畢思欣 南群

0 引言

腦腫瘤是引發(fā)全世界關(guān)注的健康問(wèn)題之一，其發(fā)病率逐年上升且可發(fā)生于任何年齡，占成人腫瘤發(fā)病率的5%，占兒童腫瘤發(fā)病率的70%[1]，在所有癌癥中，腦腫瘤占1.4%，其致死率占所有癌癥死因的2.4%[2]。常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)、放療和化療，但目前對(duì)于位置較深、毗鄰腦功能區(qū)、手術(shù)路徑難以達(dá)到、全身狀態(tài)差的腦腫瘤患者以上方法均具有局限性，因此熱消融術(shù)已成為科學(xué)有效的方法之一。該術(shù)式的治療原理是通過(guò)局部高溫使得腦腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，并盡可能少地?fù)p傷周?chē)ＤX組織。目前熱消融技術(shù)包括：射頻消融、微波消融、冷凍消融、激光間質(zhì)熱療(laser interstitial thermal therapy,LITT)、高強(qiáng)度聚焦超聲消融[3-4]。LITT技術(shù)具有安全、微創(chuàng)、有效等特點(diǎn)，更適合于通過(guò)開(kāi)放入路更難進(jìn)入的病灶、更深的病灶以及可能無(wú)法耐受開(kāi)放手術(shù)的患者，已成為世界上治療腦腫瘤最常用的消融技術(shù)。

LITT技術(shù)的核心是精準(zhǔn)預(yù)測(cè)病灶區(qū)的溫度變化與損傷情況，為此越來(lái)越多的學(xué)者提出通過(guò)有限元仿真技術(shù)，對(duì)靶區(qū)腫瘤/周?chē)M織進(jìn)行實(shí)時(shí)模擬和重構(gòu)，來(lái)探究其溫度場(chǎng)的變化[5-6]。本文重點(diǎn)針對(duì)腦腫瘤激光間質(zhì)熱療原理、溫度場(chǎng)模擬的關(guān)鍵技術(shù)與影響因素等內(nèi)容展開(kāi)綜述，最后提出目前在仿真建模中存在的不足以及未來(lái)發(fā)展方向。

1 腦腫瘤激光間質(zhì)熱療原理

LITT主要是利用光在組織中產(chǎn)生光熱效應(yīng)使得腦腫瘤細(xì)胞凝固性壞死[7]。臨床應(yīng)用時(shí)由磁共振成像技術(shù)引導(dǎo)，將一根或多根光纖傳送到患者腦部腫瘤中，激光以低功率和長(zhǎng)曝光時(shí)間沉積，從而導(dǎo)致目標(biāo)區(qū)域的溫度升高，達(dá)到對(duì)組織破壞的目的[8]。消融顱內(nèi)未充分曝光的腫瘤時(shí)，LITT的目標(biāo)溫度設(shè)定在45～90℃，既能達(dá)到組織發(fā)生壞死的臨界溫度，又避免因溫度過(guò)高導(dǎo)致組織發(fā)生炭化和汽化現(xiàn)象。同時(shí)，由于靶區(qū)和周?chē)ＤX組織間的過(guò)渡區(qū)小于1 mm，也避免了水腫現(xiàn)象的發(fā)生。因此，LITT技術(shù)中的溫度場(chǎng)仿真建模和影響因素分析環(huán)節(jié)尤為重要。激光與生物組織相互作用原理[9]，見(jiàn)圖1。

圖1 激光與生物組織相互作用原理Figure 1 The principle of interaction between laser and biological tissue

2 LITT溫度場(chǎng)仿真的關(guān)鍵技術(shù)

光在生物組織中的傳輸與熱量沉積、生物傳熱方程的求解、生物組織特性參數(shù)的敏感性分析和腫瘤的熱損傷程度分析等內(nèi)容是激光間質(zhì)熱療溫度場(chǎng)仿真建模中的關(guān)鍵技術(shù)，每一步都影響著腫瘤是否能夠達(dá)到完全消融。

