唐秋月，車啟蕾，瓦慶彪

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義，563000 ；2.成都市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容中心，四川 成都，610000)

1 前言

面部光老化由內(nèi)在和外在因素共同導(dǎo)致，內(nèi)在驅(qū)動因素包括炎癥、免疫等復(fù)雜過程，紫外線、吸煙、飲食、空氣污染、可見光和紅外線輻射等是導(dǎo)致光老化的外在環(huán)境因素[1]，其中紫外線輻射（Ultraviolet radiation，UVR ）是主要原因，約占80%[2]。光老化的皮膚呈現(xiàn)出細小的皺紋、干燥、粗糙、毛孔粗大、皮膚質(zhì)地和色調(diào)的整體下降、不規(guī)則的色素沉著和毛細血管擴張。組織學(xué)表現(xiàn)為萎縮或增生的表皮、真皮變薄、膠原蛋白含量減少、皮膚彈性降低、細胞更新減少、黑素細胞和炎癥細胞增加[3]。

皮秒激光最初用在去除文身和色素沉著[4]，目前已經(jīng)開發(fā)出多種皮秒域點陣激光器(衍射光學(xué)元件[Diffractive optical element，DOE]或微透鏡陣列[Microlens array，MLA]),以分割激光束并提供與較低能量區(qū)域混合的更高強度聚焦能量子束[5]。在最近的許多臨床研究中，這項技術(shù)被證明既安全又高效地治療光老化，并且副作用最小，而且?guī)缀鯖]有停工時間[6,7]。本綜述將介紹皮秒激光在治療面部光老化方面的應(yīng)用。

2 皮秒激光

早在20世紀90年代，皮秒激光就已經(jīng)應(yīng)用在臨床上，Ho 及其同事研究表明皮秒激光是通過光機械效應(yīng)使顏料顆粒破碎[8]。這種光機械效應(yīng)是在皮秒激光未分割光束的設(shè)置中，由皮秒脈沖引起的超快速溫度變化在目標發(fā)色團內(nèi)產(chǎn)生強烈的聲波沖擊波，導(dǎo)致拉伸應(yīng)力超過這些目標的斷裂閾值[9]。

皮秒激光能量可通過各種衍射或全息透鏡陣列進行分離，使用MLA，可以進一步提高皮秒激光的能量密度，這些微透鏡將激光束重新分配到被低能量背景包圍的高能量峰中[10,11]，產(chǎn)生的光熱機械破壞導(dǎo)致等離子體膨脹以及沖擊波的產(chǎn)生，這被稱為激光誘導(dǎo)的光學(xué)擊穿（Laser‐induced optical breakdown，LIOB)，可在表皮和真皮中產(chǎn)生多個聚焦、高強度、微損傷區(qū)，表現(xiàn)為表皮內(nèi)和真皮空泡，在真皮組織中啟動傷口修復(fù)過程，在表皮內(nèi)形成的組織破裂促進角質(zhì)形成細胞分泌細胞因子和趨化因子，以刺激新的膠原蛋白、彈性蛋白和粘蛋白產(chǎn)生以進行真皮重塑[12]。

皮秒激光通過光機械或光聲效應(yīng)來粉碎文身墨水顆粒和細胞黑素體，誘發(fā)巨噬細胞和其他吞噬細胞的清除[9]，在解決細紋和皺紋或清除多種文身顏色和良性色素病變方面取得較好的結(jié)果[13‐16]。皮秒激光對雀斑以及日光性黑子的清除速度、治療次數(shù)以及相關(guān)的低副作用具有一定優(yōu)勢，尤其是在深色或亞洲皮膚類型中[17,18]。一項使用755nm 皮秒激光平光透鏡和衍射透鏡治療黃褐斑的對比研究證實皮秒激光對黃褐斑的治療有效，且衍射透鏡優(yōu)于平光透鏡,受試者分別接受平光透鏡（能量1.2‐2 J/cm2）和衍射透鏡治療（能量0.41 J/cm2，光斑大小8mm）。間隔2周，共治療6次，結(jié)果表明衍射透鏡陣列治療組75.7%改善，平光透鏡治療組57.2%改善，且在6個月時，平光透鏡治療組出現(xiàn)復(fù)發(fā)及色素沉著[19]。另一項使用755nm皮秒激光平光模式和點陣模式治療18例黃褐斑受試者的自身半臉對比研究，光斑大小8mm，頻率2.5Hz，能量0.40 J/cm2，治療5次后結(jié)果表明兩側(cè)色素清除率均顯著改善，但平光模式色素沉著的發(fā)生率低于點陣模式，疼痛度也明顯低于點陣模式[20]。Lee等人使用755 nm 紫翠寶石皮秒激光與調(diào)Q Nd：YAG 激光治療亞洲人黃褐斑的對比研究表明皮秒激光對黃褐斑的清除率更優(yōu)[21]。另一項使用皮秒激光點陣模式（能量1.3‐1.5 mJ/微束，頻率4Hz）聯(lián)合4%氫醌乳膏和單用4%氫醌乳膏治療黃褐斑的對比研究結(jié)果表明聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單用4%氫醌乳膏[28]。

