倪琰，郭曉冬，王靜霞，孟喚男，胡正軍

上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437

據(jù)2022年中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列我國惡性腫瘤發(fā)病率第10位，死亡率第6位[1]。胰腺癌起病隱匿，確診時一般已是中晚期，且50%左右的患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[2]，5年生存率僅為10%[3]。由于缺乏有效的治療方案，相較于其他腫瘤，胰腺癌的死亡率近年來居高不下[4]。作為唯一的根治手段，手術(shù)可切除率較低，僅為15%～20%[3]，且微轉(zhuǎn)移的早期發(fā)生使胰腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高?；煼桨钢饕屑魉麨I聯(lián)合卡培他濱、mFOLFIRINOX、吉西他濱單藥、替吉奧單藥，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[5-7]。而放療易導(dǎo)致局部正常組織的損傷，靶向治療因其異質(zhì)性較難推進，免疫治療因其周圍間質(zhì)大量增生形成的免疫抑制微環(huán)境而較難獲益，故胰腺癌的藥物治療亟待進一步探索和研究。

1 大黃可抑制胰腺癌的發(fā)生發(fā)展

從胰腺的生理角度及胰腺癌的病因病機分析，大黃可有效抑制胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)認為，胰腺內(nèi)有胰腺導(dǎo)管，分泌的胰液需要進入十二指腸參與消化，故胰腺應(yīng)屬六腑，“以通為用”“瀉而不藏”。中藥大黃通腑降濁，符合胰腺“以通為用”的生理特性?；馃釣榛?，以發(fā)病急、變化快為特點，與臨床上胰腺癌進展迅速、發(fā)病后生存期短的特點相符。濕性重濁，纏綿不愈，與胰腺癌病情反復(fù)多變以及手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移特點相符[8]，故“濕熱蘊結(jié)”往往被認為是貫穿于胰腺癌發(fā)病始終的病機。而中藥大黃苦寒泄熱，正是胰腺癌用藥的關(guān)鍵。

2 大黃素可抑制胰腺癌的發(fā)生發(fā)展

近年來，中藥單體的研究受到廣泛的關(guān)注。大黃素(1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌)是大黃的主要蒽醌類成分，幾乎不溶于水，但溶于乙醇及堿溶液，已被證明具有抗腫瘤作用[9]，且不良反應(yīng)較小，生產(chǎn)成本較低[10]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，大黃素聯(lián)合吉西他濱可發(fā)揮減毒增效的作用[11]。其他含有大黃素的中藥，如虎杖，具有清熱利濕之效，正與胰腺癌濕熱蘊結(jié)的基本病機相符[12-13]，可被應(yīng)用于不同階段胰腺癌患者的中醫(yī)治療中[14]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物可有效抑制胰腺癌細胞的增殖，同時促進其凋亡[15]。近10年來，大量文獻報道發(fā)現(xiàn)大黃素可有效治療胰腺癌，現(xiàn)就其作用機制加以闡述。

3 大黃素可促進胰腺癌細胞凋亡

細胞凋亡異常即細胞程序性壞死異常，會導(dǎo)致細胞的數(shù)量異常，形成腫瘤。在促進胰腺癌細胞株BXPC-3凋亡方面，大黃素的療效與吉西他濱相當[16]。大黃素在促進胰腺癌細胞凋亡的過程中，對3個經(jīng)典細胞凋亡途徑都有一定的涉及，目前的研究多集中在3個經(jīng)典細胞凋亡途徑及對此調(diào)控的各種信號通路、細胞因子。

