王立莎 張 悅 水 波

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院(湖北 襄陽 441000)

乳腺癌為女性最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)生率占全身惡性腫瘤的10.0%，并呈逐年遞增與年輕化趨勢[1-2]。資料顯示，20%~30%的原發(fā)性乳腺癌存在人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因過度表達(dá)，可促進癌細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，加速病情進展，此類患者治療難度大，復(fù)發(fā)率更高，早期檢出及治療對改善患者預(yù)后具有重要意義[3-4]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為目前臨床廣泛應(yīng)用的惡性腫瘤篩查與診斷方法，其軟組織分辨能力高，在乳腺癌診斷中具有良好效能[5-6]。新近研究指出，1.5T MRI檢查參數(shù)能為乳腺癌的診斷和治療提供依據(jù)，且與HER-2基因表達(dá)存在一定關(guān)系[7-8]?；诖?，本研究嘗試探討1.5T MRI成像對HER2陽性乳腺癌的診斷價值及與抗HER2治療反應(yīng)性、生存周期的關(guān)系，旨在為HER2陽性乳腺癌的早期診斷和治療提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2015年8月至2017年12月65例HER2陽性乳腺癌患者作為HER2陽性組，65例HER2陰性乳腺癌患者作為HER2陰性組，另選擇同期良性乳腺疾病患者65例作為對照組。對比3組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、婚姻狀況、合并癥、吸煙史、飲酒史，均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較[n(%)]

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌患者：符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)病理診斷確診；HER2陽性組HER2檢查結(jié)果呈陽性，HER2陰性組HER2檢查結(jié)果呈陰性；女性；檢查前未接受放化療或手術(shù)治療；自主行為能力良好，能配合完成研究；患者知曉本研究，已簽署同意書。對照組：符合乳腺良性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；女性；無胸部手術(shù)史；自主行為能力良好，能配合完成研究；患者知曉本研究，已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性乳腺畸形患者；合并其他惡性腫瘤者；嚴(yán)重感染性疾病患者；嚴(yán)重心腦血管疾病患者；肺、肝、腎等重要臟器功能障礙者；血液系統(tǒng)疾病患者。

1.3 方法1.5T MRI檢查方法：所有受檢者均于月經(jīng)干凈7 d后進行檢查，檢測儀器為佳能公司生產(chǎn)的Toshiba Vantage Elan 1.5T磁共振成像系統(tǒng)，受檢者取俯臥位，雙側(cè)乳房懸垂于乳腺線圈中，行橫軸位T1WI序列掃描，掃描參數(shù)：層間距1mm，層厚5mm，激勵1次；矢狀位T2WI掃描，掃描參數(shù)：層間距1mm，層厚4mm，激勵4次；橫軸位STIR掃描，掃描參數(shù)：層間距1mm，層厚5mm，激勵2次，共掃描8個周期。將掃描圖像上傳至后處理工作站，以病灶最大、增強最顯著區(qū)域作為選擇感興趣區(qū)，并避開囊變、液化、出血區(qū)域，系統(tǒng)自動獲取時間-信號強度曲線，記錄早期增強率(EER)、強化峰值(SImax)、達(dá)峰時間(Tpeak)、最大線性斜率(Slope)。

HER2陽性組治療方法：所有患者均接受手術(shù)治療，同側(cè)腋窩前哨淋巴結(jié)活檢陰性者免除淋巴結(jié)清掃。術(shù)后常規(guī)行DP方案化療治療：d1，靜脈滴注多西他賽注射液(北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H20093744)，劑量75mg/m2；d1~3，靜脈滴注順鉑注射液(德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023236)，劑量25mg/m2，21d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。采用曲妥珠單抗(F.Hoffmann-La Roche.Ltd，批準(zhǔn)文號J20110020)進行抗HER2治療，初次靜脈滴注4mg/kg，維持劑量為2mg/kg，1次/周，連續(xù)治療2個月。治療結(jié)束后根據(jù)抗HER2治療反應(yīng)性分為完全病理緩解(pathological complate response，pCR)與非pCR，術(shù)后病理提示原發(fā)病灶無浸潤性癌殘留即可評定為pCR[11]。

