朱明強 丁佑銘

肝移植已成為治療終末期肝病最有效的方法。隨著肝移植外科技術的成熟、免疫抑制方案的優(yōu)化以及圍手術期管理水平的提升，肝移植受者術后1年和5年生存率分別超過90%和80%[1]。當今全球肝源短缺以及等待移植患者數(shù)量日益增加，供肝不足制約著肝移植的發(fā)展。劈離式肝移植（split liver transplantation，SLT）是基于Couinaud分段理論將1個供肝劈分為2個或多個功能單位，供給2例或多例受者移植，可有效緩解肝源短缺，擴大供肝的利用[2]。國內器官移植中心從2000年起陸續(xù)開展探索SLT，但實施的例數(shù)相對較少。隨著2015年我國進入器官捐獻時代，臨床有更多機會對供者的肝腎功能、肝臟情況等進行詳細評估，為開展SLT提供了可能和機遇。相對常規(guī)肝移植，SLT要求更高的技術和經(jīng)驗，更嚴謹?shù)膫惱韺彶橐约岸鄬W科團隊協(xié)作配合。因此，SLT在供受者評估、供受者匹配、移植物血管分配（供肝劈離）等方面需要更為謹慎，術后并發(fā)癥也需要及時預防管理，本文將對此進行總結。

1 劈離式肝移植技術的發(fā)展

1954年，Couinaud依據(jù)對肝模型標本的詳細研究，將肝分為五葉八個肝段，為SLT提供了理論依據(jù)。1963年，Starzl開展了人類首例同種異體肝移植，并于1967年成功地在臨床上完成了人類肝移植。1984年，Bismuth團隊首次將減體積至僅存左葉成人肝臟應用于兒童肝移植。1988年Pichlmayr等首先報道將1個供肝分割成擴大的右半肝和左外葉供肝，供給2例受者移植。次年，活體肝移植的成功加深了人們對體積肝移植解剖學應用的認知，手術技術的精化也得到顯著提高。1996年，Rogiers首次報道了多例在體SLT，對腦死亡供者進行在體供肝劈離，縮短了冷缺血時間，減少了移植肝原發(fā)性無功能（primary nonfunction，PNF）、膽漏等并發(fā)癥，標志著SLT進入新階段。2002年，國內首例SLT在上海瑞金醫(yī)院完成，最終手術成功。SLT應用初期，效果并不是很理想，其冷缺血時間較長，導致術后并發(fā)癥發(fā)生風險增加。隨著技術的成熟，相關并發(fā)癥明顯下降。一項回顧性研究分析了2006年至2012年間大量全肝、右半肝、左半肝移植成人病例，發(fā)現(xiàn)SLT術后1、2年受者累積生存率分別為77.4%和68.3%[3]。體外SLT受者的生存率與全肝移植類似，可考慮在我國拓展此項技術，從而擴大供肝池，縮短受者等待時間[4]。Wan等[5]認為，與全肝移植相比，成人右葉SLT與膽道和血管并發(fā)癥發(fā)生風險增加相關，但不影響受者和移植物的存活率。盡管SLT的應用越來越多，但其整體療效還有待驗證。目前關于SLT的研究大多是單中心的小系列分析。一項阿根廷多中心研究表明SLT具有良好的結果，且強調了縮短冷缺血時間和準確選擇供者對于右移植物受者獲得更好結果的重要性[6]。

2 供受者的選擇與匹配

2.1 供者的選擇

中國公民逝世后器官捐獻是供肝唯一來源，目前中國心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）應用最廣泛，腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）是未來器官捐獻的主要方向。SLT技術要求高，對供、受者的選擇篩查較嚴格，主要包括以下標準[7]：（1）供者年齡、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）等一般情況；（2）血管和膽道的分割評估；（3）供肝質量體積評估；（4）實驗室檢查；（5）血流動力學及升壓藥物使用情況；（6）重癥監(jiān) 護 室（intensive care unit，ICU） 入住時間；（7）預計冷缺血時間。SLT的米蘭標準[8]：（1）供者年齡<55歲；（2）生命體征平穩(wěn)，血管活性藥物無需使用或少量維持，從而減少供肝熱缺血時間；（3）ICU入住時間<5 d；（4）血清鈉≤155 mmol/L；（5）肝酶學<正常值2倍；（6）無肉眼下脂肪肝、肝硬化表現(xiàn)，如有，需滿足活組織檢查（活檢）脂肪變性程度<20%。各中心采用的標準相似，僅在某些指標上有些許不同。