2.1 生物組織的光傳輸理論

光在組織中的傳播通常被認(rèn)為是光子在組織中的多次散射疊加效應(yīng)，主要表現(xiàn)為光子的粒子性，因此多應(yīng)用光傳輸理論進(jìn)行建模仿真，以期能夠定量測(cè)量出光子在組織中傳播的空間分布情況。常用的傳輸理論有：Kubelka-Munk理論[10]、蒙特卡羅模擬[11]、漫射近似方程[12]。

蘇萬(wàn)鈞等[10]、張祿鵬等[13]通過(guò)積分球技術(shù)實(shí)驗(yàn)測(cè)量，獲得了離體動(dòng)物組織的漫反射率、漫透射率和全衰減系數(shù)，采用Kubelka-Munk理論模型計(jì)算出組織的光學(xué)特性參數(shù)，結(jié)果表明熱變性使組織透射減弱，吸收和散射增強(qiáng)。

蒙特卡羅模擬是光在生物組織傳輸中的非實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，該模擬方法多用于研究激光照射組織表面時(shí)的光傳輸情況。針對(duì)實(shí)際的激光間質(zhì)熱療法，丁樂(lè)明等[14]在內(nèi)插光纖的雙層球體模擬腦組織和腫瘤模型的基礎(chǔ)上，建立了光子在組織體內(nèi)、球體邊界處及內(nèi)插光纖表面的新的傳輸方式，解決了傳統(tǒng)蒙特卡羅模擬激光傳輸方式為外部光源的局限性，因此更接近光子在腫瘤與組織內(nèi)部傳播的實(shí)際情況。

基于有限元法的漫射近似方程具有計(jì)算量小、計(jì)算時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，Martelli等[15]、王光珍[12]、張西陽(yáng)[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)仿真對(duì)比漫射近似方程與蒙特卡羅模擬光在組織中的分布情況，得到了相似的結(jié)果，證明該方法能正確描述散射介質(zhì)中光的傳輸行為。

綜上，3種方法均是光傳輸理論的表達(dá)，Kubelka-Munk理論只考慮在平面波入射情況下的組織，側(cè)重于光學(xué)特性參數(shù)的計(jì)算，對(duì)于LITT技術(shù)中光纖插入組織內(nèi)部照射的情況具有局限性。蒙特卡羅模擬和漫射近似方程均多用于光在復(fù)雜的、多層的、非均勻的生物組織中的傳播，側(cè)重于光子空間分布的計(jì)算。蒙特卡羅模擬對(duì)算法和計(jì)算機(jī)的性能要求較高；漫射近似方程理想化光子傳播過(guò)程，默認(rèn)入射光全部進(jìn)入組織內(nèi)被吸收或者彈性散射。因近紅外波段照射下的生物組織的散射系數(shù)遠(yuǎn)大于吸收系數(shù)[17]，滿(mǎn)足漫射近似方程的適用條件，因此更適用于LITT溫度場(chǎng)仿真研究。

2.2 生物組織的傳熱理論

光在組織中沉積產(chǎn)生光熱效應(yīng)，在LITT溫度場(chǎng)的建模仿真中通常利用傳熱方程來(lái)研究熱量在組織內(nèi)的傳遞問(wèn)題，目前被廣泛使用的傳熱方程有：Pennes生物傳熱方程[18]、非傅里葉傳熱模型[19]、多孔介質(zhì)傳熱模型[20]，具體見(jiàn)表1。

