王亞萍 張學(xué)亞

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，泉州 362000

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一種罕見(jiàn)的侵襲性造血組織腫瘤。1994 年 Adachi 等［1］對(duì)其進(jìn)行首次報(bào)道，因其細(xì)胞來(lái)源一直存在爭(zhēng)議，曾被命名為原始自然殺傷白血病/淋巴瘤、無(wú)顆粒性CD4+/CD56+血液腫瘤、無(wú)顆粒性CD4+NK細(xì)胞白血病等［2］。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將其命名為BPDCN［3］。慢性粒-單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，以持續(xù)外周血單核細(xì)胞＞1×109/L 且單核細(xì)胞占白細(xì)胞分類(lèi)＞10%為特征［4］。BPDCN 合并CMML臨床罕見(jiàn)。我們報(bào)道1例以皮膚結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的皮膚BPDCN 合并骨髓CMML 病例，分析其臨床特點(diǎn)并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料

患者，男，48 歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)3 月余，白細(xì)胞增高3 d”于 2020 年 5 月 8 日住院。2020 年 2 月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)臉部散在皮膚暗紫色丘疹，壓之不褪色，直徑約5 mm 左右，皮疹范圍漸擴(kuò)散到軀干部、四肢，直徑范圍5 mm～1 cm。2020 年4 月出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，始從臉部漸發(fā)展至軀干、四肢，觸之有輕壓痛，可輕微移動(dòng)，質(zhì)韌。2020 年5 月6 日就診于外院，查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.07×109/L，中性粒細(xì)胞%41.1%，血紅蛋白114 g/L，血小板計(jì)數(shù)140×109/L。查體：全身皮膚散在暗紅色丘疹，壓之不褪色，全身散在皮下結(jié)節(jié)，直徑范圍從5 mm～3 cm 不等，觸之有輕壓痛，可輕微移動(dòng)，質(zhì)韌。2020 年5 月9 日輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.78×109/L，中性粒細(xì)胞細(xì)胞% 30.7%，單核細(xì)胞% 50.7%，血紅蛋白113 g/L，血小板計(jì)數(shù)109×109/L，手工分類(lèi)：桿狀1%、分葉38%、淋巴23%、單核36%、嗜酸2%。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生明顯活躍-極度活躍，幼稚單核細(xì)胞19%，單核細(xì)胞33.5%，考慮為CMML- Ⅱ或急性單核細(xì)胞白血病（AML-M5b）可能骨髓象（圖1）。骨髓流式：在CD45/SSC 點(diǎn)圖上設(shè)門(mén)分析，單核區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的38%，主要表達(dá)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）-DR、CD4、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD38、CD56、CD58、CD64、CD123。據(jù)免疫表型分析，其中約13%為CD64bri+CD14+成熟單核細(xì)胞，約23%為CD64bri+CD14-較幼稚單核細(xì)胞，淋系增殖明顯受抑，提示：異常單核細(xì)胞增殖。骨髓病理：（右髂后上棘骨髓）蘇木精-伊紅（HE）染色及過(guò)碘酸雪夫（PAS）染色示送檢骨髓增生較活躍（約70%），間質(zhì)出血明顯。單核樣細(xì)胞增多，胞漿中等量，胞核橢圓形或不規(guī)則。粒紅比例增大，均以中幼及以下階段細(xì)胞為主。巨核細(xì)胞不少，部分細(xì)胞分葉增多，可見(jiàn)單圓核及多圓核巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維染色（MF-1 級(jí)）。免疫組化：CD68（+），CD163（少量+），lys（+），CD56（部分+），CD4（+），CD123（-），TdT（-），CD20（-），CD3（-），CD235α（紅系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD138（-），CD117（極少量+），CD34（個(gè)別+）。結(jié)論：傾向CMML，不能除外BPDCN（圖2）。皮膚活檢病理（右大腿腫物、左前臂腫物）：送檢組織中可見(jiàn)片狀腫瘤細(xì)胞增生，細(xì)胞大小較一致，可見(jiàn)核溝及小核仁，結(jié)合免疫組化首先考慮BPDCN。免疫組化：瘤細(xì)胞：MPO（-），CD4（+），CD56（+），CD123（-），CD3（-），CD5（-），TIA-1（-），Perforin（-），GrB（-），CD43（+），CD20（-），CD79α（-），CD10（-），CD21（-），CD30（-），ALK（-），S100（-），CD68（+），Ki67（約70%+）。原位雜交：EBER（-）。皮膚腫物二代基因測(cè)序示DNMT3A 基因檢測(cè)到錯(cuò)義突變：c.2645G＞A（P.Arg882His）；NPM1 基因檢測(cè)到移碼突變：c.860_863dup.（p.Trp288CysfsTer12）；ASXL1 基因檢測(cè)到插入突變：c.1934dup.（p.Gly646TrpfsTer 12）。骨髓二代基因測(cè)序示DNMT3A基因檢測(cè)到錯(cuò)義突變：c.2645G＞A（P.Arg882His）（雜合，突變頻率38.6%）；NPM1基因檢測(cè)到移碼突變：c.860_863dup（p.Trp288CysfsTer12）（雜合，突變頻率33.5%）；TET2 基因檢測(cè)到錯(cuò)義突變：c.3781C＞T（p.Arg1261Cys）（低頻雜合，突變頻率 8.5%，測(cè)序深度6195X）。診斷為BPDCN 合并CMML，患者自動(dòng)出院后6 個(gè)月失訪。