皮秒激光還應(yīng)用于痤瘡瘢痕的治療。一項使用點陣1064/532 nm 皮秒Nd:YAG 激光和非剝脫點陣1540 nm 餌激光治療面部萎縮性瘢痕的隨機試驗，1064 nm波長的能量為1.7‐1.9 J/cm2，532 nm 波長能量為0.2‐0.22 J/cm2，餌激光組能量為65‐70 J/cm2,治療4次后結(jié)果表明皮秒激光比餌激光療效更好，安全性更高[22]。另一項使用點陣1064nm Nd:YAG 皮秒激光和點陣1550nm 餌激光對痤瘡瘢痕的研究表明兩種激光都是安全有效的，在選擇時應(yīng)考慮成本[23]。有研究者使用點陣1064nm 皮秒激光和點陣二氧化碳激光治療面部萎縮性瘢痕的結(jié)果表明兩者治療無顯著差異，但點陣二氧化碳激光治療后出現(xiàn)了色素沉著[24]。最近，有動物實驗表明皮秒點陣1064nm 激光可以促進小鼠的頭發(fā)再生[25]。目前相關(guān)研究較少，需更多的研究證實。

皮秒激光最常見的不良反應(yīng)是輕微和短暫的紅斑、疼痛、瘙癢、針狀紫癜和水腫，與傳統(tǒng)療法相比是一種更安全、更有效的治療選擇[26,27]。

3 光老化

光老化又稱為外在老化，主要由紫外線（UV）損傷引起，以色素異常、深皺紋、紅斑、毛細血管擴張、質(zhì)地改變和毛孔粗大為特征[37]。UV包括三個波段，UVA (320‐400 nm)、UVB (280‐320 nm)和UVC(100‐280 nm)。UVC 被大氣層吸收，因此只有UVA和UVB 到達地球表面。UVR 引起的光老化是UVA和UVB 共同作用的結(jié)果,UVB 能量較強、穿透力較弱,誘導(dǎo)炎癥和免疫抑制,造成紅斑、色素沉著，UVA能量較弱,但穿透力較強,能夠到達真皮,損傷真皮層的膠原蛋白、彈性纖維和蛋白多糖[28‐30]。UVA和UVB都可以通過產(chǎn)生破壞性活性氧（ROS）間接破壞DNA，對細胞造成氧化損傷，最終導(dǎo)致膠原蛋白分解[29,31‐33]。

UVA 通過上調(diào)真皮成纖維細胞中膠原蛋白和彈性蛋白降解基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達，直接加速外在衰老的出現(xiàn)，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)皺紋、下垂和松弛。UVB 照射后IV 型膠原蛋白的表達降低,而細胞衰老標志物、MMP‐2和MMP‐9的mRNA表達水平在UVB暴露后顯著增加[34]。MMP 可以降解細胞外基質(zhì)，由于MMP‐2和MMP‐9的表達顯著上調(diào)，導(dǎo)致基底膜破壞，膠原蛋白碎裂，這會增加受損細胞內(nèi)的氧化水平，從而加重皮膚老化[34‐36]。人類真皮成纖維細胞暴露于UVB和UVA 后獲得衰老樣表型，成纖維細胞衰老通過分泌衰老相關(guān)分泌表型(Senescence‐associated secretory phenotype，SASP)促進皮膚老化[32]。

