近日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點實驗室江燕研究員團隊最新研究發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1可特異性影響中間神經(jīng)元中Htr3a的基因表達，并深入解析了其內(nèi)在的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制。研究進一步發(fā)現(xiàn)Htr3a基因表達的失調(diào)對皮層內(nèi)Htr3a陽性的中間神經(jīng)元亞群的發(fā)育、電生理特性、情緒行為產(chǎn)生重要影響。該研究以“Histone methyltransferase SETDB1 regulates the development of cortical Htr3a positive interneurons and mood behaviors”為題，發(fā)表于2022年《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）期刊上。

大腦皮層中的GABA能中間神經(jīng)元起源于胚胎期的神經(jīng)節(jié)隆起，在發(fā)育過程中遷移定位至皮層，占成年皮層中神經(jīng)元總數(shù)的20%-30%，對維持皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮和抑制性平衡至關(guān)重要。皮層中間神經(jīng)元的功能失調(diào)被認(rèn)為是多種精神疾病的潛在發(fā)病機制。

Htr3a被認(rèn)為標(biāo)記了大部分起源于尾側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起的中間神經(jīng)元，編碼五羥色胺受體3的A亞基，在臨床研究及多種小鼠應(yīng)激模型中均發(fā)現(xiàn)其表達異常與情緒行為障礙密切相關(guān)。江燕團隊?wèi)?yīng)用RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq、Luciferase報告系統(tǒng)、Chromatin Conformation Capture（3C）以及CRISPR/dCas9技術(shù)，發(fā)現(xiàn)H3K9me3特異性的甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1在GABA能譜系的皮層中間神經(jīng)元中通過抑制RMER21B元件的增強子活性，以遠程染色質(zhì)環(huán)的方式特異性調(diào)控Htr3a的基因表達；并進一步通過原位雜交、電生理和行為學(xué)等研究手段發(fā)現(xiàn)Htr3a表達量的升高可促進該特定中間神經(jīng)元亞群的發(fā)育，改變成年后皮層神經(jīng)元的興奮性，從而導(dǎo)致情緒行為的異常。該研究成果為Htr3a作為情感障礙疾病治療的潛在靶點提供新的理論依據(jù)。

該研究在通訊作者江燕研究員的指導(dǎo)下完成，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院李嘉琪、鄭勝輝為論文的共同第一作者，同時得到了腦科學(xué)研究院肖雷課題組的支持。此項研究得到了國家自然科學(xué)基金，上海市科委和上海市科技重大專項資助。