袁立一，歐陽偉

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510282)

甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是常見內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐漸升高；分化型TC(differentiated TC,DTC)為其最常見亞型[1]。血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是DTC患者經(jīng)首次甲狀腺切除術(shù)后和/或放射性碘(radioactive iodine,RAI)治療后的重要隨訪生化指標(biāo)，其升高常提示存在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。分子成像技術(shù)——131I全身顯像(131I whole body scanning,131I-WBS)為檢查DTC的主要手段之一，可分為診斷性131I-WBS與治療性131I-WBS[3]；發(fā)現(xiàn)Tg升高但131I-WBS檢查結(jié)果陰性、即二者結(jié)果不匹配時，稱為TENIS綜合征(thyroglobulin elevation and negative iodine scintigraphy syndrome,TENIS syndrome)，現(xiàn)已成為治療DTC的難題之一，且目前對其發(fā)生機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險因素、治療方案及預(yù)后轉(zhuǎn)歸尚無統(tǒng)一共識及標(biāo)準(zhǔn)。本文就TENIS綜合征研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 定義及機制

對于TENIS綜合征的定義及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識。有學(xué)者[4-5]認(rèn)為TENIS綜合征指DTC患者診斷性或治療性131I-WBS結(jié)果陰性而血清Tg持續(xù)陽性的征候。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)指南[3]建議，將停用甲狀腺激素后刺激性Tg≥10 ng/ml或予重組人促甲狀腺激素(recombinant human thyroid-stimulating hormone,rhTSH)后Tg≥5 ng/ml、且診斷性或治療性131I-WBS未能發(fā)現(xiàn)生理攝取外明顯異常RAI攝取灶定義為TENIS綜合征；相關(guān)研究[6]納入的DTC患者多為診斷性131I-WBS陰性且Tg陽性。另一方面，文獻(xiàn)[7]報道，部分診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經(jīng)驗性RAI治療后131I-WBS呈現(xiàn)陽性，且131I-WBS結(jié)果可能與RAI劑量有關(guān)，提示以治療性131I-WBS陰性為標(biāo)準(zhǔn)界定TENIS綜合征更為準(zhǔn)確；但不同研究所持Tg陽性標(biāo)準(zhǔn)有所不同，CARRILLO等[8]以抑制性Tg>2 ng/ml為陽性，而AHN等[9]則以刺激性Tg>10 ng/ml為陽性。

TENIS綜合征的機制亦未明確，可能包括以下各項：①甲狀腺病灶及少量殘留的正常甲狀腺組織仍持續(xù)產(chǎn)生Tg，且攝取RAI的病灶過小，使131I-WBS未能顯示；②少量甲狀腺組織殘留，且鈉碘轉(zhuǎn)運體(sodium-iodide symporter,NIS)突變而喪失功能；③殘留少量異位甲狀腺，并持續(xù)產(chǎn)生Tg[10]。此外，根據(jù)是否存在131I-WBS之外的影像學(xué)所示結(jié)構(gòu)或功能異常，TENIS綜合征可分為結(jié)構(gòu)不完全緩解型及生化不完全緩解型[3]。

診斷TENIS綜合征時，需注意以下情況：①因手術(shù)或RAI治療引起甲狀腺損傷而致4～6周內(nèi)Tg水平持續(xù)升高，此時的Tg水平改變并非病理性改變[11]；②若Tg水平與臨床及影像學(xué)表現(xiàn)不相匹配，且未隨促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)改變而發(fā)生相應(yīng)變化時，應(yīng)考慮存在異源抗體，如既往研究[12]顯示，抗Tg抗體(anti-Tg antibody,TgAb)及血清異嗜性抗體(heterophil antibody,HAB)可干擾DTC患者血清Tg檢測結(jié)果而致假陽性；③131I-WBS前未嚴(yán)格攝入低碘飲食，或近期應(yīng)用含碘對比劑而競爭性抑制RAI攝??；④rhTSH刺激或停服甲狀腺激素狀態(tài)下，TSH水平未能達(dá)到刺激RAI攝取水平；⑤RAI在腫瘤內(nèi)的生物半衰期較短，以致131I-WBS未顯示。