由于Pennes方程假定血液灌注率是均勻的，沒(méi)有考慮血流的方向和循環(huán)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的重要解剖特征，同時(shí)只考慮了靜脈血流作為與組織平衡的血流。近年來(lái)Pennes方程被多次修正，Yang等[21]在原有基礎(chǔ)上加入了由蒸發(fā)引起的蒸發(fā)水所需的能量；Gupta等[22]考慮了血液灌注對(duì)溫度的依賴(lài)性，對(duì)傳統(tǒng)Pennes方程進(jìn)行了擴(kuò)展，還計(jì)算出在直角坐標(biāo)、柱坐標(biāo)或球坐標(biāo)下求解Pennes方程的解析解；Sheu等[23]提出了關(guān)于組織加熱的能量方程，將感興趣的區(qū)域劃分為有組織灌注的區(qū)域和包含血管的毛細(xì)血管區(qū)域。

非傅里葉傳熱模型的關(guān)鍵在于熱弛豫時(shí)間τq和相位滯后弛豫時(shí)間τT的獲取。但由于所涉及的組織的特殊性質(zhì)導(dǎo)致測(cè)量比較困難，以往文獻(xiàn)報(bào)道的生物組織的熱弛豫時(shí)間也普遍存在較大差異。在激光消融應(yīng)用中，徐巖[19]對(duì)連續(xù)性光源、單脈沖光源和周期性光源下各向異性層狀材料的二維非傅里葉傳熱情況進(jìn)行了研究。許光映等[24]提出雙相滯后非傅里葉傳熱模型應(yīng)與非傅里葉邊界條件相匹配。Maillet[25]指出以前文獻(xiàn)中的非傅立葉模型在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證上具有實(shí)驗(yàn)邊界條件未經(jīng)直接模擬驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)源項(xiàng)的量化存在不確定性、熱物理參數(shù)中存在不確定性等缺點(diǎn)，因此非傅里葉傳熱模型仍值得更深入的分析研究。

表1 生物組織的傳熱理論模型Table 1 Theoretical models of heat transfer in biological tissues

多孔介質(zhì)模型考慮到生物組織是一個(gè)復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)，包括血管、細(xì)胞和間質(zhì)3個(gè)部分，較Pennes方程和非傅里葉傳熱模型更復(fù)雜。Singh和Repaka[26]指出并驗(yàn)證了多孔介質(zhì)模型中的微血管灌注是指在毛細(xì)血管水平進(jìn)行的灌注，而大血管灌注是指由大血管引起的熱沉效應(yīng)。Hassanpour和Saboonchi[27]提出了將圓柱形平行小血管模擬為正流和逆流血管網(wǎng)的研究方法，以評(píng)估小血管在生物組織加熱過(guò)程中的熱傳遞機(jī)制。Andreozzi等[20]考慮了在毛細(xì)血管、末梢動(dòng)脈、動(dòng)脈終端分支、三級(jí)分支4種不同血管對(duì)消融情況的影響，使模擬更真實(shí)?？傊?，多孔介質(zhì)傳熱模型適用于預(yù)測(cè)含有小血管的生物組織溫度分布的情況。

總體來(lái)說(shuō)，在LITT仿真中，多建立組織/腫瘤的理想化模型，因此常用Pennes方程來(lái)計(jì)算熱沉積。也有研究采用非傅里葉傳熱方程，發(fā)現(xiàn)在激光照射期間，組織溫度的升高較Pennes方程更大，當(dāng)激光停止照射后，組織溫度下降速度較Pennes方程緩慢，且出現(xiàn)溫度的波動(dòng)性下降，對(duì)于溫度的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確，但此方程依賴(lài)于組織的熱弛豫時(shí)間。而多孔介質(zhì)模型在LITT中研究較少。考慮到仿真模型的準(zhǔn)確性，后續(xù)研究也可在健康組織中采用多孔介質(zhì)模型，在腫瘤中采用非傅里葉傳熱模型，但仍需進(jìn)一步的研究與分析。