3.1 促進胰腺癌細胞凋亡途徑細胞凋亡途徑主要包括線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑、死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細胞凋亡途徑。其中研究最為廣泛的蛋白分子是半胱氨酸蛋白酶(cysteine protease，caspase)家族和B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)家族。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可直接促進級聯(lián)反應(yīng)上游caspase-8的活化，促進細胞凋亡[17]。在體內(nèi)實驗中，大黃素可以促進caspase-9的活化，進而作為級聯(lián)反應(yīng)中的細胞凋亡始動者，通過N-末端的結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合、積聚，激活下游的細胞凋亡執(zhí)行者caspase3，形成caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)胰腺癌細胞的體內(nèi)凋亡[18-19]。Bcl-2家族中，抑制凋亡的蛋白有Bcl-2、Bcl-XL等，促進凋亡的蛋白有Bid、Bax、Bak等。Bax/Bcl-2比值的變化可反映出凋亡的促進或抑制作用。王婧等[20]對大黃素與胰腺癌細胞中Bax/Bcl-2比值關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示，大黃素干預(yù)組Bcl-2被抑制，Bax表達升高，Bax/Bcl-2比值顯著上調(diào)，提示大黃素可通過上調(diào)Bax/Bcl-2比值促進胰腺癌細胞凋亡。

3.1.1 線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可顯著上調(diào)Bax的表達，Bax 和(或)Bak在線粒體外膜上形成離子通道，使線粒體向外釋放細胞色素c(Cytochrome c，cyt c)，cyt c與凋亡細胞蛋白酶激活因子-1(apoptotic protease activating facter-1，Apaf-1)結(jié)合，Apaf-1構(gòu)象的改變吸引caspase-9募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain，CARD)，共同構(gòu)成凋亡小體，證實大黃素可下調(diào)Pro-caspase3、Pro-caspase9的表達，caspase-9被凋亡小體激活，活化下游caspase-3，作用于靶細胞，促使胰腺癌細胞凋亡[19，21-22]。

Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以降低線粒體膜電位，繼而增加線粒體膜通透性，使水和溶質(zhì)進入基質(zhì)，導(dǎo)致線粒體擴張，線粒體外膜破裂，釋放cyt c到細胞質(zhì)中，最終通過線粒體途徑促進細胞凋亡。

3.1.2 死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑死亡配體與死亡受體相結(jié)合，同時兩者死亡結(jié)構(gòu)域相互積聚，并通過與caspase-8死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(death effector domain，DED)相結(jié)合，死亡受體與大黃素促進表達的caspase-8相結(jié)合，形成凋亡小體，繼而促進下游caspase-3的活化表達，誘導(dǎo)靶細胞凋亡[17]。caspase-8也可切割Bid前體，形成截短型Bid(t runcated bid，tBid)轉(zhuǎn)移至線粒體，促使cyt c的釋放，亦可通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細胞凋亡[23]。

3.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細胞凋亡途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與多種蛋白質(zhì)的合成以及鈣離子的調(diào)節(jié)，若鈣離子的動態(tài)平衡被破壞或是錯誤蛋白質(zhì)積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊反應(yīng)，會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，對于胰腺損傷，大黃素可顯著抑制胰腺細胞內(nèi)鈣離子的水平，并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)[24]，繼而抑制caspase-12的活化。有學者研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以直接抑制caspase-12的表達，而caspase-12可一定程度上受到caspase-7的激活，進而激活下游caspase-3，誘導(dǎo)細胞凋亡[25-26]。

3.2 抑制胰腺癌凋亡抑制因子的表達研究發(fā)現(xiàn)，大黃素在胰腺癌細胞中可抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear trascription factor-κB，NF-κB)及其調(diào)控的X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)、生存素(Survivin)[27]，從而促進胰腺癌細胞凋亡。XIAP、Survivin作為凋亡抑制蛋白家族的重要的成員，被認為是caspase的內(nèi)源性抑制劑，XIAP能通過與caspase-3、caspase-8、caspase-9結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞凋亡的作用，而Survivin可直接作用于caspase-3從而抑制細胞凋亡[27-28]。

3.3 促進胰腺癌細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大黃素通過PI3K/AKT/NF-κB通路、NF-κB通路促進胰腺癌細胞的凋亡，NF-κB與細胞凋亡途徑同樣相關(guān)，可作為大黃素促進胰腺癌凋亡的靶點。

