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繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥風(fēng)險評分模型的構(gòu)建與驗證

2022-12-12 03:57:54國瑩瑩周鵬李小磊莊大勇袁靜岳濤賀青卿
中國普通外科雜志 2022年11期
關(guān)鍵詞:血鈣危險預(yù)測

國瑩瑩,周鵬,李小磊,莊大勇,袁靜,岳濤,賀青卿

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,遼寧 錦州 121001;中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院 2.甲狀腺乳腺外科3.信息科,山東 濟南 250031)

近年來,慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)的患病率在全球范圍內(nèi)日益攀升,已成為威脅公共健康的全球性問題。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是CKD 患者常見的并發(fā)癥,可導(dǎo)致骨骼、皮膚及心腦血管等多系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及長期生存[1-3]。甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy,PTX)適用于內(nèi)科治療無效的頑固性或進展性SHPT 患者,臨床療效顯著[4-8]。嚴(yán)重低鈣血癥(severe hypocalcemia,SH)是PTX 術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥,發(fā)病率為31.7%~76.3%,嚴(yán)重者可導(dǎo)致癲癇、充血性心力衰竭甚至猝死[9-10]。術(shù)前有效預(yù)測SH 對SHPT 患者的術(shù)后管理及針對性干預(yù)治療具有重要的臨床價值,相關(guān)研究[9-13]表明,術(shù)前堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血紅蛋白、血鈣及全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)是術(shù)后SH 的獨立危險因素。然而,這些研究樣本量小,且尚未構(gòu)建起術(shù)前風(fēng)險預(yù)測評分模型。本研究回顧性分析SHPT患者手術(shù)前后的臨床資料,旨在探討SHPT 患者PTX 術(shù)后發(fā)生SH 的獨立危險因素,并構(gòu)建一種綜合多種危險因素、高效、簡潔的術(shù)前風(fēng)險預(yù)測評分模型,以期為術(shù)后SH 高危人群的個體化治療提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2010 年11 月—2021 年5 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院接受甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation,tPTX+AT)的SHPT 患者404 例為建模組,選取2021 年6 月—2022 年3 月接受tPTX+AT 的SHPT 患者109 例為驗證組。收集患者性別、年齡、體質(zhì)量、透析齡、是否服用西那卡塞、伴隨癥狀(皮膚瘙癢、骨骼畸形、身高縮短、骨痛)、甲狀旁腺切除術(shù)數(shù)目以及術(shù)前25 羥維生素D、骨鈣素、I 型膠原氨基端前肽(propeptide of type I procollagen,PINP)、I 型膠原C端肽分解片段(β-Crosslaps,β-CTX)、血紅蛋白、白蛋白、ALP、iPTH、血磷、血鈣結(jié)果。術(shù)后3 d 內(nèi)最低的血鈣水平<1.875 mmol/L(7.5 mg/L)定義為SH,將患者分為SH 組和非SH 組以比較兩組間數(shù)據(jù)差異[9,14-15]。參考《慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐中國專家共識(2021 版)》[1],手術(shù)指征為:⑴ 持續(xù)性iPTH>800 ng/mL(15~65 ng/L);⑵ 超聲提示至少1 個甲狀旁腺直徑>1 cm 或99mTC 同位素甲氧基異丁基異腈顯示高密度影;⑶ 無水酒精注射、甲狀旁腺熱消融以及內(nèi)科治療無效;⑷ 伴身高縮短、嚴(yán)重骨痛、骨骼畸形等癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。禁忌證為:⑴ 合并嚴(yán)重心、肺等功能障礙不能耐受手術(shù);⑵ 嚴(yán)重凝血功能異常;⑶ 各類感染急性期。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):⑴ 初次接受PTX 的SHPT 患者;⑵ 術(shù)后20 min iPTH 下降>術(shù)前的80%;⑶ 病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴ 術(shù)后持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進;⑵ 二次手術(shù);⑶ 病歷資料不完整。本研究已經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院科研倫理委員會審批通過[批件號:(2019)科研倫理審第(03)號]。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者手術(shù)方式均為tPTX+AT。術(shù)前1 d 行無肝素血液透析1 次,術(shù)中切除的病變組織送快速冷凍病理,術(shù)后10、20 min 分別抽取下肢靜脈血送檢甲狀旁腺激素。若快速病理學(xué)證實切除組織均為甲狀旁腺組織良性增生且術(shù)后20 min 測得iPTH 較術(shù)前至少下降80%則認(rèn)定手術(shù)成功,否則需根據(jù)iPTH 水平及術(shù)者經(jīng)驗進一步探查。具體手術(shù)流程詳見本中心前期發(fā)表文獻[16]。

