羅子寰 孫啟全

自1954年一對(duì)孿生姐妹完成世界首例活體供腎腎移植手術(shù)以來(lái)，腎移植已成為治療終末期腎病最有效的途徑，不僅可以延續(xù)患者生命，同時(shí)也極大地提高了患者的生活質(zhì)量[1-2]。隨著醫(yī)療技術(shù)與免疫抑制劑的不斷迭代、更新，受者的近、中期生存率有了極大的提高，但移植腎的長(zhǎng)期存活仍是困擾移植工作者的難題，每年有大量針對(duì)腎缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）、排斥反應(yīng)、慢性移植腎失功、移植腎纖維化、新技術(shù)應(yīng)用相關(guān)的臨床與基礎(chǔ)研究被發(fā)表[3-6]?，F(xiàn)就2021年腎移植相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究的前沿?zé)狳c(diǎn)以及新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情常態(tài)化下腎移植相關(guān)研究做一概述，本文所介紹的內(nèi)容以中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)為主，更符合中國(guó)腎移植的國(guó)情與需要，以期為我國(guó)腎移植的診療提供新的思路和策略。同時(shí)本文所述部分內(nèi)容也是2021年12月18日在廣州順利召開的第九屆移植腎臟病嶺南論壇會(huì)議議程中“中國(guó)腎移植學(xué)術(shù)的2021”的會(huì)議報(bào)道內(nèi)容。

1 檢索策略

為了解2021年腎移植相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)表的基本情況，我們進(jìn)行了限定條件的文獻(xiàn)檢索，檢索策略如下：利用Pubmed，時(shí)間統(tǒng)一限定為2021年1月1日至2021年12月31日； 通 過(guò) 檢 索 詞“kidney transplantation[MeSH Terms]OR renal transplantation[MeSH Terms]OR kidney transplantation[Title/Abstract]OR renal transplantation [Title/Abstract]”，檢索出4344篇文獻(xiàn)；在此檢索結(jié)果上，利用“AND China[Affiliation]”得到中國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)314篇文獻(xiàn)，全年中國(guó)發(fā)表文獻(xiàn)占比約7.2%。而進(jìn)一步分析314篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)以中國(guó)為第一通訊單位發(fā)表的文獻(xiàn)占比約91.4%，較去年的85.2%明顯升高。同時(shí)，為避免較多遺漏，我們也擴(kuò)大了檢索范圍，一些與移植相關(guān)的高水平文獻(xiàn)報(bào)道也一并做了解讀。

2 2021年中國(guó)腎移植研究進(jìn)展

2.1 中國(guó)腎移植基礎(chǔ)研究進(jìn)展

免疫系統(tǒng)在排斥反應(yīng)和感染中均發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，但其相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。隨著科技的發(fā)展，如單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)、基因編輯技術(shù)、體內(nèi)動(dòng)態(tài)示蹤技術(shù)等新型技術(shù)手段的突破和應(yīng)用，特別是單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為探究排斥反應(yīng)和感染過(guò)程中復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制提供了有效途徑[7-8]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院陳江華教授團(tuán)隊(duì)，利用小鼠腎移植排斥反應(yīng)模型，分析術(shù)后7 d和15 d同種異體腎移植中CD45+白細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Ear2+巨噬細(xì)胞的增加可促進(jìn)急性排斥反應(yīng)向慢性排斥反應(yīng)進(jìn)展，揭示了急性排斥反應(yīng)到慢性排斥反應(yīng)過(guò)程中的免疫學(xué)特征[9]。但研究同時(shí)指出，由于人類活組織檢查（活檢）樣本的大小有限，腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的比例較大，缺乏對(duì)免疫細(xì)胞亞型的進(jìn)一步分析，因此，未來(lái)研究仍需深入分析人腎臟活檢中的免疫細(xì)胞學(xué)特征[9]。