研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過抑制胰腺癌組織中的蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)和NF-κB的激活，通過PI3K/AKT/NF-κB通路促進胰腺癌細胞的凋亡[18，29]。經(jīng)典的PI3K/AKT通路中，在炎癥因子刺激下，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)會被激活，進而促使磷脂酰肌醇二磷酸酯(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇三磷酸酯(phosphatidylinositol 3，4，5-triphosphate，PIP3)，PIP3作為第二信使繼續(xù)激活下游的AKT，繼而調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)和NF-κB，引起細胞的異常增殖，形成胰腺癌[30]。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤發(fā)生的常見通路，多數(shù)胞外刺激導(dǎo)致的信號傳導(dǎo)都將激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而大黃素可以通過直接抑制NF-κB來抑制胰腺癌的發(fā)生[31]。林勝璋[22]研究證明大黃素可通過抑制NF-κB的激活來抑制Bcl-2表達，促進Bax表達，或觸發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)，促使Caspase-9、Caspase-3激活，以線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑或死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑促進胰腺癌細胞凋亡。

4 大黃素可抑制胰腺癌細胞增殖

研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過Hippo和Wnt信號通路促進胰腺癌細胞凋亡。正常胰腺組織中，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路往往處于被抑制表達的狀態(tài)，而當Wnt信號被異常激活后，下游的β連環(huán)蛋白(β-catenin)水平會異常增高，進入細胞核內(nèi)激活與細胞生長調(diào)控相關(guān)的基因，從而導(dǎo)致細胞增殖失控，發(fā)展為胰腺癌[32]。Hippo信號通路的激活在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中同樣起到了重要的作用，其下游 Yes相關(guān)蛋白(yes associated protein，YAP)還可以作為與Wnt信號通路之間的交叉聯(lián)系點，并上調(diào)β-catenin的表達[33]。在體內(nèi)實驗中，YAP被證明在胰腺癌中的表達可被大黃素所抑制[34]，可以作為胰腺癌治療的一個重要靶點進一步研究。

5 大黃素可抑制胰腺癌血管生成

血管生成不僅是胰腺癌生長所需，且在促進胰腺癌轉(zhuǎn)移方面有著重要的作用。胰腺癌組織中的血管生成主要受到了(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smads通路、血管生成素(Angiopoietin，Ang)/上皮生長因子樣域酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains，Tie)通路及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)通路的調(diào)控。

5.1 TGF-β/Smads通路研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以降低微血管密度(micro vessel density，MVD)，降低TGF-β的表達，抑制活化的TGF-β與其相對應(yīng)的受體1(TGF-β receptor-1，TGF-βR1)、TGF-βR2相結(jié)合，從而減少Smad2和Smad3的磷酸化表達，繼而與錨定受體激活蛋白SARA蛋白的分離減少，抑制與Smad2和Smad3共同傳遞類的Smad4轉(zhuǎn)運至細胞核，抑制其對于基因表達的改變[35]。肖智偉等[36]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過抑制Smad4蛋白降解，增強其表達，抑制胰腺癌血管形成。約50%的胰腺癌患者會發(fā)生Smad4的基因突變，且大多發(fā)生在腫瘤的中晚期[35]，這可能與TGF-β信號通路在腫瘤進展期才促進腫瘤血管新生相關(guān)[37]。

5.2 Ang/Tie通路及VEGF/VEGFR通路在血管新生的過程中，Ang-1與Ang-2、VEGF的作用相輔相成。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以降低MVD，抑制VEGF、Ang-1、Ang-2、Tie-2的表達，推測可能是從以下3方面來抑制血管新生：其一，大黃素可以直接抑制VEGF，抑制新生血管的形成；其二，胰腺癌患者在缺氧和細胞因子(尤其是胰腺癌細胞產(chǎn)生的VEGF)的刺激下，已存在的血管內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生大量的Ang-2，通過Ang-2/Tie-2及VEGF/VEGFR通路破壞已有血管并形成新生血管，大黃素已被證明可以通過抑制Ang-2/Tie-2、VEGF/VEGFR來抑制已有血管的破壞及新生血管的形成；其三，新生血管的成熟與封閉往往依賴于Ang-1/Tie-2通路[38]，大黃素可通過抑制Ang-1/Tie-2使胰腺癌新生血管無法成熟及封閉，抑制胰腺癌的血管生成[39]。

