季陽(yáng) 王朝歆

0 引言

隨著超聲技術(shù)的廣泛使用，在臨床診療中，甲狀腺結(jié)節(jié)愈發(fā)常見。在高分辨率超聲下，人群甲狀腺結(jié)節(jié)的識(shí)別率達(dá)19 %～67 %[1]。傳統(tǒng)治療方法療程較長(zhǎng)、副作用較大，微創(chuàng)治療方式漸漸進(jìn)入人們視野。近年來(lái)，熱消融技術(shù)作為一種微創(chuàng)治療逐漸發(fā)展，其主要包括激光消融、射頻消融、微波消融[2]。與傳統(tǒng)開放手術(shù)切除性治療不同，熱消融技術(shù)采用消融針加熱的方式，在超聲的引導(dǎo)下，對(duì)甲狀腺良性結(jié)節(jié)進(jìn)行高溫破壞，再由人體自身水解酶進(jìn)行溶解吸收，從而使病灶消失。而研究顯示，激光消融術(shù)治療結(jié)節(jié)范圍有限，僅用于實(shí)性結(jié)節(jié)的治療，且疊加治療延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間及術(shù)后時(shí)間[3-4]；射頻消融會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)程度不一的疼痛，并能加速橋本甲狀腺炎的進(jìn)一步發(fā)展[5-6]。微波消融術(shù)可有效減少乃至避免上述不良反應(yīng)[6]，在甲狀腺功能保留的同時(shí)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率得到降低，并能保持美觀，手術(shù)切口較小，術(shù)后疤痕不明顯[7]。

較多臨床實(shí)踐認(rèn)為，微波消融術(shù)在針對(duì)甲狀腺良性結(jié)節(jié)方面優(yōu)勢(shì)顯著，但此技術(shù)目前仍未成為臨床主流選擇，仍缺乏多中心的驗(yàn)證，且患者對(duì)新技術(shù)的有效性與安全性仍存疑慮。本文嘗試從文獻(xiàn)檢索角度出發(fā)，搜集超聲介入微波消融術(shù)與常規(guī)手術(shù)切除術(shù)治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以總有效率及手術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為代表，比較兩者之間的有效性與安全性，以期為今后的臨床使用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 超聲介入微波消融術(shù)治療甲狀腺的良性結(jié)節(jié)技術(shù)

微波消融術(shù)是通過(guò)使用特制的消融天線，直接穿刺作用于生物組織中，利用微波電磁場(chǎng)的作用，讓需要治療的組織的極性分子及離子等高速運(yùn)動(dòng)，在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到60～100℃，從而使待治療的組織發(fā)生蛋白質(zhì)變性，再經(jīng)過(guò)機(jī)體吸收，慢慢消失。在手術(shù)過(guò)程中，即是利用電磁波產(chǎn)生的熱能來(lái)破壞病變的甲狀腺組織，通過(guò)對(duì)結(jié)節(jié)病灶的不可逆的損傷[8]，來(lái)達(dá)到治療的目的，并且，此技術(shù)對(duì)周圍正常組織影響較小[9]。微波消融術(shù)具有效率高、作用范圍大、溫度升高快的優(yōu)勢(shì)，且相較于射頻消融術(shù)，微波消融傳遞能量無(wú)需借助電流與組織，并較難受到組織碳化及血流灌注的影響[10],而相對(duì)于外科切除手術(shù)，微波消融術(shù)更能結(jié)合內(nèi)科治療，極具臨床價(jià)值，且有研究表明，在腫瘤清除方面，微波消融術(shù)有著更高的成功率[11]。但這項(xiàng)技術(shù)對(duì)定位的要求較為嚴(yán)格，影像導(dǎo)航是必要的條件[12]，而超聲介導(dǎo)具有實(shí)時(shí)性、無(wú)輻射、費(fèi)用低等特點(diǎn)，是臨床常選用的方式。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)與分析方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)地搜索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、Web of Science、The Cochrane Library、PubMed、Embase。收集關(guān)于超聲介入微波消融術(shù)治療良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，檢索方法為主題詞與自由詞結(jié)合檢索，其中中文檢索詞包括“超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)”、“甲狀腺良性結(jié)節(jié)”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞為“ultrasound-guided microwave ablation”、“benign thyroid nodules”、“randomized controlled trials”。同時(shí)檢索會(huì)議論文和學(xué)位論文，檢索期限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年7月4日。

入組文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象符合甲狀腺良性結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組為超聲引導(dǎo)下的微波消融術(shù)；對(duì)照組為常規(guī)手術(shù)治療。最終共納入15個(gè)研究，均為中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象均符合甲狀腺良性結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。共納入1 376例患者，包括試驗(yàn)組690例，對(duì)照組686例。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