目前光老化有多種治療方式。外用維甲酸類藥物、化學(xué)煥膚、強脈沖光、剝脫類激光、非剝脫點陣激光、微針等等。外用維A 酸及阿達帕林凝膠治療后光老化導(dǎo)致的皺紋、膚色不均、紅斑、毛孔大小等均有改善，并顯著改善了皮膚水合。但隨之而來的不良反應(yīng)也增加，主要包括燒灼感、紅斑、脫皮、瘙癢和干燥[37,38]?；瘜W(xué)煥膚術(shù)后真表皮厚度增加，酸性黏多糖增加，彈性纖維質(zhì)量改善和膠原蛋白密度增加。但在術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)了紅斑、灼傷、刺痛、鱗屑、皮疹等不良反應(yīng)[39]。剝脫類的激光對嚴重的光老化有顯著的治療效果，但存在術(shù)后修復(fù)時間長、感染、皮炎、敏感性增加、瘢痕形成以及炎癥后色素沉著等不良反應(yīng)[40]。射頻微針可以有效去除衰老角質(zhì)形成細胞，修復(fù)破裂的基底膜，防止衰老皮膚持續(xù)色素沉著，但存在紅斑、結(jié)痂和水腫，瘀斑持續(xù)時間長等不良反應(yīng)，且還存在吞咽困難的風險[1,34]。近年來，皮秒激光因不良反應(yīng)輕微、停工時間短、療效顯著等優(yōu)點在光老化方面的應(yīng)用逐漸增多。

4 皮秒激光在面部光老化的應(yīng)用

皮秒激光對改善皺紋、毛孔粗大、皮膚質(zhì)地等均有顯著療效。Lee 等人評估了點陣1064nm 皮秒激光治療22例受試者面部皺紋的安全性和有效性。受試者每隔3周接受一次治療，共接受3次治療，能量0.22～0.30 J/cm2;光斑大小7 mm;頻率4 Hz，重復(fù)3‐5次，脈沖數(shù)為2200‐2600;結(jié)果顯示皮膚皺紋、質(zhì)地、凹陷和毛孔顯著改善；總體彈性和皮膚緊致度顯著提高[5]。Yim 等人設(shè)計了一項半臉對照試驗，評估了使用MLA的皮秒1064nm Nd: YAG 激光與準長脈沖1064nm Nd: YAG 激光治療25名面部光老化皺紋和毛孔粗大受試者的臨床有效性和安全性。受試者以每2周的間隔進行了5次激光治療，皮秒1064nm Nd:YAG 激光能量為0.6‐0.8 J/cm2，脈寬450ps，光斑大小8mm，頻率10Hz 。另一側(cè)用準長脈沖1064nm Nd:YAG 激光，能量4J/cm2;脈寬0.3 ms;光斑大小8mm;頻率10Hz 。研究表明，使用MLA的1064 nm Nd：YAG 激光在治療光老化皺紋和毛孔粗大方面具有顯著效果[41]。一項關(guān)于點陣1064/532 nm 皮秒Nd: YAG 激光和點陣1927 nm 餌激光用于面部光嫩膚的半臉比較試驗結(jié)果顯示在兩個治療組中，彈性組織、紅斑、角化、色素異常和皮膚紋理均有顯著的改善，但皮秒點陣激光術(shù)后愈合時間更短[6]。一項使用755 nm 衍射透鏡陣列皮秒激光對中國人皮膚年輕化的療效和安全性研究認為，該種激光對面部皮膚紋理不規(guī)則和色素沉著安全有效[11]。一項使用點陣1064nm 皮秒激光治療亞洲人黃褐斑和皮膚再生的前瞻性研究招募了20名Fitzpatrick 皮膚III‐IV 型面部黃褐斑和皮膚嫩膚治療的患者，光斑大小6x6mm，能量為1.3‐1.9mJ/微束，重復(fù)4次，間隔4‐6周，共進行9次治療，結(jié)果表明黃褐斑面積嚴重程度指數(shù)下降顯著，70%患者認為皮膚嫩膚有中度改善，疼痛程度可以忍受，且無色素沉著等不良反應(yīng)發(fā)生[42,43]。另一項使用調(diào)Q Nd：YAG激光和755 nm 蜂巢皮秒激光對100例面部皮膚美容受試者進行的對比研究，調(diào)Q Nd：YAG激光輸出波長為1064/532nm，能量密度400‐800mJ/cm2、頻率1～5 Hz、脈寬＜10 ns，蜂巢皮秒激光頻率為10 Hz，光斑直徑6 mm～8 mm，能量密度0.40～0.71 J/cm2，以患者皮膚微紅微熱為治療終點。結(jié)果顯示皮秒激光治療組面部皮膚病損消退、皺紋淡化、毛孔縮小、毛細血管擴張的改善程度均顯著高于調(diào)Q激光治療組[44]。