6 大黃素可抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移

晚期胰腺癌患者多見肝臟、腹膜等處的轉(zhuǎn)移，大黃素可通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloroteinase，MMP)抑制胰腺癌的轉(zhuǎn)移。

6.1 抑制胰腺癌EMT途徑研究證實，大黃素可抑制TGF-β的表達，通過TGF-β/Smad通路來抑制EMT進程，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[40]。EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要途徑，上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型細胞，從而減少上皮細胞之間以及上皮細胞與基底膜之間的連接，增強腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲能力。EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，如ZEB1、TWIST，可上調(diào)TGF-β，形成正反饋，使EMT進程可持續(xù)地進行下去[41]。

6.2 抑制胰腺癌MMP表達有學者研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以在體內(nèi)外抑制NF-κB及MMP-9的表達，抑制胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移，同時NF-κB可在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控MMP-9的基因，推測大黃素可能是通過調(diào)控NF-κB來抑制MMP-9的表達，從而減少MMP-9對于細胞外基質(zhì)的降解，抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移[42-43]。

7 其他

7.1 大黃素可抑制胰腺癌抑癌基因甲基化研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的表達，抑制胰腺癌抑癌基因高甲基化表達，與5-氮雜-2′-脫氧胞苷(5-Aza-2′-deoxycytidine，5-Aza-CdR)協(xié)同，增強對胰腺癌抑癌基因的去甲基化作用。薛麗等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)外，大黃素都能明顯降低抑癌基因P16、RASSF1A、ppENK的CpG島的高度甲基化，從而強化抑癌基因自身的表達，達到抑制胰腺癌發(fā)生發(fā)展的作用。P16基因被稱為多腫瘤抑制基因，在胰腺癌中突變頻率高，編碼的核酸蛋白P16與細胞周期相關(guān)[45]。RASSF1A編碼一種與微管相關(guān)的多任務(wù)支架蛋白，與RAS通路、雌激素受體通路、Hippo通路有關(guān)，參與細胞凋亡、細胞周期調(diào)控等[46]。ppENK甲基化則與胰腺癌高度相關(guān)[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可同時抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a(DNA methyltransferase 3a，DNMT3a)的表達，通過抑制DNMT的表達來抑制抑癌基因的甲基化，從而達到抑制胰腺癌發(fā)展的作用[48-49]。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對于抑癌基因P16、RASSF1A、ppENK去甲基化較5-Aza-CdR稍弱。5-Aza-CdR是一種常用的去甲基化藥物，通過抑制DNMT的活性以及表達從而發(fā)揮去甲基化作用，但其具有的藥物毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。大黃素與5-Aza-CdR聯(lián)用后，對于抑癌基因的去甲基化作用較兩者單獨使用更強，且應(yīng)通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3a的表達來增強 5-Aza-CdR的去甲基化作用[50]。

7.2 大黃素可抑制胰腺癌非編碼RNA表達研究發(fā)現(xiàn)大黃素可促進miR-20b的表達，抑制miR-21、miR-210、miR-155來抑制胰腺癌新生血管的形成。這些miRNA可能與VEGF及Samd表達有關(guān)，但具體機制仍需進一步研究[51]。體內(nèi)外實驗中發(fā)現(xiàn)，大黃素可抑制ZEB1、TWIST1的表達，并增加miRNA-1271的表達。miRNA-1271本身可以通過抑制ZEB1、TWIST1的表達抑制EMT的進程，說明大黃素可以通過增加miRNA-1271表達來抑制EMT，抑制胰腺癌的轉(zhuǎn)移侵襲[40]。