甲狀腺結(jié)節(jié)非良性；研究數(shù)據(jù)缺失或無(wú)法閱讀全文的文獻(xiàn)；非中英文文獻(xiàn)；研究類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或隊(duì)列研究等非RCT研究；沒有所需結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；發(fā)表重復(fù)的文章取時(shí)間較早的一篇，文章數(shù)據(jù)出現(xiàn)重復(fù)的，取數(shù)據(jù)最完整的一篇。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。選取均數(shù)差(mean difference,MD)(計(jì)量資料)和相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)(二分類變量)作為效應(yīng)量，均以95 %置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示區(qū)間估計(jì)。當(dāng)各研究間同質(zhì)性較好時(shí)(P>0.1，I2<50 %)，選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)各研究間異質(zhì)性較大時(shí)，分析原因，若是臨床原因或研究方法所致，則通過(guò)亞組分析、敏感性分析等探究，若經(jīng)分析后異質(zhì)性仍然較大(P<0.1，I2>50 %)，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.3 納入文獻(xiàn)基本情況

初檢文獻(xiàn)194篇，經(jīng)NoteExpress查重后，初篩62篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后，納入37篇進(jìn)行全文閱讀，最終納入15篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。依照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入資料的質(zhì)量。納入的文獻(xiàn)均是RCT，其中9篇文章標(biāo)明了具體隨機(jī)方法，包括隨機(jī)數(shù)表法、抽簽法[13-21]，其余資料僅包含隨機(jī)字樣，10個(gè)研究報(bào)告患者簽署了知情同意書[13-19,22-24]，7個(gè)研究報(bào)告通過(guò)倫理審查[13-16,22-24]。所有文獻(xiàn)均為報(bào)告研究方案，包含樣本量估算、隨機(jī)方案隱藏和盲法實(shí)施，所有文獻(xiàn)均不清楚是否存在其他偏倚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2 療效分析

2.1 總有效率

納入的研究中有7項(xiàng)報(bào)告了總有效率，有效的標(biāo)準(zhǔn)主要在超聲顯示患者病灶去除情況、臨床癥狀改善情況、甲狀腺功能指標(biāo)改善情況等。其中6篇文章將標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效、無(wú)效等，一篇文章增設(shè)痊愈的標(biāo)準(zhǔn)。顯效多見病灶去除完全，臨床癥狀基本消失或顯著改善，甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效多見超聲顯示病灶基本清除，臨床癥狀與甲狀腺功能指標(biāo)均改善；無(wú)效則為病灶殘留較多，臨床癥狀變化不明顯，甚至出現(xiàn)惡化，甲狀腺功能指標(biāo)仍存在較明顯異常。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100 %。報(bào)告了總有效率的7篇文章，在超聲引導(dǎo)下，實(shí)行微波消融術(shù)治療的總有效率均在90%以上[18-22,25-26]，其中6篇文章的總有效率在95%以上[18-22,25]，而對(duì)應(yīng)的常規(guī)手術(shù)的總有效率為74.5%～84%，兩者存在明顯差異，分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95 % CI [1.13，1.27]，P<0.000 01)，表明超聲介入微波消融術(shù)治療良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的總有效率優(yōu)于常規(guī)手術(shù)(見圖2)。

圖2 總有效率森林圖Figure 2 Forest plot of total effective rate

2.2 安全性

安全性的標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中出血量等方面體現(xiàn)。

2.2.1 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的研究中有12項(xiàng)報(bào)道了手術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)主要包括：甲狀腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷、頸部不適、切口感染等，也有將喉返神經(jīng)損傷臨床癥狀，如：聲音嘶啞、飲水嗆咳、呼吸困難等細(xì)則列入，或者將頸部不適拓展為頸部血腫、皮下積液、吞咽不適等。報(bào)告術(shù)后不良反應(yīng)的12篇文獻(xiàn)[13-18,20-21,23,25-27]中，實(shí)施超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)治療的有10篇不良反應(yīng)發(fā)生率低于10%[13-16,18,20,23,25-27]，其中8篇不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%[15-16,18,20,23,25-27]。與之相對(duì)的，常規(guī)手術(shù)的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于10%，其中最高者高達(dá)44.19%[26]。通過(guò)分析，結(jié)果顯示：微波消融術(shù)較常規(guī)手術(shù)可以更好地減少不良反應(yīng)發(fā)生的頻率(RR= 0.25，95 % CI [0.18，0.36]，P<0.000 01)(詳見圖3)。

圖3 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Figure 3 Forest plot of incidence of adverse reactions

