陶云蘭，朱 坤，趙 麗，袁華尊，許建芳，丁建勇，陳 崗

化生型胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)是一種罕見的具有雙相分化特征的胸腺上皮腫瘤，具有獨(dú)特的組織學(xué)特征，但臨床及影像學(xué)無(wú)特異性表現(xiàn)。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文回顧性分析17例MT的臨床病理學(xué)及免疫表型特征、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)MT的認(rèn)識(shí)水平，為治療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2014～2021年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院診治的17例MT，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO(2015)胸腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。所有病例均經(jīng)兩位診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師重新閱片，復(fù)習(xí)患者的臨床病理資料并進(jìn)行隨訪。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林充分固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，常規(guī)HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體包括CK(AE1/AE3)、CK19、p63、CK20、CD5、CD117、CD3、CD20、EMA、vimentin、TdT、Ki-67，均購(gòu)自Leica及羅氏公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征17例MT中女性8例，男性9例，男女比約1 ∶1，年齡28～74歲，平均51歲。7例因咳嗽、胸悶、胸痛等非特異性癥狀就診，另10例均無(wú)明顯癥狀，因體檢偶然發(fā)現(xiàn)。所有病例均無(wú)重癥肌無(wú)力或其他自身免疫性疾病(表1)。CT檢查示腫塊均位于前縱隔，為界限清晰的圓形或類圓形軟組織密度影。所有病例均手術(shù)完整切除腫物，術(shù)后均未行放、化療。Masaoka-Koga分期：Ⅰ期13例，ⅡA期4例。AJCC第8版TNM分期均為Ⅰ期(T1aN0M0)。

表1 17例化生型胸腺瘤的臨床特征

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫物最大徑1.5～9.5 cm，平均5.1 cm，呈圓形、卵圓形或結(jié)節(jié)狀，包膜完整或部分有包膜，切面灰白、灰黃色，實(shí)性，質(zhì)地細(xì)膩。

2.2.2鏡檢 腫瘤邊界清楚，具有雙相分化特點(diǎn)，上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞交錯(cuò)分布，部分區(qū)有移行，兩者分布均勻，或以某種成分呈優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)(圖1)。上皮細(xì)胞呈梁狀、條索狀、漩渦狀、島狀排列或?qū)嵭耘帕校患?xì)胞輕度異型，呈圓形、卵圓形或多角形，胞質(zhì)稍豐富，嗜酸性；核圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，可見核內(nèi)包涵體及核溝(圖2)，部分可見小核仁。梭形細(xì)胞呈短束狀、輪輻狀排列，中等密度，細(xì)胞溫和。兩種區(qū)域均罕見核分裂象，有少量散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。所有病例均未見壞死。其中4例可見上皮細(xì)胞灶性區(qū)角化，胞質(zhì)嗜伊紅(圖3)；3例可見泡沫樣組織細(xì)胞聚集(圖4)，3例伴沙礫體樣鈣鹽沉積(圖5)，1例可見多核細(xì)胞(圖6)。腫瘤組織周圍常見殘存的胸腺組織。

2.2.3免疫表型 上皮細(xì)胞：CK(AE1/AE3)、CK19(圖7)、p63均彌漫陽(yáng)性；EMA陰性為主，僅在3例中表現(xiàn)為局灶陽(yáng)性(圖8)，1例表現(xiàn)為弱陽(yáng)性；vimentin弱陽(yáng)性；CD5多為陰性，僅4例發(fā)生灶性區(qū)角化區(qū)域CD5陽(yáng)性(圖9)。梭形細(xì)胞：vimentin、EMA(圖10)均彌漫陽(yáng)性；CK(AE1/AE3)、CK19、p63及CD5均陰性。兩種區(qū)域CK20、CD117均陰性。間質(zhì)部分淋巴細(xì)胞CD3、CD5陰性，CD20陰性或僅個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性；TdT陰性。Ki-67增殖指數(shù)均<5%(表2)。