1.2.2 術(shù)后補鈣方案 所有患者術(shù)后立即給予:10%葡萄糖酸鈣注射液60~80 mL,10 mL/h 泵入;口服碳酸鈣600 mg/次,2 次/d;骨化三醇膠囊0.5 μg/次,2 次/d。術(shù)后1 周內(nèi)監(jiān)測血鈣、血磷、iPTH 1 次/d,必要時可2~3 次/d。若患者無手足麻木、抽搐等低鈣血癥癥狀,術(shù)后當(dāng)天不再補鈣;若出現(xiàn)低鈣血癥癥狀且急查血鈣提示SH,則按上述速度持續(xù)泵入鈣劑,待無明顯臨床癥狀且血鈣持續(xù)>1.8 mmol/L,酌情過度至口服補鈣,待血鈣水平穩(wěn)定在正常范圍,口服鈣則每次減少原劑量的1/3~1/2 直至停藥。術(shù)后24 h 內(nèi)采用濃度為1.75 mmol/L 的高鈣透析液行無肝素血液透析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)中服從正態(tài)分布的變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不服從正態(tài)分布的變量用中位數(shù)(四分位間距)[M(IQR)]表示,兩組間比較采用獨立樣本非參數(shù)檢驗;分類變量兩組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析,多因素分析采用二元Logistic 回歸分析,利用Youden 指數(shù)計算危險因素臨界值。構(gòu)建模型采用二元Logistic 回歸分析,依據(jù)β值對危險因素賦分。各風(fēng)險層SH 發(fā)生率的比較采用秩和檢驗。利用受試者工作特征(ROC)曲線下的面積(AUC)判別模型準(zhǔn)確度。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

全組513 例患者中237 例(46.20%)發(fā)生術(shù)后SH。建模組404 例患者中,男244 例,女160 例;平均年齡(46.07±11.09)歲;其中195 例(48.27%)發(fā)生術(shù)后SH。驗證組109例患者中,男65例,女44例;平均年齡(48.79±10.92)歲;其中42 例(38.53%)發(fā)生術(shù)后SH。

2.2 SHPT患者術(shù)后SH危險因素分析

單因素分析建模組中兩組患者一般情況、臨床癥狀、實驗室指標(biāo),結(jié)果顯示,皮膚瘙癢、身高縮短、年齡以及術(shù)前血紅蛋白、ALP、白蛋白、血鈣、iPTH、骨鈣素、β-CTX兩組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(表1)。將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析,結(jié)果顯示,術(shù)前ALP、iPTH、β-CTX和身高縮短是術(shù)后SH 的獨立危險因素,術(shù)前血鈣是術(shù)后SH 的保護因素(均P<0.05)(表2)。利用Youden 指數(shù)計算ALP、iPTH、β-CTX和血鈣的臨界值,分別為363.5 U/L、2 239 pg/mL、3.305 μg/L、2.50 mmol/L。

表1 SHPT患者PTX術(shù)后SH危險因素單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for SH in patients with SHPT after PTX

表2 SHPT患者PTX術(shù)后SH危險因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for SH in SHPT patients after PTX

2.3 風(fēng)險預(yù)測評分模型的構(gòu)建

依據(jù)臨界值將各危險因素數(shù)據(jù)二分類后納入二元Logistic 回歸分析篩選預(yù)測因子(表3)。將ALP>363.5U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L作為預(yù)測因子構(gòu)建SH 風(fēng)險預(yù)測評分模型,以β×4[17](四舍五入取整)的值作為預(yù)測因子陽性時的分值,陰性時均為0 分,根據(jù)構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測評分模型對所有患者進行評分,比較各分值對應(yīng)的SH發(fā)生率,進行風(fēng)險分層。最終評估,得分0 分為極低風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為6.06%;4~7 分為低風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為21.23%;10~13 分為中風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為58.82%;17 分為高風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為82.93%(表4)。各風(fēng)險層SH 發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 SHPT患者PTX術(shù)后SH風(fēng)險預(yù)測因子二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of SH risk predictors after PTX in SHPT Patients

