王皓楠，孟海霞

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特 010000)

子癇前期是由高血壓及蛋白尿定義的一種妊娠期特有疾病，在妊娠20周之后發(fā)生，是導(dǎo)致孕婦、胎兒和新生兒死亡的主要原因。研究證明，孕婦體內(nèi)微量元素含量的變化與子癇前期之間存在一定的相關(guān)性。鐵是人體必需的微量元素，以功能鐵、儲存鐵的形式存在人體內(nèi)部，廣泛參與人體的生理生化反應(yīng)。血清鐵蛋白是一種穩(wěn)定的糖蛋白，不受近期鐵攝入影響，是人體儲存鐵元素的主要形式之一，是評估鐵狀態(tài)最有效的指標。妊娠期婦女血容量上升，且血漿增加量明顯高于紅細胞增加量，造成血液稀釋，因此孕婦更易出現(xiàn)生理性貧血。妊娠期貧血以缺鐵性貧血最為常見，許多國家和地區(qū)都提倡對妊娠期婦女常規(guī)補鐵以預(yù)防缺鐵性貧血。但大量研究表明，體內(nèi)鐵過多可能與子癇前期的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，本文就其相關(guān)性、具體機制、孕前補鐵量的控制等問題做一綜述。

1 子癇前期患者的血清鐵狀態(tài)

關(guān)于子癇前期與血清鐵狀態(tài)的相關(guān)性研究很多，大部分研究[1-11]發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的血清鐵或血清鐵蛋白水平顯著高于正常妊娠組。但只有少數(shù)研究根據(jù)病情嚴重程度對輕度與重度子癇前期進行了劃分。如Serdar等[7]、Entman等[12]、李平珍等[11]發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期組的血清鐵濃度顯著高于輕度子癇前期組。Uotila等[4]發(fā)現(xiàn)，輕度和重度子癇前期患者的血清鐵和鐵蛋白水平無顯著差異。余多數(shù)研究未對病情輕重進行分組，如Samuels等[10]認為血清鐵水平與子癇前期嚴重程度無關(guān)。同時也有部分研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期與血清鐵狀態(tài)無明顯相關(guān)性，如Adam等[13]、Duvan等[14]、陳碧芳等[15]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者和健康孕婦血清鐵濃度無顯著差異。Sarwar等[16]、Lewandowska等[17]研究指出，與對照組相比，子癇前期患者的血清鐵水平顯著降低。部分前瞻性隊列研究給予研究組補充鐵，觀察研究組及對照組的妊娠期高血壓發(fā)病率，如茅亞紅[18]、Das等[19]研究得出，妊娠期補鐵對預(yù)防妊娠高血壓疾病具有良好的效果。也有研究發(fā)現(xiàn)，母體膳食鐵攝入量與子癇前期的風(fēng)險呈負相關(guān)，即膳食鐵的攝入可能對子癇前期起到保護作用[20]。

綜合分析，以上研究結(jié)果不同可能與以下因素有關(guān)：未確定母體孕期的營養(yǎng)狀況，即是否控制研究對象孕期及孕前鐵的攝入，同時也與研究的方法、樣本量、排除標準、是否進行分層分析及較多的混雜因素相關(guān)。

2 子癇前期高鐵的來源

Entman等[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者的血清鐵及血清鐵蛋白水平顯著高于對照組，對于鐵的來源提出三種假設(shè)：溶血、肝細胞損害釋放儲存的鐵或抑制紅細胞生成利用鐵。為了評估肝細胞損傷在鐵生成中的作用，按有無肝損傷將病例組分為子癇組、重度子癇前期伴肝損傷組、重度子癇前期無肝損傷組，結(jié)果顯示組間血清鐵濃度無顯著差異[22]。Samuels等[10]研究認為，溶血可能是血清鐵增加的最大原因。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者發(fā)病時周身小動脈痙攣從而出現(xiàn)高血壓、水腫、蛋白尿，甚至心、腎功能損傷，凝血因子消耗，血小板減少，有出血傾向造成血清鐵含量升高[23]。Entman等[24]提出，在子癇前期中，胎盤呈現(xiàn)出與梗死區(qū)域相鄰的蛻膜血管嚴重損傷的組織學(xué)圖像，與細胞損傷和鐵釋放一致，來自梗塞或缺血胎盤組織壞死和出血區(qū)域的受傷紅細胞可能是通過將血紅蛋白或血紅素釋放到系統(tǒng)中而產(chǎn)生潛在毒性鐵的主要來源，目前研究似乎更同意此結(jié)論。