圖1 上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞部分區(qū)界清，部分區(qū)相互移行 圖2 核內(nèi)包涵體及核溝 圖3 灶性區(qū)角化，胞質(zhì)嗜伊紅 圖4 局灶區(qū)泡沫樣組織細(xì)胞聚集 圖5 砂礫體樣鈣鹽沉積 圖6 多核細(xì)胞 圖7 上皮細(xì)胞CK19彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖8 灶性區(qū)角化區(qū)域EMA陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖9 灶性區(qū)角化區(qū)域CD5陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖10 梭形細(xì)胞EMA彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法

表2 17例化生型胸腺瘤的免疫表型

2.3 隨訪所有病例均行手術(shù)完整切除腫物，術(shù)后均未行放、化療，術(shù)后隨訪5～79個(gè)月，平均36個(gè)月，未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

MT是一種罕見的胸腺上皮腫瘤，1997年由Suster等[1]首次報(bào)道，被描述為“胸腺瘤伴假肉瘤樣間質(zhì)”，他們認(rèn)為僅上皮細(xì)胞為腫瘤成分，梭形細(xì)胞是反應(yīng)性的纖維母/肌纖維母細(xì)胞。然而Yoneda等[2]發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞相互移行并雙相表達(dá)上皮和間葉源性標(biāo)記，推測(cè)兩種細(xì)胞均為腫瘤性成分，將其命名為“胸腺低級(jí)別化生型癌”。WHO(2004)肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類將其命名為“化生型胸腺瘤”，ICD-O編碼為1，認(rèn)為其是一種具有惡性潛能或交界性的腫瘤。WHO(2015)胸腺腫瘤分類將其ICD-O編碼變更為3，體現(xiàn)了對(duì)其生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入。

3.1 臨床特征MT較為罕見，迄今為止國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅報(bào)道70余例[1-12]；其好發(fā)于成人，年齡28～70歲，男女比例相當(dāng)，多發(fā)于前縱隔，少數(shù)可發(fā)生于前縱隔以外的異位胸腺組織，如中縱隔[12]及甲狀腺內(nèi)[13]。多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者因咳嗽、胸痛等非特異癥狀就診。一般不伴重癥肌無(wú)力或其他自身免疫性疾病，文獻(xiàn)報(bào)道僅有3例MT伴發(fā)重癥肌無(wú)力[6,8,14]。

3.2 病理特征腫瘤境界清楚，部分有完整包膜，缺乏胸腺瘤中常見的厚纖維帶分隔或囊性改變。由上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞交錯(cuò)或移行而成，呈雙相性生長(zhǎng)模式。上皮細(xì)胞呈條索狀、島狀等排列，細(xì)胞卵圓形或多角形，可見核內(nèi)假包涵體。梭形細(xì)胞呈束狀排列，無(wú)異型性。核分裂象均罕見。腫瘤內(nèi)有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。部分病例中可觀察到局灶上皮角化呈漩渦狀排列、鈣鹽沉積及泡沫樣組織細(xì)胞聚集，這也見于以往的文獻(xiàn)中[10]，可能與腫瘤生長(zhǎng)緩慢有關(guān)，或可作為MT的特殊形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。免疫表型：上皮細(xì)胞CK(AE1/AE3)、CK19、p63均陽(yáng)性，EMA偶有陽(yáng)性，梭形細(xì)胞vimentin陽(yáng)性，CK、EMA陰性或局灶弱陽(yáng)性，TdT一般陰性，Ki-67增殖指數(shù)<5%。目前僅Tajima等[8]報(bào)道1例伴重癥肌無(wú)力的MT中可見TdT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞呈斑片狀浸潤(rùn)，推測(cè)TdT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞聚集可能與重癥肌無(wú)力的發(fā)生有關(guān)，而另外2例MT伴發(fā)重癥肌無(wú)力的報(bào)道中，其中1例[14]腫瘤內(nèi)無(wú)TdT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，另1例[6]未提及TdT的表達(dá)情況。本組17例均未見TdT陽(yáng)性未成熟T淋巴細(xì)胞聚集。通常認(rèn)為兩種區(qū)域CD5、CD20、CD117均陰性，而1999年Yoneda等[2]報(bào)道5例MT中有2例可見上皮成分CD5局灶陽(yáng)性，游治杰等[10]報(bào)道5例MT中也有3例上皮細(xì)胞角化，呈漩渦狀排列，但未提及CD5的表達(dá)，本組病例中也有4例灶性區(qū)角化上皮成分CD5陽(yáng)性，這在文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道。CD5通常在胸腺癌中呈彌漫陽(yáng)性，在胸腺瘤上皮細(xì)胞中呈陰性，在MT中呈局灶陽(yáng)性的意義有待進(jìn)一步分析。