值得注意的是，TENIS綜合征并非RAI難治性DTC[3]，區(qū)別在于前者未見病灶攝取RAI，而后者有時可伴RAI攝取。

2 臨床表現(xiàn)及危險因素

TENIS綜合征臨床表現(xiàn)與患者年齡、病理特征及Tg水平有關(guān)[7,10,13-16]。相比Tg低水平且131I-WBS陰性的DTC患者，罹患TENIS綜合征的DTC患者年齡較大，多為45～50歲[10]。SHINOHARA等[13]報道，TENIS綜合征患者年齡偏大，多為男性，且術(shù)前血清Tg及TNM分期更高。也有部分學(xué)者[7,14]認(rèn)為TENIS綜合征患者無明顯年齡特征。ALZAHRANI等[14]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征與患者年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)目及TNM分期均無明顯相關(guān)，而與腫瘤侵犯、首次手術(shù)時頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及RAI治療前Tg水平有關(guān)。STANGIERSKI等[15]發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)驗性RAI治療后，63.77%(44/69)TENIS綜合征患者PET/CT結(jié)果陽性，且其Tg水平顯著高于PET/CT陰性患者。?ZDEMIR等[16]指出，PET/CT檢測TENIS綜合征患者TC復(fù)發(fā)灶的敏感度隨Tg水平上升而增高。

TENIS綜合征與Tg水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、BRAF基因突變情況及PET/CT檢查結(jié)果相關(guān)[9,17-18]。LAMARTINA等[17]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征患者無病生存期(disease free survival,DFS)與治療前初次所測刺激性Tg水平呈負(fù)相關(guān)。ZERN等[18]認(rèn)為BRAFV600E基因突變是使TENIS綜合征由生化不完全緩解型轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)不完全緩解型的重要因素。AHN等[9]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征患者接受初次RAI治療后12～24個月Tg水平持續(xù)升高者DFS明顯低于TgAb水平持續(xù)升高者及Tg水平持續(xù)降低者，且初次RAI治療后刺激性Tg水平升高是其由生化不完全緩解型轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)不完全緩解型的重要因素。

KLAIN等[7]發(fā)現(xiàn)，Tg升高且診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經(jīng)驗性RAI治療后，治療性131I-WBS未見明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是完全緩解(Tg≤1.5 ng/ml)及部分緩解(Tg水平下降>50%)的預(yù)測因素；單因素分析表明，未見明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、完全及部分緩解均為長無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)的預(yù)測因素，而多因素分析結(jié)果則顯示僅治療后完全緩解為其預(yù)測因素。

ROSARIO[19]報道，經(jīng)首次RAI治療后DTC患者Tg持續(xù)陽性且診斷性131I-WBS陰性提示其可能存在較多不攝取RAI的轉(zhuǎn)移灶，此時需行18F-FDG PET/CT檢查，以便及時篩選需接受其他治療者。SALVATORE等[20]觀察PET/CT預(yù)測TENIS綜合征患者DFS及總生存期(overall survival,OS)的價值，單因素分析結(jié)果顯示，RAI治療前Tg>10 ng/ml、18F-FDG PET/CT陽性、RAI治療劑量>3 700 MBq(100 mCi)及Tg水平于RAI治療后6～12個月內(nèi)未降至正常范圍均為DFS的預(yù)測因素，且Tg水平于RAI治療后6～12個月內(nèi)降至正常范圍為長OS的預(yù)測因素；多因素分析結(jié)果表明，PET/CT結(jié)果陽性為DFS的預(yù)測因素。