3 鐵調(diào)素

鐵調(diào)素是由肝臟產(chǎn)生的一種鐵調(diào)節(jié)激素，控制血漿鐵濃度和組織鐵分布，為了滿足妊娠期間的鐵需求，母體鐵調(diào)素的降低可通過增強鐵的吸收和儲存鐵的釋放來增加鐵供應(yīng)。懷孕期間母體鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的機制尚不清楚[25]。有研究認為，子癇前期婦女的鐵調(diào)素降低從而引起了血清鐵升高[26]。也有研究認為，子癇前期患者補鐵可能導(dǎo)致鐵超負荷，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙。在這種情況下，鐵調(diào)素水平的升高可被視為對抗鐵過載介導(dǎo)的細胞毒性的保護機制[27]。炎癥會增加鐵調(diào)素水平，缺氧會降低鐵調(diào)素水平，而炎癥與缺氧都存在于子癇前期的發(fā)病過程中[28]。Cardaropoli等[29]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期與對照組的母體血清鐵調(diào)素?zé)o顯著差異，但隨后發(fā)展為子癇前期的女性與正常妊娠直至足月的母親相比，其血清鐵調(diào)素水平在妊娠前半期顯著升高。研究認為，鐵調(diào)素是一種由炎癥或感染刺激誘導(dǎo)的抗菌肽，可能是子癇前期感染的良好標志物。子癇前期患者胎盤中鐵調(diào)素表達的改變可通過直接感染或炎癥刺激來解釋，進一步強調(diào)了炎癥狀態(tài)在子癇前期癥狀發(fā)作前的作用。關(guān)于鐵調(diào)素，未來的研究方向包括確定其在母體和胎兒體內(nèi)的作用和調(diào)節(jié)機制，闡明胎盤鐵轉(zhuǎn)運的機制和調(diào)節(jié)，以及了解鐵補充如何在健康和復(fù)雜的妊娠中與這些過程相互作用。

4 鐵與鐵死亡在子癇前期中的作用機制

當(dāng)組織缺血時，會產(chǎn)生活性氧，但這不足以直接引發(fā)細胞損傷，當(dāng)存在催化量的過渡金屬離子時就會通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高反應(yīng)性羥基自由基，這種情況直接和間接促進了氧化應(yīng)激的過程。氧化應(yīng)激，定義為氧化物質(zhì)的形成與先天性抗氧化劑之間的不平衡，它刺激抗血管生成因子、促炎細胞因子等釋放到母體循環(huán)中，導(dǎo)致母體內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)和高血壓等。氧化應(yīng)激和由缺氧及線粒體功能障礙導(dǎo)致的細胞損傷和死亡是子癇前期胎盤發(fā)病機制的主要原因[30]。當(dāng)氧化應(yīng)激升高到一定水平時，其產(chǎn)生的自由基具有極強的反應(yīng)性，并與多不飽和脂肪酸相互作用，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物，已有大量研究證實了以上結(jié)論。