根據(jù)劈離類型（左外葉+超右半肝，左半肝+右半肝），除供肝質量在形態(tài)學觀察上大致正常之外，還增加了些細微的標準：左外葉+超右半肝劈離一般要求供者年齡<55歲，而左半肝+右半肝劈離要求供者年齡<40歲，供者年齡是早期移植物失敗的危險因素，可能與老年供者肝細胞缺血-再灌注損傷恢復能力降低有關，但年齡界限也并非絕對，可適當調整[9]。一項歐洲研究認為早期移植失敗與長期結果的危險因素不同，低體質量受者、高齡供者和冷缺血時間長主要對術后早期產(chǎn)生負面影響，而緊急移植與早期和長期的負面結果都相關[10]。供肝質量相關參數(shù)綜合評價與手術成功率及預后密切相關。2006年，加利福尼亞大學舊金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）提出供者風險指數(shù)（donor risk index，DRI）的概念，包括年齡、種族、冷缺血時間、死亡原因、術式及身高等，用于歐美供肝的質量評估[11]。但DRI是否適用于我國DCD供肝質量評估，仍需多中心大樣本的研究證實?；顧z是檢驗供肝質量的金標準，由具備經(jīng)驗的外科醫(yī)師通過觸摸質地及觀察顏色、形態(tài)、灌注狀態(tài)等大致判斷供肝是否適于劈離，并通過術中血管和膽道造影判斷供肝解剖類型以排除劈離禁忌證。

2.2 供受者匹配

移植物與受者是否匹配是SLT受者選擇的關鍵問題。目前臨床常用移植肝體積與受者標準肝體積比（graft volume to standard liver volume，GV/SLV）、移植物與受者質量比（graft to recipient weight ratio，GRWR）來評估最小供肝體積。研究證明，在年齡非常小的受者（體質量≤6 kg）以及10歲以下的供者中SLT失敗的風險更大，證明手術效果與移植物和受者大小匹配有關[12]。接受左半肝移植物的成人受者可能會發(fā)生小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS），影響受者的預后。在活體肝移植中，最低標準為GV/SLV>35%，GRWR>0.8%[13]。SLT因移植物的冷缺血時間較長，且在體外劈離的過程會加重肝損傷，導致有效肝體積減少，因此大多數(shù)學者建議成人受者GRWR>1.2%，兒童受者GRWR為2%～4%，以減少SFSS的發(fā)生，同時應避免GRWR>5%，因為供肝太大會導致血液灌注不足而影響移植物的功能，即所謂的“大肝綜合征”[14-15]。隨著對SFSS認識的加深，學者們認為功能性移植肝體積（functional graft size，F(xiàn)GS）更能反映肝移植受者預后，即通過單光子發(fā)射斷層掃描肝臟放射性核素精準測量肝臟功能性體積，衡量肝臟儲備功能。FGS能反映早于形態(tài)學改變的功能性變化，更早發(fā)現(xiàn)肝臟疾病。若FGS不足，即使?jié)M足GRWR的條件，仍可發(fā)生SFSS。FGS受供肝原發(fā)病變、門靜脈高壓程度、移植物血管膽道重建技術、缺血-再灌注損傷等多種因素的影響。因此，對于存在多種導致FGS降低因素的受者，應適當上調GRWR。同時，在受者的選擇上應完善人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和血型配型等血液學檢查和其他相關檢查，排除禁忌證。對于有復雜上腹部手術史、再次肝移植的患者應以行全肝移植為主，病情危重的終末期肝病、搶救性肝移植等患者也應避免行SLT。重度門靜脈高壓或門體分流患者應預防灌注過高或過低所導致的損傷。