3 治療及療效

2015年ATA指南建議，發(fā)現(xiàn)DTC患者血清Tg水平迅速上升且影像學(xué)檢查未能顯示腫瘤來源時，可直接給予經(jīng)驗性RAI治療；其目的在于：①明確病灶位置；②治療不能切除的病灶[3]。AHN等[9]發(fā)現(xiàn)，DTC患者經(jīng)甲狀腺切除術(shù)及RAI治療后Tg持續(xù)升高是結(jié)構(gòu)不完全緩解型TENIS綜合征的危險因素；因此，即使影像學(xué)檢查結(jié)果陰性而Tg升高，亦應(yīng)提高警惕。

既往研究[7-8,21]認(rèn)為經(jīng)驗性RAI治療可用于TENIS綜合征。KLAIN等[7]以經(jīng)驗性RAI治療后12個月內(nèi)血清Tg水平下降程度、PFS及OS作為判斷療效的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性RAI治療可使TENIS綜合征患者獲益，但其OS取決于RAI療效。CARRILLO等[8]以DFS為隨訪指標(biāo)，分析中-高危生化復(fù)發(fā)(生化復(fù)發(fā)指Tg升高幅度≥2 ng/ml和/或TgAb≥50 IU/ml)DTC患者的治療方案，發(fā)現(xiàn)大劑量RAI可改善DFS；并建議若隨訪時發(fā)現(xiàn)此類患者Tg持續(xù)升高，應(yīng)直接給予RAI治療而無需行131I-WBS，以避免治療延遲和增加費用。SAGHARI等[21]將RAI治療TENIS綜合征的療效分為復(fù)發(fā)(Tg水平較基線水平升高且經(jīng)病理證實存在復(fù)發(fā))、無緩解(Tg水平較基線水平升高)、部分緩解(Tg水平較基線水平下降但未達(dá)到正常值)及緩解(Tg值達(dá)正常范圍內(nèi))，并認(rèn)為至少應(yīng)對患者進(jìn)行1個療程的RAI治療；如未能達(dá)到滿意療效(部分緩解/緩解)，則不應(yīng)重復(fù)RAI治療，而建議采取其他方法。

另有部分研究[6,22]認(rèn)為經(jīng)驗性RAI治療不適用TENIS綜合征。ROSARIO等[22]提出，僅PET/CT、CT及超聲檢查結(jié)果均為陰性且Tg水平持續(xù)升高的TENIS綜合征患者適宜接受擇期或調(diào)整劑量后的經(jīng)驗性RAI治療。TRAMONTIN等[6]以O(shè)S和療效為標(biāo)準(zhǔn)，對比觀察接受及不接受經(jīng)驗性RAI治療的Tg陽性且診斷性131I-WBS陰性DTC患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性RAI治療并不能使此類患者的長期預(yù)后得到改善。

以上各項研究結(jié)論有所不同，分析可能原因如下：①部分研究評估RAI療效時未行131I-WBS之外的其他影像學(xué)檢查，以區(qū)分生化不完全緩解型或結(jié)構(gòu)不完全緩解型TENIS綜合征；②不同研究所持Tg陽性標(biāo)準(zhǔn)、判定療效標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)有所不同；③部分研究樣本量過小。

結(jié)合上述文獻(xiàn)，可認(rèn)為對TENIS綜合征生化不完全緩解型患者以經(jīng)驗性RAI療效最佳；而對結(jié)構(gòu)不完全緩解型患者，如病灶可予切除，應(yīng)行手術(shù)或熱消融治療，若病灶無法切除，則建議通過分子靶向治療或化療延緩疾病進(jìn)展[3,5,23]。

4 小結(jié)及展望

目前TENIS綜合征相關(guān)文獻(xiàn)多為回顧性、小樣本研究；且其具體定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)亦有所變化。對不適宜接受RAI治療的TENIS綜合征患者，是否需于手術(shù)、熱消融或靶向治療后行RAI治療仍存在爭議，有待更深入的前瞻性、大樣本研究結(jié)果加以驗證。