微小核糖核酸（microRNA，miRNA，miR）被證實(shí)在腎移植排斥反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用，因此，識(shí)別miRNA等生物標(biāo)志物對(duì)腎移植排斥反應(yīng)的精準(zhǔn)診斷和分型對(duì)于積極干預(yù)和個(gè)體化治療具有重要的臨床意義。蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃玉華教授團(tuán)隊(duì)利用多組學(xué)特征建立了一個(gè)綜合生物信息學(xué)模型，可用于腎移植排斥反應(yīng)miRNA的檢測(cè)，并成功篩選miR-145-5p、miR-155-5p和miR-23b-3p作為腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)診斷和分型的候選生物標(biāo)志物，通過(guò)模型計(jì)算可進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）相關(guān)基因的調(diào)控機(jī)制、免疫信號(hào)通路和已識(shí)別的miRNA的關(guān)系，以便幫助理解腎移植排斥反應(yīng)致病機(jī)制，但轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的生物學(xué)和臨床驗(yàn)證[10]。

BK病毒相關(guān)性腎?。˙K virus-associated nephropathy，BKVAN）是一種由BK病毒感染或再激活導(dǎo)致的嚴(yán)重腎病，在腎移植受者中多發(fā)，一旦感染，可嚴(yán)重?fù)p害移植腎功能，甚至降低腎移植受者和移植腎的長(zhǎng)期存活率[11-12]。因此，對(duì)腎移植受者的BK病毒進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，對(duì)于BKVAN的防治具有重要意義。當(dāng)前，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)廣泛用于BK病毒的監(jiān)測(cè)，但仍存在不足。上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院沈峰教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了一種便攜式集成數(shù)字PCR（portable integrated digital PCR，PI-dPCR）系統(tǒng)，可用于直接從原始尿液樣本中定量分析BK病毒載量，該系統(tǒng)具有占地面積小、重量輕、易于操作、定量結(jié)果與商用數(shù)字PCR儀的結(jié)果吻合良好等優(yōu)點(diǎn)。研究采用腎移植受者尿液樣本驗(yàn)證該系統(tǒng)的靈敏度為1.00，特異度為1.00，且來(lái)自PI-dPCR系統(tǒng)的BK病毒載量的量化結(jié)果也與實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果吻合，完全符合臨床標(biāo)準(zhǔn)定量方法[13]。研究認(rèn)為PI-dPCR系統(tǒng)不僅為一些分散的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行數(shù)字核酸定量提供了可行的解決方案，也為在疫情常態(tài)化時(shí)期新型冠狀病毒等感染提供了一種便攜式、有前景的檢測(cè)工具[13]。