3 供肝的劈離與重建技術

3.1 劈離類型

SLT肝實質分割技術有體外（ex vivo）和在體（in situ）兩種，后者是在前者的基礎上發(fā)展而來。出于對腦死亡立法的慎重考慮，我國還處于實質性立法的階段，也導致在體SLT的發(fā)展滯后于一些國家，但在不久的將來，隨著立法的規(guī)范，這一技術有望得到質的飛躍。隨著全球肝移植技術的發(fā)展，在體SLT預后更佳，逐漸得到大家認可[16-17]。在體供肝劈離與活體供肝切取過程相似，在血流動力學穩(wěn)定的腦死亡供者體內完成肝動脈、門靜脈、肝靜脈及膽管的解剖分離，術中以嘗試阻斷的形式觀察肝臟的血供及回流情況，以此作為分割供肝依據(jù)，更合理地分配供肝血管，同時在分割肝實質的過程中，可以及時處理斷面膽漏、滲血情況，降低術后并發(fā)癥。常用的劈離類型主要可以分為：（1）緊貼鐮狀韌帶劈離的左外葉（Ⅱ～Ⅲ段）和擴大右半肝（Ⅰ、Ⅳ～Ⅷ段），左外葉體積約為250 cm3，可作為一個獨立的供肝用于兒童；擴大右半肝體積約為1100 cm3，可用于成人。目前，此術式應用較廣，是治療以膽道閉鎖為代表的良性肝病和兒童終末期肝病的最佳方案，效果較滿意，國內各大移植中心均有報道。（2）沿正中裂平面橫斷分為解剖性右半肝（約60%肝臟體積）和左半肝（約40%肝臟體積），形成兩個獨立的半肝并可移植給雙成人受者[18]。最初，SLT主要應用于兒童肝移植，隨著手術技術的進步，受者的選擇逐漸從兒童-成人擴展到雙成人受者，并且能夠取得接近全肝移植的效果。為提升SLT水平，中山大學附屬第三醫(yī)院牽頭制定了國內首部SLT專家共識[19]。劈離過程最關鍵的問題在于血管和膽道的分配與重建。分配原則首先需維持移植物功能完整，再考慮手術操作的難易程度。在實行SLT前，需了解供肝血管、膽道的解剖類型，根據(jù)受者的情況合理做出個體化分配方案。因此，術前的影像學評估和術中清晰的動脈、膽道造影尤為關鍵。

3.2 左外葉肝+擴大右半肝劈離與重建

肝門解剖是為了分離肝動脈、門靜脈及膽管。左外葉劈離是在肝圓韌帶根部銳性離斷肝左動脈、門靜脈左支、左肝管。懸吊肝左動脈并將其完全游離，游離過程中注意Ⅳ段的穿支動脈，因其可能源于胃十二指腸動脈。在臍裂處結扎離斷門靜脈Ⅳ段分支。源于門靜脈主干的Ⅰ段分支予以保留，在第二肝門處離斷肝左靜脈。血管分離后，電刀標記肝臟表面行肝實質切除，離斷至肝門板處切斷肝實質與膽管分支，保留Ⅳ段肝臟流出道，取下肝臟立即放入低溫條件并予保存液灌注。左外葉劈離供肝常用于兒童，多采用背馱式肝移植術式，保留受者的腔靜脈，肝靜脈殘端修整為三角形吻合口，再將相應血管進行端側吻合。其中，肝動脈既可以與肝總動脈吻合，也可以與腹主動脈、髂動脈以搭橋的方式進行吻合。重建膽道一般應用Roux-en-Y膽管-空腸吻合術。右半肝移植方式與經(jīng)典肝移植相同。

