮熱、出汗、五心煩熱、腰膝酸軟等腎陰虛的癥狀。而圍絕經(jīng)期女性腎陰虛弱，不能上濟于心，以滋養(yǎng)心陽，以致于心陽亢盛，化為心火，擾亂心神，從而出現(xiàn)失眠、心悸、煩躁、易怒、焦慮、抑郁的癥狀。我國女性圍絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生率高達60%～80%，且諸多并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯升高，如何更好地提高圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量已被列入21世紀健康的三大主要課題之一[46]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，電針療法對本病療效確切，越來越受到諸多醫(yī)家學(xué)者的重視。電針療法是現(xiàn)代電刺激與針灸療法相結(jié)合的產(chǎn)物，具有針刺和電刺激的雙重刺激效果，能有效改善圍絕經(jīng)期患者的相關(guān)情緒障礙，如延長睡眠時間、減少覺醒次數(shù)、減輕抑郁情緒等，從而提高患者的生活質(zhì)量[47-50]。

但是，電針治療本病的臨床試驗及實驗機制研究都存在有待改進和提高之處。電針的療效多建立在有效刺激量的基礎(chǔ)上，與電針的頻率、選擇的波形、刺激的強度、治療的時間密切相關(guān)。而現(xiàn)有的文獻研究對于電針的刺激強度并未作明確規(guī)定，多以舒適或耐受為度，沒有具體的量化指標，很難達到規(guī)范的標準；其次，在波形的選擇方面，如何選用連續(xù)波、疏密波、斷續(xù)波治療圍絕經(jīng)期相關(guān)情緒障礙，尚缺乏具有說服力的臨床及實驗研究；再次，頻率的選擇方面，目前的研究多以低于50 Hz的電針頻率為主，但有關(guān)電針治療本病不同頻率療效比較的研究較少，無法提供明確的具有最佳療效的選擇頻率。由此可見，電針療法的使用并未形成完善的規(guī)范化模式，缺乏統(tǒng)一的標準，大多數(shù)研究主要集中在療效驗證的基礎(chǔ)上，并未對電針的作用機制進行深入研究。故今后不僅要進行多中心、大樣本的研究，還要進一步規(guī)范電針治療的方法及療效評定標準，同時進一步結(jié)合代謝組學(xué)、基因組學(xué)等先進技術(shù)進行電針治療圍絕經(jīng)期情緒障礙的具體作用機制的探討。