IRI仍然是腎移植中不可避免的主要挑戰(zhàn)[14-15]。目前的研究旨在深入了解腎IRI的潛在機(jī)制并尋找關(guān)鍵基因作為潛在的治療靶點(diǎn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院胡小鵬教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選差異基因，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞易位基因2（B-cell translocation gene，Btg2）、Rhob基因高表達(dá)的受者移植腎存活率較低，且與核因子（nuclear factor，NF）-κB信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。隨后利用小鼠模型驗(yàn)證在腎IRI中Rhob僅在腎臟中上調(diào)，并且在腎IRI后12個(gè)月內(nèi)Btg2、Rhob仍保持高于基線的表達(dá)水平，提示Btg2、Rhob有可能成為IRI治療靶點(diǎn)[16]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)miRNA參與腎IRI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，然而其作用靶點(diǎn)和機(jī)制尚不清楚。武漢大學(xué)人民醫(yī)院吳雄飛教授團(tuán)隊(duì)在探討miR-124在腎IRI中的作用及機(jī)制時(shí)，分別在細(xì)胞和動(dòng)物模型層面證實(shí)miR-124促進(jìn)HK-2細(xì)胞（腎小管上皮細(xì)胞）的增殖，并抑制其凋亡，同時(shí)過(guò)表達(dá)miR-124顯著減輕了腎小管損傷和炎癥反應(yīng)，而沉默miR-124則加重基于IRI的腎小管損傷和炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步利用RNAhybrid 2.1和RNA structure軟件找到miR-124的靶基因多聚二磷腺苷核糖聚合酶（poly adenosine-diphosphate-ribose polymerase，PARP）1，沉默miR-124后觀察到PARP1表達(dá)增多，隨后通過(guò)系列試驗(yàn)闡明了miR-124可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α/受體相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）1/RIP3途徑負(fù)性調(diào)節(jié)PARP1以減輕IRI[17]。筆者所在團(tuán)隊(duì)在前期基礎(chǔ)上，同樣發(fā)現(xiàn)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）9敲除可減輕IRI后腎小管間質(zhì)纖維化從而改善腎功能，并通過(guò)系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)TLR9敲除通過(guò)減少炎癥細(xì)胞尤其是以M2為主的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而改善IRI后腎纖維化，而巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)在急性腎損傷向慢性腎病轉(zhuǎn)變過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，研究結(jié)果提示TLR9可能是IRI介導(dǎo)慢性腎病的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)[18]。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)纖維化過(guò)程中，羥氯喹可以通過(guò)減少巨噬細(xì)胞特別是M2型巨噬細(xì)胞的腎內(nèi)浸潤(rùn)，從而減輕炎癥反應(yīng)，但敲除TLR9后，羥氯喹減輕巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的作用被抑制，提示羥氯喹可能是一種用于治療腎小管間質(zhì)纖維化的新策略，其作用機(jī)制就是通過(guò)TLR9通路實(shí)現(xiàn)的[19]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激動(dòng)劑，已有報(bào)道其對(duì)心肌、肝臟和胃IRI有保護(hù)作用，但對(duì)腎IRI是否有保護(hù)作用尚不清楚。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳剛教授團(tuán)隊(duì)利用小鼠IRI模型證實(shí)利拉魯肽對(duì)小鼠腎IRI具有保護(hù)作用，且這種保護(hù)作用可能與抑制高遷移率族蛋白1（high-mobility group box 1，HMGB1）核易位和釋放有關(guān)，部分依賴于GLP-1R通路[20]。因此，利拉魯肽可能對(duì)臨床預(yù)防和治療器官IRI有作用。

免疫因素所誘發(fā)的抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）及T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cell-mediated rejection，TCMR）仍是導(dǎo)致移植腎失功，影響移植腎長(zhǎng)期存活的最主要因素，因此，排斥反應(yīng)的防治一直是研究的重點(diǎn)[21-22]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）來(lái)源的小細(xì)胞外囊泡（small extracellular vesicle，sEV）是抑制腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的有效候選生物標(biāo)志物，并且有報(bào)道稱其可阻止樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）的成熟。然而，BMSC來(lái)源的sEV是否通過(guò)靶向DC減輕腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)尚不清楚。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院豐貴文教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，sEV可通過(guò)將長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）轉(zhuǎn)移到DC減輕腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)，并篩選出sEV中負(fù)載的功能性lncRNA為L(zhǎng)oc108349490。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在接受同種異體移植的大鼠中，Loc108349490缺乏削弱了sEV對(duì)急性排斥反應(yīng)的治療效果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Loc108349490通過(guò)促進(jìn)TLR4泛素化介導(dǎo)了sEV對(duì)DC成熟和遷移的抑制作用，從而減輕腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)[23]。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院陳恕求教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)致敏大鼠進(jìn)行腎移植，建立AMR的動(dòng)物模型，研究硼替佐米對(duì)AMR的影響，發(fā)現(xiàn)硼替佐米可降低血清供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）水平，減輕管周毛細(xì)血管和腎小球的炎癥反應(yīng)，管周毛細(xì)血管中C4d和IgG沉積減少，外周血和移植腎中B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量減少。同時(shí)，硼替佐米增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的數(shù)量，并顯著降低了輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）17的比例，隨后經(jīng)自噬相關(guān)基因（autophagy related gene，Atg）5小 干 擾 核 糖 核 酸（small interfering ribonucleic acid，siRNA）慢病毒處理后，硼替佐米緩解AMR的效果被逆轉(zhuǎn)，Th17/Treg比例也被調(diào)節(jié)，表明硼替佐米可通過(guò)Atg5調(diào)節(jié)Th17/Treg比例從而減輕AMR[24]。筆者團(tuán)隊(duì)同樣利用大鼠排斥反應(yīng)模型，證實(shí)青蒿素可減少同種異體心臟移植中的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕心肌細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡，從而延長(zhǎng)同種異體心臟移植物的存活時(shí)間，為推進(jìn)青蒿素在排斥反應(yīng)中的應(yīng)用提供了有力的支持證據(jù)[25]。