1.4 觀察指標(biāo)(1)3組1.5T MRI檢查參數(shù)。(2)1.5T MRI檢查參數(shù)鑒別診斷良惡性乳腺疾病、HER2陽性與陰性乳腺癌的價值。(3)不同抗HER2治療反應(yīng)性患者1.5T MRI檢查參數(shù)。(4)探究1.5T MRI檢查參數(shù)與抗HER2治療反應(yīng)性的關(guān)系。(5)探究HER2陽性乳腺癌患者3年生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩組間比較采用LSD-q檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，通過Logistic進行多因素回歸分析，診斷效能分析采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，獲取曲線下面積(area under the curve，AUC)、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off值，不同診斷方案間曲線下面積比較采用DeLong檢驗，聯(lián)合診斷實施Logistic二元回歸擬合，返回診斷概率logit(p)，將其作為獨立檢驗變量，均采用雙側(cè)檢驗，采用Kaplan-Meier曲線分析患者生存情況，Log-Rank檢驗，α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 3 組1.5T MRI檢查參數(shù)HER2陽性組SImax、Tpeak較HER2陰性組、對照組低，且HER2陰性組低于對照組，EER、Slope較HER2陰性組、對照組高，且HER2陰性組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 3組1.5T MRI檢查參數(shù)比較

2.2 1.5T MRI檢查參數(shù)診斷價值繪制SImax、Tpeak、EER、Slope鑒別診斷良惡性乳腺疾病、HER2陽性與陰性乳腺癌的ROC曲線，顯示SImax鑒別診斷良惡性乳腺疾病的AUC最大，為0.821，截斷值下診斷敏感度、特異度分別為77.69%、73.85%(P<0.05)；Tpeak鑒別診斷HER2陽性與陰性乳腺癌的AUC最大，為0.833，截斷值下診斷敏感度、特異度分別為76.92%、80.00%(P<0.05)。見表3~表4、圖1。

圖1 1.5T MRI檢查參數(shù)診斷價值。注：左：1.5TMRI檢查參數(shù)對良惡性乳腺疾病診斷價值；右：1.5T MRI檢查參數(shù)對HER2陽性與陰性乳腺癌診斷價值。圖2 HER2陽性組3年生存率。圖3 SImax、Tpeak、EER、Slope高危與低危患者生存曲線。

表3 1.5T MRI檢查參數(shù)對良惡性乳腺疾病的診斷價值

表4 1.5T MRI檢查參數(shù)對HER2陽性與陰性乳腺癌的診斷價值

2.3 不同抗HER2治療反應(yīng)性患者1.5T MRI檢查參數(shù)pCR患者SImax、Tpeak高于非qCR患者，EER、Slope低于非qCR患者(P<0.05)，見表5。

表5 不同抗HER2治療反應(yīng)性患者1.5T MRI檢查參數(shù)

2.4 1.5T MRI檢查參數(shù)與抗HER2治療反應(yīng)性關(guān)系Logistic回歸分析顯示，SImax、Tpeak、EER、Slope與抗HER2治療反應(yīng)性顯著相關(guān)(P<0.05)，見表6。

表6 1.5T MRI檢查參數(shù)與抗HER2治療反應(yīng)性關(guān)系

2.5 HER2陽性組3年生存率隨訪3年，失訪3例。完成隨訪的62例HER2陽性乳腺癌患者3年生存率為38.71%(24/62)，見圖2。

2.6 生存分析根據(jù)1.5T MRI檢查參數(shù)診斷HER2陽性與陰性乳腺癌的R截斷值，將患者分為高危患者與低?；颊摺aplan-Meier曲線分析，SImax、Tpeak、EER、Slope高?；颊?年生存率低于低危患者(χ2=9.705，P=0.002)，見圖3。