圖1 骨髓細(xì)胞學(xué)考慮慢性粒-單核細(xì)胞白血病-Ⅱ或急性單核細(xì)胞白血病可能（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

圖2 骨髓病理傾向慢性粒-單核細(xì)胞白血病，不能除外母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤（蘇木精-伊紅染色 ×400）

討 論

BPDCN 是一種罕見(jiàn)的侵襲性造血組織腫瘤，患者常因皮膚、淋巴結(jié)、骨髓及血液等不同部位受累而就診于皮膚科、血液科或腫瘤科，初診較困難。BPDCN 臨床表現(xiàn)多為皮膚受損，腫瘤易累及骨髓，甚至以白血病起病或發(fā)展為髓系腫瘤［5-7］。臨床上BPDCN 確診依靠組織病理及免疫組化檢查。Laribi 等［8］回顧性分析了 398 例 BPDCN 患者，96%（391/398）表達(dá)CD4+CD56+CD123+，提出BPDCN 免疫組化的診斷依據(jù)包括 3 個(gè)方面：（1）CD4 和/或 CD56 陽(yáng)性；（2）CD123、TCL1、CD2AP、BDCA-2/CD303 中一種或多種 pDC標(biāo)志陽(yáng)性；（3）排除淋系、髓系腫瘤。但仍有1%患者CD123-。Kolerova 等［9］報(bào)道了 1 例累及皮膚、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BPDCN 患者，皮膚活檢病理示CD4+CD56+，腦脊液中也找到同樣的細(xì)胞，最終診斷BPDCN。Zaki 等［10］報(bào)道了1例累及頭皮的男性患者，皮膚活檢提示CD4+CD56+，因條件限制無(wú)法檢測(cè)CD123，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)及免疫組化結(jié)果，排除其他髓系及淋系腫瘤后診斷BPDCN。因此，目前BPDCN 仍缺乏完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我們收治的該患者皮膚活檢示CD4+CD56+CD123-，不表達(dá)髓系及淋巴系統(tǒng)腫瘤，結(jié)合形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，考慮該患者皮膚病灶為BPCDN?；颊哐Ｒ?guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.78×109/L，單核細(xì)胞占36%，骨穿可見(jiàn)19%幼稚單核細(xì)胞，二代測(cè)序結(jié)果提示DNMT3A、NPM1、TET2 突變陽(yáng)性，符合 2016 年版 WHO 的 CMML 診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者最終診斷為皮膚BPDCN合并骨髓CMML。

BPDCN合并CMML的病例鮮有報(bào)道。目前對(duì)于BPDCN和CMML兩者之間的關(guān)系尚不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道BPDCN可繼發(fā)于CMML，也有文獻(xiàn)報(bào)道CMML繼發(fā)于BPDCN［11-13］。為此，我們對(duì)骨髓標(biāo)本和皮膚腫物標(biāo)本進(jìn)行了預(yù)后基因的檢測(cè)，結(jié)果提示兩者共同存在DNMT3A 和NPM1 基因突變，且突變位點(diǎn)一致，提示BPDCN 和CMML 可能起源于同一群干祖細(xì)胞。這是首次發(fā)現(xiàn)BPDCN合并CMML患者存在一致的DNMT3A和NPM1基因位點(diǎn)突變的病例報(bào)道，這可能有助于進(jìn)一步明確BPDCN 和CMML 的關(guān)系。另外，皮膚腫物標(biāo)本還檢測(cè)到ASXL1 基因突變，突變位點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］，提示BPDCN由多種致病基因共同作用。

BPDCN 預(yù)后極差，中位生存期時(shí)間僅 12～16 個(gè)月［6］。目前對(duì)于BPDCN 的治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，較常使用的方案包括CHOP 類(lèi)方案、急性髓系白血病（AML）/急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）常規(guī)化療方案、去甲基化藥物聯(lián)合BCL-2 抑制劑等［14］。CD123 靶向藥物 Tagraxofusp 是一種重組免疫毒素，2018 年12 月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于兒童及成人BPDCN。一項(xiàng)開(kāi)放的多隊(duì)列研究納入47 例未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)的BPDCN，對(duì)于未接受過(guò)治療的BPDCN 患者CD123 的客觀緩解率（ORR）達(dá)90%［15］。但是，該患者最終由于經(jīng)濟(jì)困難拒絕治療自動(dòng)出院，出院4 個(gè)月隨訪時(shí)自訴口服中藥，鼻塞感好轉(zhuǎn)，出院6個(gè)月后失訪。