鐵是介導(dǎo)氧化應(yīng)激的重要過渡金屬。一項研究證實，每日補充硫酸亞鐵比每周補充導(dǎo)致更大的脂質(zhì)過氧化，子癇前期的脂質(zhì)過氧化水平顯著升高[31]。鐵死亡是一種新的鐵依賴性細胞死亡形式，與細胞凋亡和自噬不同，由脂質(zhì)過氧化引發(fā)，可能在子癇前期發(fā)病機制中起重要作用[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型及晚發(fā)型子癇前期具有不同的潛在分子機制，鐵死亡可能主要參與早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機制[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用滋養(yǎng)層和大鼠模型評估正常和子癇前期胎盤組織中鐵死亡的特異性標志物，子癇前期模型中miR-30-5p上調(diào)在鐵死亡中起關(guān)鍵作用，抑制miR-30-5p表達和補充鐵死亡抑制劑可減輕大鼠模型中的先兆子癇癥狀，使miR-30-5p成為子癇前期的潛在治療靶點[34]。因此，將鐵死亡與胎盤損傷聯(lián)系起來的新信息可能為更好地了解滋養(yǎng)層氧化應(yīng)激和脂毒性以及胎盤健康提供了機制、生化和分子框架。盡管減輕鐵死亡策略的臨床應(yīng)用仍很遙遠，但未來部署靶向鐵死亡療法可能有助于在不損害關(guān)鍵氧化還原信號的情況下減輕氧化應(yīng)激的負面影響。這種療法可能帶來預(yù)防或治療胎盤功能障礙及其后遺癥的新方法[35]。

5 非貧血婦女妊娠期是否應(yīng)補鐵

大部分國家及地區(qū)提倡在妊娠期補充鐵元素以預(yù)防缺鐵性貧血，然而大量關(guān)于鐵介導(dǎo)的危害觀察表明，妊娠期間補鐵導(dǎo)致的鐵儲存增加與氧化應(yīng)激有關(guān)，同時鐵對抗其他必需金屬離子的吸收，并會增加腸黏膜中自由基的形成而對腸上皮造成損害。由于過量鐵攝入的潛在傷害，妊娠期補鐵的劑量應(yīng)保持在盡可能低的水平。雖然當(dāng)母親缺鐵時補鐵可能改善妊娠結(jié)局，但對健康孕婦來說，產(chǎn)前補鐵是否可能誘發(fā)子癇前期?Fenzl等[2]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女妊娠期間高鐵補充劑可能產(chǎn)生有害影響。Brunacci等[26]得出相同結(jié)論，并認為有患子癇前期的風(fēng)險。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，不缺鐵的孕婦停止預(yù)防性補鐵似乎更為合理。有研究指出，在衛(wèi)生資源稀缺的發(fā)展中國家，應(yīng)推薦妊娠期鐵劑預(yù)防作為對所有婦女的一般預(yù)防措施，即建議所有孕婦服用鐵補充劑；在有充足衛(wèi)生資源的發(fā)達國家，鐵劑預(yù)防問題應(yīng)側(cè)重于一般預(yù)防與個體預(yù)防的優(yōu)缺點，如根據(jù)血清鐵蛋白濃度對額外鐵有明確需求的女性進行鐵劑補充[36]。美國疾控中心建議，孕婦在第一次產(chǎn)前檢查時開始補充低劑量鐵。美國預(yù)防服務(wù)工作組認為沒有足夠的證據(jù)推薦或反對在妊娠期常規(guī)補鐵以改善孕產(chǎn)婦或新生兒結(jié)局，尚不清楚營養(yǎng)良好的非貧血孕婦的鐵補充是否影響圍產(chǎn)期結(jié)局，即對此不持立場[37]。目前我國指南認為，非貧血孕婦如血清鐵蛋白<30μg/L，應(yīng)攝入元素鐵60mg/d[38]。

6 結(jié)論與展望

隨著生活水平不斷提高，妊娠期婦女的營養(yǎng)補充得到了明顯的改善，對含鐵量高的食物攝入量較前增加。鐵與子癇前期的關(guān)系一直在探索中，目前認為血清鐵濃度在子癇前期患者的管理中是有用的輔助手段，有機會在癥狀出現(xiàn)之前提示子癇前期的發(fā)生發(fā)展，測定值較高的孕婦應(yīng)進一步檢查以盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的潛在風(fēng)險。鐵調(diào)素及鐵死亡在子癇前期發(fā)病機制中的作用是未來的研究方向，應(yīng)探索更多潛在的治療靶點，為子癇前期的預(yù)防及治療提供更多的可能。