2.3 生物組織的熱損傷評(píng)估

評(píng)估生物組織熱損傷的方法有：等溫線、熱等效劑量、Arrhenius模型等。其中最簡(jiǎn)單的方法是設(shè)定50℃、55℃或59℃[26,28]作為閾值等溫線，當(dāng)組織溫度超過(guò)該閾值時(shí)表示組織已損傷。Liang等[29]提出了一種數(shù)學(xué)模型，即在MRI平面下確定產(chǎn)生消融時(shí)的雙實(shí)時(shí)熱損傷估計(jì)參數(shù)，通過(guò)Matlab運(yùn)用兩種定積分方法，計(jì)算實(shí)時(shí)的熱損傷體積值。Amini等[30]用數(shù)值方法模擬了二元分布激光模型和一元分布激光模型對(duì)任意形狀腫瘤的消融，結(jié)果表明當(dāng)采用腫瘤邊界上的雙分布時(shí)，光子的分布模式與腫瘤是一致的，消融區(qū)溫度的升高定性地遵循腫瘤邊界。同時(shí)由于組織的損傷不僅取決于消融區(qū)溫度，還取決于組織的類(lèi)型和加熱時(shí)間，因而Arrhenius模型作為判定靶區(qū)組織消融后的損傷情況的標(biāo)準(zhǔn)，已被廣泛應(yīng)用于LITT仿真建模中。因此不斷優(yōu)化損傷評(píng)估方法，以適應(yīng)各種形狀的腫瘤仍是目前研究的熱點(diǎn)。

3 LITT溫度場(chǎng)仿真中的影響因素

當(dāng)激光波長(zhǎng)、消融功率和消融時(shí)間固定時(shí)，LITT溫度場(chǎng)仿真中的影響因素主要有生物組織的特性參數(shù)、激光光纖的排布以及LITT聯(lián)合納米粒子技術(shù)等。

3.1 生物組織特性參數(shù)

LITT過(guò)程中涉及的生物組織特性參數(shù)有光學(xué)參數(shù)(如吸收系數(shù)、散射吸收、各向異性因子)和熱物性參數(shù)(如密度、比熱容、導(dǎo)熱率、血液灌注率等)。健康組織與腫瘤組織的組織特性參數(shù)有很大不同[31]，且同一組織不同位置處的特性參數(shù)也有較大的差異[32]。生物組織內(nèi)的光熱效應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，當(dāng)溫度大于50℃時(shí)，組織內(nèi)酶活性會(huì)減弱，細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)將發(fā)生變化；同時(shí)隨著溫度的升高和組織內(nèi)水含量的減少，組織的光學(xué)參數(shù)和熱物性參數(shù)會(huì)發(fā)生可逆和不可逆的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而影響消融的效果[33]。

早期的研究中這些參數(shù)常選用固定值，通過(guò)分析不同溫度的靜態(tài)光熱參數(shù)下的光分布和溫度分布能定性說(shuō)明組織光分布和溫度分布的變化趨勢(shì)，但會(huì)高估激光入射點(diǎn)的溫度，與實(shí)際消融效果存在一定的偏差。而動(dòng)態(tài)模型中組織的光學(xué)特性受溫度和熱損傷的影響較大，可由熱損傷積分的對(duì)數(shù)函數(shù)近似表達(dá)光學(xué)參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化[34]。因腦組織內(nèi)含水量豐富，雖然缺乏準(zhǔn)確的溫度依賴(lài)和損傷依賴(lài)的熱物性參數(shù)的數(shù)據(jù)，但組織的熱性能可以根據(jù)在20～100℃[34]范圍內(nèi)的含水量和水的熱性能的動(dòng)態(tài)變化來(lái)近似。使用動(dòng)態(tài)光熱參數(shù)進(jìn)行模擬時(shí)，隨著加熱時(shí)間的增加，光分布范圍和溫度分布范圍在逐漸變大，組織的吸收系數(shù)變小，散射系數(shù)變大，熱學(xué)參數(shù)變大，入射點(diǎn)的光通量密度和溫度隨之增加，但溫度隨加熱時(shí)間的增長(zhǎng)逐漸趨于平緩[35]，更符合組織加熱過(guò)程中實(shí)際的變化趨勢(shì)。同時(shí)腦白質(zhì)是人體灌注率最高的物質(zhì)之一[36]，血液灌注率的動(dòng)態(tài)變化用溫度或損傷程度的動(dòng)態(tài)變化來(lái)近似[37-38]，忽略血液灌注的影響將導(dǎo)致對(duì)損傷區(qū)域大小的高估。