慢性移植腎腎病是導(dǎo)致遠(yuǎn)期移植腎失功的最主要原因，其主要病理學(xué)變化包括腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，其中腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化是決定移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素[26-27]。研究已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化的重要標(biāo)志。自噬是一種由自噬相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)降解途徑，在許多纖維化疾病中起著至關(guān)重要的作用。然而，自噬是否有助于緩解腎移植的纖維化，以及如何發(fā)生仍不清楚。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院譚若蕓教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后Atg16L表達(dá)增多，但與非慢性移植腎腎病患者相比，慢性移植腎腎病患者Atg16L表達(dá)下調(diào)，且與平滑肌肌動(dòng)蛋白、纖維連接蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與CD31的表達(dá)呈正相關(guān)。Atg16L基因敲除后人腎臟內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB通路激活，并促進(jìn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生。研究者認(rèn)為，Atg16L基因的敲除，特別是在內(nèi)皮細(xì)胞中，可減少NF-κB的降解，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和TNF-α]的分泌，而促進(jìn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生發(fā)展[28]。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)硼替佐米可通過(guò)增加NF-κB抑制蛋白α（NF-κB inhibitory protein α，IκBα） 的 穩(wěn) 定 性， 抑 制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路激活，進(jìn)而減緩上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)展[29]。

2.2 中國(guó)腎移植臨床研究進(jìn)展

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)不僅在基礎(chǔ)研究中大放異彩，在臨床研究同樣有重大發(fā)現(xiàn)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院周佩軍教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)（single-cell mass cytometry，CyTOF）對(duì)健康對(duì)照組和術(shù)后長(zhǎng)期接受免疫抑制劑（他克莫司和西羅莫司）的腎移植受者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，并觀察服用免疫抑制劑的腎移植受者免疫細(xì)胞的免疫表型，發(fā)現(xiàn)他克莫司組CD8+CD57+衰老型T細(xì)胞比例較高，提示他克莫司有利于提高移植物的耐受性和功能穩(wěn)定性。同時(shí)招募了一個(gè)由100例獨(dú)立患者組成的驗(yàn)證隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用西羅莫司的患者腫瘤和感染的發(fā)生率降低。該研究揭示了他克莫司和西羅莫司長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，有助于為長(zhǎng)期個(gè)體化醫(yī)療提供合理和前瞻性的循證指導(dǎo)[30]。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院劉丁教授團(tuán)隊(duì)利用CyTOF對(duì)5例腎移植受者在接受免疫抑制劑前后的外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)受者接受免疫抑制劑治療后，外周血中的免疫細(xì)胞亞群發(fā)生了重大變化，并對(duì)免疫抑制治療前后外周血中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了分類，比較了主要免疫細(xì)胞類型和免疫細(xì)胞亞群所占比例的差異，為腎移植受者的評(píng)估和治療策略提供了詳細(xì)的免疫學(xué)參考[31]。在應(yīng)用免疫抑制劑后，腎移植受者可以達(dá)到一種稱為“accommodation”的狀態(tài)，這意味著他們發(fā)生排斥反應(yīng)和感染的風(fēng)險(xiǎn)很低，但其免疫學(xué)特征尚不明確。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院明英姿教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和流式細(xì)胞術(shù)分析處于accommodation狀態(tài)的腎移植受者和健康對(duì)照組外周血T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的亞群及其基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)腎移植受者的一個(gè)新的B細(xì)胞亞群（CD19+IGLC3lowIGKChighTCL1A-CD127+）顯著低于健康對(duì)照組，且該B細(xì)胞亞群由于高表達(dá)CD127而顯示出激活潛能，研究同時(shí)指出IL-32可能是誘導(dǎo)B細(xì)胞簇分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[32]。