7.3 大黃素可抑制胰腺癌糖酵解腫瘤細胞即使在有氧的環(huán)境下，主要也是依靠糖酵解提供能量。腫瘤細胞表達糖酵解酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運器，使糖酵解處于高水平，以維持腫瘤生長所需，所以腫瘤細胞消耗大量的葡萄糖卻無法高效產(chǎn)能，使代謝失衡，促進惡病質(zhì)的發(fā)生，這種現(xiàn)象被稱為瓦博格效應(yīng)。實驗證明，大黃素可以降低胰腺癌細胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的水平，減少HIF-1α積聚后導(dǎo)致的靶基因激活后的轉(zhuǎn)錄，從而抑制胰腺癌細胞對于糖酵解酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運器等的表達，抑制高水平的糖酵解，也即抑制了瓦博格效應(yīng)。糖酵解所產(chǎn)生的乳酸經(jīng)血液循環(huán)至肝臟，再經(jīng)糖異生途徑轉(zhuǎn)為葡萄糖，供腫瘤細胞繼續(xù)糖酵解產(chǎn)能，這一葡萄糖-乳酸循環(huán)被稱為Cori循環(huán)。在這個過程中，肝臟的糖異生水平升高，需要大量生糖底物，故大量的肌蛋白、脂肪分解，最終導(dǎo)致機體的惡病質(zhì)表現(xiàn)。大黃素能通過抑制胰腺癌細胞的瓦博格效應(yīng)，來減少肌蛋白的分解，減少三酰甘油的降低，改善小鼠由胰腺癌導(dǎo)致的體質(zhì)量增長幅度下降，從而改善胰腺癌種植瘤小鼠的惡病質(zhì)表現(xiàn)[52]。

8 結(jié)論與展望

在大黃素抑制胰腺癌的作用機制研究中，在促進細胞凋亡方面，線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑、死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細胞凋亡途徑都有涉及，相關(guān)蛋白分子主要是caspase家族及Bcl-2家族，影響的主要為caspase級聯(lián)反應(yīng)及Bax/Bcl-2比值。上游中XIAP、Survivin為主要的凋亡抑制因子，影響下游的caspase蛋白家族，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究涉及經(jīng)典的PI3K/AKT/NF-κB通路以及NF-κB通路，為進一步明確大黃素的作用靶點提供理論依據(jù)。

胰腺癌周圍新生的血管是腫瘤營養(yǎng)供給的基礎(chǔ)，通過破壞已有的血管，生成更豐富的交錯的血管是腫瘤的特性，大黃素被證明可以通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smads通路、Ang/Tie通路及VEGF/VEGFR通路來抑制這個過程，包括已有血管的破壞、新生血管的形成及成熟封閉的整個過程。胰腺癌的遠處轉(zhuǎn)移主要通過血管及淋巴系統(tǒng)進行，大黃素同樣可以通過TGF-β/Smad通路抑制新生血管形成，同時抑制EMT轉(zhuǎn)移。

抑癌基因的高甲基化水平與不良預(yù)后相關(guān)，大黃素可以促進甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3a的表達，抑制甲基化水平，改善胰腺癌的預(yù)后。大黃素抑制胰腺癌的作用機制研究涉及抑癌基因、非編碼RNA等微觀層面以及糖酵解代謝方面，說明大黃素對胰腺癌的抑制是多層面的，這與中醫(yī)學的“整體觀”一致。

大黃素抑制胰腺癌作用所涉及的信號傳導(dǎo)通路多有重疊：其一，NF-κB信號通路，能夠促進胰腺癌細胞凋亡，涉及的細胞凋亡途徑主要由線粒體、死亡受體介導(dǎo)，且能夠通過抑制MMP從而抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移；其二，Hippo及Wnt信號通路：YAP作為這兩條信號通路的交叉聯(lián)系點，能夠促進胰腺癌細胞凋亡；其三，TGF-β/Smads：抑制胰腺癌血管生成及轉(zhuǎn)移；其四，Ang/Tie：抑制胰腺癌血管生成。通過總結(jié)大黃素抑制胰腺癌相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為后續(xù)的實驗研究提供了指導(dǎo)性意見。

但目前相關(guān)研究仍存在很多不足，大黃素提取工藝復(fù)雜，乙醇中溶解度高，但水溶性較差[53]，大黃素抑制胰腺癌的作用機制尚不明確，目前僅局限于作用于腫瘤細胞的表型研究，且多為臨床前研究，體外實驗較多，后期臨床應(yīng)用尚需探索，臨床用量及體內(nèi)代謝情況需要進一步完善。