3 討 論

MRI為臨床診斷乳腺癌的常用方法，隨著1.5T MRI的推廣應(yīng)用，該技術(shù)在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛[12-13]。MRI可通過時間-信號強度曲線對受檢組織內(nèi)血流動力學(xué)進行定量評估，其主要參數(shù)SImax、Tpeak、EER、Slope可準(zhǔn)確反映出乳腺組織內(nèi)血流變化，而血流變化差異是乳腺良惡性疾病的主要診斷指標(biāo)[14-15]。因此1.5T MRI可通過觀察SImax、Tpeak、EER、Slope變化對乳腺癌進行診斷。

全國彪等[16]研究指出，1.5T MRI在乳腺癌診斷中具有良好應(yīng)用價值。羅紅兵等[17]報道指出，MRI可為乳腺癌診療提供更多依據(jù)，且安全性高，是一種理想的診斷方式。本研究通過ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)SImax、Tpeak、EER、Slope鑒別診斷良惡性乳腺疾病的AUC均在0.75以上，其中SImax鑒別診斷的AUC高達(dá)0.821，具有良好診斷效能，與上述研究結(jié)果大致相符。近年來，HER2表達(dá)情況在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受臨床重視，作為表皮生長因子受體家族的主要成員，HER2可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化及凋亡，可促進組織惡性病變[18-20]。相關(guān)研究指出，HER2能促進蛋白水解酶分泌，刺激細(xì)胞的分裂行為，增強腫瘤細(xì)胞的運動能力[21-22]。國內(nèi)外均有研究證實，HER2表達(dá)量越大，腫瘤細(xì)胞增殖速度越快，侵襲、轉(zhuǎn)移能力越強[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌患者的SImax、Tpeak低于HER2陰性患者，EER、Slope高于HER2陰性患者。提示HER2陽性與陰性乳腺癌患者病灶內(nèi)血流動力學(xué)存在明顯差異，我們推測可能通過1.5T MRI檢查參數(shù)對二者進行鑒別診斷。為證實上述推測，我們采用ROC曲線對其進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.5T MRI檢查參數(shù)在HER2陽性與陰性乳腺癌的鑒別診斷中同樣具有良好診斷效能，尤以Tpeak鑒別診斷效能最佳，可為臨床判斷乳腺癌患者HER2表達(dá)情況提供參考。

對于HER2陽性乳腺癌的治療，目前以化療聯(lián)合抗HER2治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在降低HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險、改善患者預(yù)后方面具有重要作用[25-26]。若能應(yīng)用影像學(xué)檢查準(zhǔn)確預(yù)測HER2陽性乳腺癌對治療的敏感性，可輔助臨床制定或調(diào)整治療方案。pCR是實體腫瘤良好預(yù)后評定的重要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)治療后qCR患者與非qCR患者的1.5T MRI檢查參數(shù)存在明顯差異，進一步通過Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)隨著SImax、Tpeak降低和EER、Slope升高，HER2陽性乳腺癌患者的抗HER2治療反應(yīng)性逐漸降低。提示1.5T MRI檢查參數(shù)與HER2陽性乳腺癌患者的抗HER2治療反應(yīng)性顯著相關(guān)。本文認(rèn)為，HER2對癌細(xì)胞的存在、增殖、分化具有調(diào)節(jié)作用，不同抗HER2治療反應(yīng)性患者的癌細(xì)胞生物學(xué)特征不同，病灶組織內(nèi)的血流特征也存在一定差異，致使1.5T MRI檢查參數(shù)與HER2陽性乳腺癌患者的抗HER2治療反應(yīng)性形成一定關(guān)系。我們通過隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌患者3年生存率較低，僅為38.71%，其中SImax、Tpeak、EER、Slope高?；颊?年生存率明顯低于低?；颊?。提示1.5T MRI檢查參數(shù)在預(yù)測HER2陽性乳腺癌3年生存率方面具有一定潛力，其具體預(yù)測價值有待后續(xù)研究中深入探討。

綜上所述，1.5T MRI檢查參數(shù)在乳腺良惡性疾病診斷方面具有較高應(yīng)用價值，且能輔助臨床疾病診斷HER2陽性與HER2陰性乳腺癌，且其參數(shù)變化與抗HER2治療反應(yīng)性、生存周期密切相關(guān)，具有較高臨床應(yīng)用價值。