3.3 遺傳學(xué)特征MT與其他胸腺上皮腫瘤的組織發(fā)生和關(guān)系尚不清楚。由于AB型胸腺瘤中存在CK(AE1/AE3)陰性、EMA陽(yáng)性的梭形細(xì)胞，Miki等[15]提出MT和A型、AB型胸腺瘤的梭形細(xì)胞區(qū)域存在一定的相似性。近年有學(xué)者[9-10,16-17]發(fā)現(xiàn)MT中存在特異性YAP1-MAML2融合，缺乏A型和AB型胸腺瘤中常見的GTF2I基因突變，在分子方面為MT不同于A型及AB型胸腺瘤提供有力支持。但YAP1-MAML2融合基因的功能作用尚有待深入探討。

3.4 鑒別診斷(1)A型或AB型胸腺瘤：常呈分葉狀生長(zhǎng)，以梭形或卵圓形上皮細(xì)胞為主或混有富于淋巴細(xì)胞成分的B樣區(qū)域，可見TdT陽(yáng)性未成熟淋巴細(xì)胞。(2)胸腺肉瘤樣癌：具有高度侵襲性，易侵犯心包、肺及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差；組織學(xué)上細(xì)胞異型性明顯，分化差，常見壞死，Ki-67增殖指數(shù)較高。(3)雙相型滑膜肉瘤：由上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞構(gòu)成，有核分裂象，梭形細(xì)胞呈束狀或魚骨狀排列，具有異型性。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞TLE1、CD99及EMA陽(yáng)性，遺傳學(xué)上可檢測(cè)SYT-SSX基因融合。(4)雙相分化的惡性間皮瘤：好發(fā)于胸腔、腹腔，細(xì)胞雙相分化，異型性明顯，可見壞死，免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞Calretinin、WT-1、D2-40及CK5/6陽(yáng)性，F(xiàn)ISH檢測(cè)p16突變支持診斷。

3.5 治療及預(yù)后目前MT的治療以手術(shù)完整切除為主，預(yù)后較好。文獻(xiàn)報(bào)道MT臨床分期(Masaoka-Koga分期)以Ⅰ期為主，約占75%。本組病例中Masaoka-Koga分期：Ⅰ期約占75%，Ⅱ期約占25%；TNM分期均為Ⅰ期，與文獻(xiàn)報(bào)道較一致。Yoneda等[18]報(bào)道1例MT術(shù)后14個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，6年后死亡，經(jīng)查閱Masaoka-Koga分期為Ⅲ期，推測(cè)可能與其未徹底切除腫瘤及分期較晚有關(guān)。另有2例組織學(xué)轉(zhuǎn)化為肉瘤樣癌的報(bào)道[3,5]，但缺乏預(yù)后信息。本組患者隨訪5～79個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可能與其分期較早且完整切除腫瘤有關(guān)。

綜上所述，MT是一種罕見的、具有雙相分化特征的胸腺上皮腫瘤，特征性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、免疫表型有助于診斷及鑒別診斷，經(jīng)手術(shù)完整切除后患者預(yù)后良好，臨床過(guò)程相對(duì)惰性，其生物學(xué)行為尚待積累更多病例進(jìn)一步分析，并需長(zhǎng)期隨訪。