2.2.2 手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中出血量

從納入的文獻(xiàn)觀察，共有8項(xiàng)研究[14-17,20-21,24,27]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間，實(shí)施微波消融組的手術(shù)時(shí)間在(0.58±6.32) min～(35.31±13.67) min，住院時(shí)間在(1.60±0.60) d～(7.59±1.58) d；與之對(duì)應(yīng)的實(shí)施開放手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間在(54.39±7.98) min～(124.28±27.31) min，住院時(shí)間在(3.99±0.63) d～(11.29±2.09) d。7項(xiàng)研究[14,16-17,20-21,24,27]報(bào)道了術(shù)中出血量，其中微波消融組出血量在(2.50±1.10) mL～(17.41±3.05) mL；手術(shù)組出血量在(24.99±3.93) mL～(46.39±10.64) mL。微波消融術(shù)較常規(guī)手術(shù)的手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)中出血量均有明顯減少，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)(見圖4—圖6)。

圖4 手術(shù)時(shí)間森林圖Figure 4 Forest plot of operation time

圖5 住院時(shí)間森林圖Figure 5 Forest plot of hospital stay

圖6 術(shù)中出血量森林圖Figure 6 Forest plot of intraoperative blood loss

3 討論

3.1 本研究的有效性與安全性

通過(guò)對(duì)納入的15項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析，以總有效率評(píng)價(jià)有效性；不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間等評(píng)價(jià)兩者安全性，發(fā)現(xiàn)超聲介入微波消融術(shù)在良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的治療上具有優(yōu)勢(shì)，并能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有效減少手術(shù)過(guò)程中的出血，縮短手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間。

3.2 本研究的局限性

本研究對(duì)照組處理方法為常規(guī)手術(shù)治療，各研究的治療方法和治療水平存在差異，這可能導(dǎo)致研究的異質(zhì)增高，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；納入的研究中只有9項(xiàng)報(bào)告了具體的隨機(jī)方法——以隨機(jī)數(shù)字表法為主，一項(xiàng)采用抽簽法，其余僅提及隨機(jī)字樣，不確定是否落實(shí)了隨機(jī)和盲法，風(fēng)險(xiǎn)較高，未使用分配隱藏，可能會(huì)存在實(shí)施偏倚與測(cè)量偏倚；所有文獻(xiàn)均未報(bào)告樣本量估算、隨機(jī)方案隱藏情況等；療效評(píng)價(jià)指標(biāo)也不夠全面，對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)如長(zhǎng)期療效以及復(fù)發(fā)率等均未報(bào)道；納入的研究均為中文文獻(xiàn)；且樣本含量較少的研究其療效指標(biāo)可能不太穩(wěn)定。本研究建議應(yīng)參考CONSORT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行大樣本、低偏倚臨床的RCT。

同時(shí)，本研究主要評(píng)價(jià)超聲介入微波消融術(shù)對(duì)良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的有效性與安全性，并不包括甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的治療。有專家共識(shí)顯示，現(xiàn)仍無(wú)充分的證據(jù)表明熱消融術(shù)能夠有效治療甲狀腺微小乳頭瘤，所以并不將其作為常規(guī)治療推薦[28]。

3.3 本研究對(duì)臨床治療及未來(lái)研究的提示

當(dāng)前在臨床上，甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療方式一般為開放性手術(shù)治療，但此類方式對(duì)甲狀腺組織傷害較大，并會(huì)損傷患者頸部正常組織，治療后并發(fā)癥發(fā)生率較高[29]。且甲狀腺手術(shù)后影響患者頸部美觀，加重患者心理負(fù)擔(dān)，給患者生活帶來(lái)不便。在探索更為安全、有效，患者耐受性更高的替代方案過(guò)程中，研究者發(fā)現(xiàn)微波消融術(shù)對(duì)良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的治療優(yōu)勢(shì)。醫(yī)學(xué)的目標(biāo)是患者的需求，在未來(lái)的研究中，應(yīng)更加重視微創(chuàng)領(lǐng)域的探索，注重超聲等技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為患者提供更滿意的治療效果。

4 結(jié)論

綜上，微波消融術(shù)可提高良性的甲狀腺結(jié)節(jié)的治療總有效率，并能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有效減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間等。但由于納入的文獻(xiàn)樣本量不足，一些資料方法學(xué)質(zhì)量參差，影響結(jié)論的可信度，故今后需要更多大樣本、經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)、多中心、嚴(yán)格實(shí)施的高質(zhì)量RCT來(lái)研究超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)，可提高治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的療效和安全性，為超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)運(yùn)用于臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量證據(jù)支撐。