3.2 光纖各因素的影響

LITT消融過(guò)程中激光的波長(zhǎng)、光纖的類(lèi)型、插入的深度、多光纖的排布等因素對(duì)消融區(qū)的幾何形態(tài)、大小體積等均有重要的影響。

Schwarzmaier等[36]評(píng)估了在紫外光譜、可見(jiàn)光譜和近紅外光譜下的正常腦組織和腦腫瘤的光學(xué)特性，Yaroslavsky等[17]采用可見(jiàn)光和近紅外波段下的激光，分別對(duì)天然的腦組織和凝固的腦組織進(jìn)行了光學(xué)特性的實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果表明無(wú)論是天然腦組織、凝固腦組織還是腦腫瘤，都在1 000～1 150 nm波長(zhǎng)范圍(近紅外)內(nèi)產(chǎn)生了最深的熱凝固區(qū)域和最大的激光穿透深度，因此最適宜LITT消融的波長(zhǎng)為近紅外波段的波長(zhǎng)。

在LITT仿真中多是建立裸光纖模型，致使仿真后熱損傷體積較真實(shí)情況更大。Fasano等[39]建立了光纖改進(jìn)模型，它由一根玻璃光纖和一個(gè)被冷卻劑包圍的擴(kuò)散尖端組成，考慮了內(nèi)部冷卻劑流動(dòng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和仿真結(jié)果的比較表明，該模型能夠較好地預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)中所獲得的溫度。Salavati等[40]對(duì)激光光纖擴(kuò)散端的位置、長(zhǎng)度和直徑對(duì)組織溫度和損傷情況的影響進(jìn)行了模擬，結(jié)果表明垂直放置于腫瘤中心的光纖較水平放置的光纖，獲得的組織溫度更高，熱損傷體積更大，同時(shí)長(zhǎng)度和直徑越小的光纖能量越強(qiáng)。由此看來(lái)，激光光纖模型對(duì)于LITT消融效果的影響是不可忽略的。

LITT多適合消融直徑小于3 cm的腫瘤，對(duì)于較大直徑的腫瘤，Hafez等[41]提出可以采用分次移動(dòng)消融法。根據(jù)腫瘤形狀制定消融次數(shù)、進(jìn)針軌跡與光纖能量，可以最大化地實(shí)現(xiàn)最佳消融。因LITT單光纖消融只能產(chǎn)生橢圓形壞死，針對(duì)不規(guī)則的大體積腫瘤有一定的局限性。Ivarsson等[42]提出了多光纖LITT的數(shù)學(xué)模型并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明4根光纖較單光纖產(chǎn)生的消融體積大6倍，最高組織溫度出現(xiàn)在主要受漫射激光影響的區(qū)域，可以使用仿真建模的方法來(lái)獲得多個(gè)激光光纖相對(duì)于溫度分布的最佳定位。Klingenberg等[43]研究了多光纖在腫瘤適形照射中的應(yīng)用，包括使用光源和磁共振測(cè)溫技術(shù)，將光纖按三角形、矩形、四邊形和梯形等方式進(jìn)行排布，初步證明了多光纖消融復(fù)雜形狀病變的可能性，同時(shí)還保留了相鄰正常組織的結(jié)構(gòu)。O’Connor等[44]通過(guò)對(duì)臨床案例進(jìn)行收集和分析，證實(shí)了病灶大小與光纖數(shù)量之間存在相關(guān)性，每根光纖治療的平均腫瘤體積為4.5 mL。綜上所述，從仿真和實(shí)驗(yàn)方面都驗(yàn)證了多光纖消融較大腫瘤的可行性。