在臨床上，SLT可能遇到各種挑戰(zhàn)，例如各種類型的血管、膽道變異。肝動脈的解剖變異率高，以左肝動脈變異常見，通?？沙霈F(xiàn)1～3支肝動脈分支，3支以上則較少見[20]。肝左動脈長度和直徑短于肝右動脈，因此，于肝右動脈根部離斷利于吻合。肝左動脈供應Ⅳ段的分支應予保留，若該分支起自于肝左動脈且位置較高，離斷時需與胃十二指腸動脈吻合，保證血供，避免因缺血導致壞死[21]。動脈吻合應盡量將動脈分叉處切割成血管袖，降低動脈吻合口狹窄和血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率。特殊的動脈變異如分別替代肝左、右動脈的胃左動脈和腸系膜上動脈，其長度和直徑更利于重建。門靜脈變異較少見，門靜脈左支缺失是SLT的禁忌證[22]。在術中可以判斷門靜脈的解剖類型，結合膽道探查可進一步確認。膽管變異多伴隨Glisson系統(tǒng)的變異，術中膽道造影可顯露肝內膽管走行方向，是離斷左肝管的可靠依據(jù)。膽管干的保留與動脈干的保留相同，避免對膽道周圍組織過多游離，減少術后膽道并發(fā)癥的發(fā)生。肝左靜脈變異較多，但通常不影響供肝切取。一般情況下，Ⅱ、Ⅲ段肝靜脈形成共干，但少數(shù)情況各自匯入下腔靜脈，若術中發(fā)現(xiàn)肝左靜脈細小時應考慮此種情況，且修整為唯一的靜脈流出道，若無法匯合則需分別與下腔靜脈吻合[23]。

3.3 半肝劈離與重建

通過肝裂將肝臟分為解剖性左右半肝，即右半肝（Ⅴ～Ⅷ段）和左半肝（Ⅰ～Ⅳ段）。游離肝臟周圍韌帶至第二肝門處，保留肝左靜脈和肝中靜脈匯合部位，在共同開口處懸吊血管帶離斷，將肝左葉包括尾狀葉從下腔靜脈表面游離，保留下腔靜脈于右半肝。切除膽囊，顯露左側肝板，懸吊左肝管并離斷，分別在門靜脈分叉處、肝固有動脈起始處離斷門靜脈左支和肝右動脈，保留肝固有動脈及動脈干于左半肝。肝中動脈供應肝臟Ⅳ段，半肝分離將肝中動脈分配給左半肝，若該分支起自于肝右動脈，則需在肝中動脈遠端離斷，將肝動脈干保留于左半肝[24]。門靜脈變異較為少見。膽道的分割多選擇在離斷血管、劈分肝實質至肝門后。因肝Ⅳ段特殊的解剖學位置，肝靜脈和肝后下腔靜脈的合理分配是SLT成功的關鍵。肝中靜脈引流Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，但缺少肝中靜脈對右葉移植物Ⅴ、Ⅷ段的回流無明顯影響[25]。肝中靜脈與肝左靜脈共干多，為保證左半肝的有效肝體積，減少SFSS的發(fā)生風險，常將肝中靜脈分配給左半肝，而肝后下腔靜脈則保留給右半肝，對于右半肝Ⅴ、Ⅷ段>5 mm的肝中靜脈屬支可間置供者的髂血管或腸系膜下靜脈，與受者的下腔靜脈吻合，保證右前葉的靜脈回流通暢[26-27]。也有學者建議將肝中靜脈及肝后下腔靜脈完全縱行劈分，再分別重建形成完整的流出道[28]。該術式在理論上合理，但實際上對雙側流出道進行重建會延長手術時間，且對移植物和手術技巧要求高，實際臨床應用仍較困難。

4 術后并發(fā)癥

在SLT應用初期，由于經(jīng)驗缺乏，技術性并發(fā)癥非常普遍。隨著術式的成熟，體外和在體SLT都獲得了與經(jīng)典肝移植相似的生存率[29]。但也有研究認為，SLT在減少等待時間的同時，也增加了并發(fā)癥的發(fā)生風險，影響預后[30]。歐洲一項包括1500例接受左外葉供肝肝移植兒童受者的回顧性分析顯示，術后5年移植物丟失率為22.9%（主要集中在前3個月），受者術后3個月和5年的生存率分別為89.1%和82.9%，再次移植率為11.5%[10]。SLT是當前器官短缺時代兒童患者的選擇之一。劈離的左供肝應用于成人受者技術難度遠大于兒童受者，預后也不同，但劈離的右供肝移植給成人受者不會造成不利影響[31]。SLT操作復雜，常見的術后并發(fā)癥包括SFSS、血管并發(fā)癥、膽道并發(fā)癥、排斥反應、出血、感染、PNF等。