排斥反應(yīng)尤其是急性排斥反應(yīng)仍然是腎移植術(shù)后影響受者及移植物存活率的重要因素，而早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療幾乎可以完全逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)[33-34]。確診排斥反應(yīng)最好的辦法是移植腎穿刺活檢，但損傷較大，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，患者的依從性較差，目前很多研究集中在探索新的排斥反應(yīng)預(yù)警標(biāo)志物。我們團(tuán)隊(duì)在前期基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)供者血漿線粒體DNA（donor plasma mitochondrial DNA，dmtDNA）水平與移植腎功能相關(guān)。進(jìn)一步探究dmtDNA水平與急性排斥反應(yīng)發(fā)生關(guān)系發(fā)現(xiàn)，急性排斥反應(yīng)組的dmtDNA水平高于對(duì)照組，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，dmtDNA水平與急性排斥反應(yīng)相關(guān)，且AMR組dmtDNA水平高于TCMR組，AMR組dmtDNA受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積為0.910，提示dmtDNA是AMR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，dmtDNA水平可能是AMR的一個(gè)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[35]。移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，目前沒(méi)有準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物用于DGF的早期預(yù)測(cè)，已有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的釋放在保護(hù)腎臟方面起著關(guān)鍵作用，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展臨床研究評(píng)估了受者血漿MIF和DGF之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示即刻、緩慢和DGF組術(shù)中MIF水平不同，結(jié)合受者血漿MIF水平和供者終末血清肌酐對(duì)DGF的預(yù)測(cè)效能最好，且受者血漿MIF與術(shù)后1個(gè)月的移植腎功能顯著相關(guān)，提示MIF可為移植科醫(yī)師提供一種早期、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)DGF的方法[36]。

慢性移植腎失功的防治仍是21世紀(jì)器官移植研究的一個(gè)焦點(diǎn)，盡管免疫抑制劑不斷迭代、更新發(fā)展，但慢性活動(dòng)性 AMR（chronic active AMR，caAMR）患者最終仍進(jìn)展為移植腎衰竭，且當(dāng)前尚無(wú)有效應(yīng)對(duì)措施[37]。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院王長(zhǎng)希教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)單臂臨床研究中發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑聯(lián)合靜脈注射BMSC可降低caAMR腎移植受者的DSA水平，且受者CD27-IgD-B細(xì)胞亞群顯著減少，CD3+CD4+程序性細(xì)胞死亡蛋白（programmed cell death protein 1，PD-1）+淋巴細(xì)胞群增多，而TNF-α、CXC趨化因 子 配 體 （CXC chemokine ligand，CXCL）10、CC趨化因子配體（CC chemokine ligand，CCL）4、CCL11和調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子（regulate upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）等炎癥介質(zhì)表達(dá)呈下調(diào)趨勢(shì)，提示免疫抑制劑聯(lián)合靜脈注射BMSC可以延緩移植物功能惡化，為caAMR的治療提供了一種思路[38]。據(jù)報(bào)道，脾照射對(duì)腎移植術(shù)后早期嚴(yán)重急性AMR的搶救是有效的[39]，但其在caAMR中的作用尚不清楚。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳剛教授團(tuán)隊(duì)分享的病例報(bào)告中首次描述了脾照射作為輔助治療caAMR的臨床經(jīng)驗(yàn)，而受試者也獲得了良好的臨床獲益[40]。PC3分泌微蛋白（PC3-secreted microprotein，PSMP）是一種新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，有研究表明PSMP可通過(guò)與趨化因子受體2（CC chemokine receptor 2，CCR2）相互作用，促進(jìn)炎癥巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和極化，導(dǎo)致肝纖維化，而利用PSMP中和抗體可以顯著改善小鼠肝纖維化，表明PSMP在炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[41]。天津市第一中心醫(yī)院付迎欣教授團(tuán)隊(duì)探討了PSMP在caAMR進(jìn)展至慢性AMR（chronic AMR，cAMR）過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)caAMR患者PSMP表達(dá)水平與CD68+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)膜動(dòng)脈炎顯著相關(guān)，提示PSMP在巨噬細(xì)胞募集和促進(jìn)內(nèi)膜動(dòng)脈炎中發(fā)揮了重要作用，導(dǎo)致同種異體移植物在caAMR進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生失功，表明PSMP可成為腎移植caAMR潛在的組織病理學(xué)診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[42]。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell，Breg）具有抑制性免疫功能，有助于抵抗AMR，但具體哪一種Breg扮演關(guān)鍵角色，目前尚無(wú)定論。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李金鋒教授團(tuán)隊(duì)在探究Breg維持免疫耐受和預(yù)防AMR的亞型研究中，發(fā)現(xiàn)與穩(wěn)定移植腎功能組相比，AMR組循環(huán)IL-10+Breg（而非Breg）水平顯著降低，與循環(huán)Breg相比，循環(huán)IL-10+Breg水平降低與AMR呈正相關(guān)，表明提高循環(huán)中產(chǎn)生IL-10的Breg而不是Breg水平可抑制腎移植術(shù)后AMR的發(fā)生[43]。