多種模式的聯(lián)合使用能整體改善光老化。Leight Dunn等人評估了使用具有全息透鏡陣列的雙波長532 nm/1064 nm Nd: YAG 皮秒激光對13名受試者治療面部光老化的效果。受試者間隔1月，進行3次治療，先用532nm平光模式治療全面部的黑子，光斑大小3mm，能量0.4‐1.2J/cm2，再分別用1064nm 和532nm 點陣模式重復(fù)兩遍，1064nm 波長能量為1.9～2.3mJ/微束和532nm波長能量為0.4～0.8mJ/微束。觀察到皺紋和色素沉著顯著改善，他們認為需要進一步的研究來探討所有皮膚類型的最佳治療參數(shù)，以及最有效的波長和治療方案的組合[45]。一項使用532/1064nm 皮秒點陣激光用于面部年輕化的前瞻性研究，對18名受試者進行了3次治療，先使用1064nm 波長治療，總脈沖能量為350mJ，再使用532nm 波長治療，能量為250mJ ；每種波長進行6次重復(fù)。該研究觀察到皮秒點陣激光具有良好的耐受性，并顯示出對輕中度皺紋的改善，以及色素沉著的顯著改善，認為這主要與532nm波長有關(guān)[46]。而Zhang等人認為與532nm波長相比，1064nm 波長有效性和安全性更高，他們完成了一項前瞻性、盲法研究，比較1064nm 和帶有全息光學(xué)器件的雙波長(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光治療20例面部光老化患者的療效和安全性。一側(cè)面部通過2Hz，2.1mJ/微束的1064 nm 皮秒激光治療兩遍；另一側(cè)使用2Hz，0.2mJ/微束的532nm 皮秒激光治療兩遍后再用1064nm 皮秒激光治療兩遍，間隔1個月，共接受5次治療。結(jié)果顯示兩組治療的整體光老化評分、全球美學(xué)改善評分和滿意度評分沒有顯著差異。此外，4名患者在治療區(qū)域進行了活檢以進行組織學(xué)評估，觀察到兩組之間的組織學(xué)變化相似，真皮上層均出現(xiàn)新膠原生成，彈力纖維更加細長有序。因此他們認為1064nm 和雙波長(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光器都可能有利于減少光老化跡象，并認為1064nm 波長的作用占主導(dǎo)[26]。一種波長或多種波長的聯(lián)合治療均表現(xiàn)出對面部光老化的有效性與安全性，但對于何種波長起主導(dǎo)作用以及各種波長的優(yōu)勢有待大量臨床樣本的研究。

皮秒激光對面部光老化的改善可以長時間持續(xù)。Yu等人進行了一項隨機、單盲的實驗研究，評估11名亞洲患者使用帶有衍射透鏡陣列的755nm 皮秒激光后面部光老化的結(jié)果，隨機選擇一側(cè)面部進行治療，間隔2周，共進行10次治療，另一側(cè)不予治療，他們進行了3年的隨訪，結(jié)果顯示在36個月的隨訪中，對照組的光老化程度加劇，而治療側(cè)的年輕化效果保持不變，除此之外，色素異常、皮膚紋理和皺紋均有改善[47]。Palawisuth 等人使用1064 nm 皮秒激光聯(lián)合MLA 來評估對毛孔收縮的有效性和安全性。研究顯示25名毛孔粗大患者接受了3次1064 nm 皮秒激光聯(lián)合MLA的治療，間隔4周，隨訪1、3、6個月，發(fā)現(xiàn)毛孔外觀的臨床改善顯著[48]。

皮秒激光低能量比高能量更能有效刺激真皮膠原再生。一項離體皮膚實驗證實皮秒激光低能量狀態(tài)下能深達真皮層形成皮膚內(nèi)激光誘導(dǎo)的空泡化（intra‐dermal laser‐induced Cavitation，LIC ），刺激膠原再生；高能量可引起表皮內(nèi)的LIOB。當使用532nm和1064nm 波長時，皮膚內(nèi)LIC 的深度分別為215‐970μm 和155‐540μm，研究者認為較深且更大的皮內(nèi)LIC 可能比更淺表的表皮內(nèi)LIOB具有更大的再生作用[49]。但此研究樣本為離體皮膚組織，仍需大量臨床試驗來證實。

5 總結(jié)

皮秒激光從開始應(yīng)用于臨床以來，除了對色素性疾病有良好的安全性及有效性外，對面部光老化導(dǎo)致的皺紋、色斑、毛孔粗大等應(yīng)用越來越多，其具備治療效果佳、不良反應(yīng)少、停工期短的優(yōu)勢，為臨床更好地解決光老化問題帶來了便利。在現(xiàn)有的皮秒激光針對面部光老化的研究中，單純的皮秒激光治療或與其他治療方式聯(lián)合，具體的治療方案需要由臨床醫(yī)生根據(jù)患者個體化情況來進行選擇。隨著基礎(chǔ)和臨床試驗的不斷探索，相信未來皮秒激光會應(yīng)用于更多的方向，解決更多的臨床問題。