4.1 小肝綜合征

SFSS是擴大肝臟切除術后或活體肝移植術后，剩余的肝臟及移植物不能滿足機體需要而出現(xiàn)的臨床綜合征，目前關于SFSS的定義尚未統(tǒng)一[32-33]。肝移植術后持續(xù)性門靜脈高壓和門靜脈高灌注是導致SFSS發(fā)生的主要危險因素，可通過門腔分流、脾動脈結扎和脾切除等對門靜脈高壓進行流量調節(jié)，改善預后。預防SFSS需先評估肝體積大小，通常用GV/SLV和GRWR來衡量。目前對供肝大小的要求為GV/SLV為30%～40%，GRWR為0.6%～0.8%，但由于SLT冷缺血時間長及劈離損傷，成人GRWR>1%時才能滿足機體功能的需要，兒童GRWR為2%～4%[34]。

4.2 血管并發(fā)癥

血管并發(fā)癥包括動靜脈栓塞、流出道梗阻，其中動脈栓塞最常見且最嚴重，多發(fā)生于肝移植術后1周左右。急性肝動脈栓塞導致的肝衰竭需立即再次肝移植，門靜脈栓塞早期診斷后需立即進行取栓。左外葉劈離的供肝可導致流出道狹窄及梗阻，嚴重時造成布-加綜合征。

4.3 膽道并發(fā)癥

膽道并發(fā)癥包括膽漏和膽道狹窄。SLT無法避免劈離損傷，且需重建多根離斷的膽道加大了膽漏的風險。早期膽道狹窄由膽道直徑不匹配、水腫壓迫等手術外科技術缺陷所致，晚期膽道狹窄是由于膽道局部缺血導致吻合口周圍纖維化。膽道并發(fā)癥還與冷缺血時間延長、缺血-再灌注損傷、巨細胞病毒感染等有關[35]。

4.4 排斥反應

排斥反應包括超急性排斥反應、急性排斥反應和慢性排斥反應。急性排斥反應是最常見的類型，多發(fā)生在移植術后數(shù)周到1年內，出現(xiàn)的早晚和反應程度與供受者HLA相容程度有關。臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、移植部位脹痛和移植器官功能減退等，肝穿刺活檢是確診急性排斥反應的金標準。慢性排斥反應發(fā)生率較低，但更易導致PNF。免疫抑制劑是影響移植術后受者生活質量及移植物存活率的重要因素，受者需應用鈣調磷酸酶抑制劑+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素三聯(lián)免疫抑制治療方案，劑量遵循最小化和個體化原則[36]。

4.5 其 他

肝移植術后出血多以腹腔、消化道常見，主要與凝血功能異常、腹腔感染、吻合口縫合技術有關。感染包括血流感染、肺部感染、腹部感染等，可能與手術應激、免疫抑制劑的使用有關。PNF和移植肝功能延遲恢復可能與供者潛在病變、冷缺血損傷、慢性排斥反應等有關，多表現(xiàn)為數(shù)小時至數(shù)日發(fā)生急性肝衰竭或多器官衰竭。

5 小 結

綜上所述，SLT已經(jīng)在全球各大移植中心廣泛開展，我國目前也積累了一定的經(jīng)驗。早期SLT只應用于急癥移植病例，現(xiàn)今也逐漸應用于擇期手術病例，并有了一整套的手術技術規(guī)范，成為終末期肝病患者有效的治療手段之一。鑒于手術的復雜性，我們需要慎重選擇高質量供者和相匹配的受者。SLT在擴大肝源的同時，也加大了將良好的全肝供肝變?yōu)檫吘壒└蔚娘L險，導致其術后肝功能波動幅度也較大。因此，需積極監(jiān)測和管理SLT相關血管和膽道并發(fā)癥，如有異常應及早干預。SLT的發(fā)展仍需多學科的共同努力，目前肝移植已經(jīng)步入穩(wěn)定發(fā)展階段，對于其目前存在的問題仍需要我們在臨床實踐工作中不斷地改善與解決。相信在不久的將來，SLT將被廣泛應用于臨床。