供者短缺仍是我們面對(duì)的最大難題，有研究使用乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽(yáng)性供者的腎臟。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HBsAg陽(yáng)性供者給HBsAg陰性受者的大樣本報(bào)道較少，安全性如何仍存在較大爭(zhēng)議。四川大學(xué)華西醫(yī)院林濤教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析了83例HBsAg陰性受者接受HBsAg陽(yáng)性供者腎移植的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性/乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗-HBs）陽(yáng)性受者接受HBsAg陽(yáng)性活體供腎具有良好的移植物和受者存活率，且無(wú)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，而HBsAg陰性/抗-HBs陰性等待者接受HBsAg陽(yáng)性活體供腎的益處應(yīng)與HBV感染風(fēng)險(xiǎn)仔細(xì)權(quán)衡[44]。供者來(lái)源的人類細(xì)小病毒B19（human parvovirus B19，HPV-B19）感染很少報(bào)道，其在腎移植受者中的發(fā)生率尚不明確，同時(shí)供者是否需要常規(guī)篩查HPV-B19，以及是否可以接受HPV-B19 DNA血癥患者的供腎也尚不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院彭文翰教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析823例活體和1225例尸體供者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)活體和尸體腎移植中供者來(lái)源性HPV-B19感染的發(fā)生率分別為0.4%和1.5%，認(rèn)為在供者評(píng)估時(shí)，沒(méi)有必要進(jìn)行HPV-B19常規(guī)篩查，HPV-B19感染的供者腎臟也是可以接受的[45]。