3.3 LITT聯(lián)合納米粒子技術(shù)

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米粒子已經(jīng)越來(lái)越多應(yīng)用于腫瘤中，它使得電磁波產(chǎn)生的熱量被定位和加強(qiáng)，將組織損傷嚴(yán)格限制在感興趣的區(qū)域[45]。在近紅外激光誘導(dǎo)熱療的情況下，一些研究[46-47]使用了光學(xué)吸收率高的貴金屬納米顆粒、納米聚合物和氧化物納米顆粒作為熱劑。Leung等[48]將低于100 nm的金納米粒子用于激光誘導(dǎo)腫瘤熱療研究，使用40 nm金納米殼的光熱治療導(dǎo)致細(xì)胞存活率降低約70%。Lamien等[49]將氧化鐵納米粒子注入模擬腫瘤的體膜中，估算激光間質(zhì)熱療實(shí)驗(yàn)中的溫度場(chǎng)變化，實(shí)驗(yàn)表明納米粒子將熱量集中在腫瘤區(qū)域，改善了局部入射激光的輻照吸收性，減輕了正常組織暴露于高溫下產(chǎn)生的熱損傷。李景華等[50]進(jìn)行了磁熱療腫瘤域溫度場(chǎng)的仿真研究，建立了磁性納米顆粒彌散運(yùn)動(dòng)和熱傳遞溫度場(chǎng)耦合的數(shù)學(xué)模型；Zhang等[51]進(jìn)行了多光纖和可降解納米顆粒聯(lián)合應(yīng)用的LITT數(shù)值模擬。這些研究都為加入磁納米粒子腫瘤模型的建立提供了參考，表明了LITT聯(lián)合納米粒子技術(shù)仿真研究的可行性和研究前景。

4 小結(jié)

雖然眾多學(xué)者在LITT消融腦腫瘤溫度場(chǎng)的仿真研究中進(jìn)行了不斷的優(yōu)化分析，但仍存在以下問(wèn)題：① 目前研究的腦腫瘤模型大多都是球體、橢球體等理想化模型，然而忽略了人體的個(gè)性化模型；② 腦腫瘤有膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤等多種類(lèi)型，不同腫瘤類(lèi)型對(duì)LITT的反應(yīng)不同，具有相似組織學(xué)特性的同類(lèi)型不同分級(jí)的腫瘤對(duì)熱消融的反應(yīng)也不同，因此在腫瘤、組織的特性參數(shù)選取上有一定的差異；③ 在腫瘤特異性病理的治療中，為L(zhǎng)ITT開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化方案存在困難；④ 為了簡(jiǎn)化模型，仿真中仍多用裸光纖和傳統(tǒng)Pennes生物傳熱方程進(jìn)行建模。

因此，隨著影像學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)展基于磁共振圖像的腦腫瘤識(shí)別和分析方法，可以使建模更加精細(xì)化；同時(shí)對(duì)目標(biāo)組織特性參數(shù)進(jìn)行敏感性分析，對(duì)消融效果影響顯著的參數(shù)采用溫度依賴(lài)函數(shù)，可以減小仿真誤差；對(duì)于聯(lián)合納米粒子技術(shù)建立耦合數(shù)學(xué)模型，可以更準(zhǔn)確地把握激光能量與溫度場(chǎng)的分布情況。綜上所述，采用多種方法的結(jié)合可以使仿真建模更接近臨床真實(shí)，達(dá)到適形消融的目的，并通過(guò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、三維重建技術(shù)建立LITT手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，為醫(yī)生選擇最佳的LITT治療參數(shù)，提供量化參考將是今后腦腫瘤激光間質(zhì)熱療研究的熱點(diǎn)。