2.3 新冠肺炎疫情下中國(guó)腎移植相關(guān)研究進(jìn)展

自2019年12月以來(lái)，新冠肺炎大流行席卷全球，已造成2.5億多人感染，約500萬(wàn)人死亡[46]。盡管我們采取了很多措施，但疫情仍未終止肆虐的腳步，給醫(yī)療領(lǐng)域尤其是移植領(lǐng)域的帶來(lái)了巨大的影響，器官移植例數(shù)較往年顯著減少，而移植受者作為免疫抑制狀態(tài)下的易感人群也面臨著更大的風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚沒(méi)有研究系統(tǒng)分析新冠肺炎給腎移植受者帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的學(xué)者通過(guò)薈萃分析，共納入59項(xiàng)研究，包括5956例受者，結(jié)果顯示感染新冠肺炎的成人腎移植受者病死率、急性腎損傷發(fā)生率和腎臟替代治療率均較高，且死亡風(fēng)險(xiǎn)與受者年齡成正比，臨床醫(yī)師需注意受者的危險(xiǎn)因素分層、免疫抑制劑調(diào)整及抗病毒治療[47]。在另一項(xiàng)納入文獻(xiàn)15篇，研究對(duì)象共265839名，其中1485例器官移植受者的薈萃分析報(bào)道同樣認(rèn)為器官移植受者新冠肺炎的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)比一般人群更高[48]。疫苗的出現(xiàn)為解決新冠肺炎疫情帶來(lái)了一絲曙光，但研究顯示有近77%的器官移植受訪人群抵觸接種新型冠狀病毒疫苗[49]，最常見(jiàn)原因是擔(dān)心腎移植狀態(tài)不宜接種，其次是害怕疫苗的不良反應(yīng)，醫(yī)師的負(fù)面建議也影響著他們的決定。研究同時(shí)認(rèn)為移植受者有必要接受更全面、更容易獲得的關(guān)于疫苗接種的健康教育，并強(qiáng)調(diào)移植科醫(yī)師在促進(jìn)移植受者接受疫苗方面起到關(guān)鍵作用[49]。有研究顯示，在新型冠狀病毒疫苗接種的第1周和第4周檢測(cè)抗體水平，盡管血液透析和腎移植受者產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答的比例均低于健康對(duì)照組，但血液透析患者在第4周有所改善，接近健康對(duì)照組，腎移植受者也有所改善，但在4周內(nèi)仍明顯低于健康對(duì)照組，因此，對(duì)不同人群采取“一刀切”的疫苗接種方案并不適用于腎移植受者[50]。同時(shí)，在新冠肺炎疫情大流行期間，心理困擾在器官移植受者中普遍存在，患有抑郁、焦慮、失眠和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的受者生活質(zhì)量一般較差，應(yīng)及時(shí)開展心理疏導(dǎo)、健康教育和社區(qū)醫(yī)療服務(wù)，緩解器官移植受者的心理壓力，提高其生活質(zhì)量[51]。

3 小結(jié)與展望

自1972年以來(lái)，我國(guó)器官移植事業(yè)的發(fā)展進(jìn)入第50個(gè)春秋，經(jīng)過(guò)50年的發(fā)展，我國(guó)器官移植數(shù)量穩(wěn)居世界第2位，并呈逐年遞增趨勢(shì)。但我們?nèi)悦媾R很多難題，最大的瓶頸仍然是器官來(lái)源短缺、供需嚴(yán)重不平衡，有效擴(kuò)大供腎池、準(zhǔn)確評(píng)估供腎質(zhì)量及確保受者生存率仍是國(guó)內(nèi)外器官移植領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用也成為了腎移植領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，進(jìn)展較快的是達(dá)芬奇手術(shù)技術(shù)在活體供腎獲取和腎移植中的臨床應(yīng)用。建立一種技術(shù)簡(jiǎn)單、花費(fèi)少、無(wú)創(chuàng)、集成、敏感性高分子監(jiān)測(cè)體系，提供排斥反應(yīng)預(yù)警信息仍是今后值得關(guān)注的一項(xiàng)重要的發(fā)展趨勢(shì)。新冠肺炎疫情常態(tài)化時(shí)期，我們更要保持良好的心態(tài)，并堅(jiān)信冬天一定會(huì)離去，猶如春天一定會(huì)到來(lái)。筆者更堅(jiān)信，國(guó)內(nèi)的移植工作者們堅(jiān)持以解決臨床實(shí)際問(wèn)題出發(fā)，基于日新月異的技術(shù)手段，精誠(chéng)協(xié)作的合作態(tài)度，多開展一些多中心的、高質(zhì)量的移植相關(guān)臨床研究，未來(lái)將有更多的中國(guó)聲音出現(xiàn)在世界的移植舞臺(tái)。