表4 SH風(fēng)險評分分層Table 4 Risk scoring stratification for SH

2.4 風(fēng)險預(yù)測評分模型的驗證

以實際SH 結(jié)果作為狀態(tài)變量,以風(fēng)險評分值作為檢驗變量繪制ROC 曲線,結(jié)果顯示,建模組中模型的ROC 的AUC 為0.811(95%CI=0.768~0.853)(P<0.05);驗證組中模型的ROC 的AUC 為0.826(95%CI=0.745~0.906)(均P<0.05)(圖1)。

圖1 ROC曲線評價SH風(fēng)險預(yù)測評分模型的預(yù)測價值 A:建模組(內(nèi)部驗證);B:驗證組(外部驗證)Figure 1 Predictive value of ROC curve for evaluating the SH risk prediction scoring model A: Model group (internal validation);B: Validation group (external validation)

3 討 論

3.1 SH危險因素

SH 已是公認(rèn)的SHPT 患者PTX 術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥,隨著認(rèn)識的不斷加深,其危險因素的研究越來被重視[18-20]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后SH 的發(fā)生率為46.7%,與既往研究[9-10]報道的31.7%~76.3%相符合。相關(guān)研究[9,21-23]已證實,術(shù)后SH 的發(fā)生受多種因素的影響,本研究多因素分析結(jié)果顯示,術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L 和身高縮短是術(shù)后SH 的獨立危險因素,術(shù)前血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后SH 的保護因素。

多項研究[21,23-24]證實術(shù)前ALP 和術(shù)后SH 相關(guān),本研究單因素和多因素分析顯示,術(shù)前ALP 是術(shù)后SH 的獨立影響因素,隨著ALP 水平的增高SH 發(fā)生的風(fēng)險也會隨之增加。但不同研究者計算出的臨界值存在差異,本研究結(jié)果ALP 的臨界值363.5 U/L,而其他研究[11,21,23]結(jié)果ALP 的臨界值分別有307、420、277 U/L,這種差異可能與不同研究中心樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)以及圍手術(shù)期管理不同有關(guān),因此,未來還需綜合多中心、大樣本的臨床研究,以提高其準(zhǔn)確性和實用性。

iPTH 的分泌主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié),但在CKD 患者中,甲狀旁腺對鈣的敏感度明顯降低,導(dǎo)致機體需持續(xù)性刺激甲狀旁腺分泌iPTH 以維持正常的血鈣濃度,最終發(fā)展為SHPT[25]。iPTH 也是反應(yīng)SHPT 患者骨吸收的重要指標(biāo),有研究顯示,iPTH 可促進骨吸收[20,26],其機制為iPTH 活化成骨細(xì)胞后可激活破骨細(xì)胞從而促進骨吸收(成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián))[27]。然而,術(shù)后iPTH 水平的驟然下降,導(dǎo)致成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián)活化被破壞,骨吸收減弱,大量血鈣被吸收入骨[28],這間接解釋了術(shù)前低iPTH 和低鈣與術(shù)后SH 發(fā)生的關(guān)系。本研究及既往相關(guān)研究[10,21-22]證實,術(shù)前iPTH 和血鈣水平是術(shù)后發(fā)生SH 的獨立危險因素,術(shù)前iPTH 水平與術(shù)后SH 的發(fā)生呈正相關(guān),術(shù)前血鈣水平與術(shù)后SH的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。并且本研究通過計算得出血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后發(fā)生SH 的保護因素,這或許可以為術(shù)前預(yù)防性補鈣和術(shù)后干預(yù)提供新的思路和參考。

此外,本研究結(jié)果顯示,β-CTX和身高縮短是術(shù)后SH 的獨立危險因素,這也是關(guān)于術(shù)后SH 危險因素研究的新發(fā)現(xiàn)和新突破。既往鮮有研究報道β-CTX和身高縮短與術(shù)后SH 相關(guān),其作用機制尚不十分明確。據(jù)有關(guān)退縮人綜合征的臨床研究[29]報道,透析齡、ALP、PTH、成纖維細(xì)胞生長因子-23 是SHPT 患者身高縮短的危險因素,由此推測,伴身高縮短的SHPT 患者往往長期處于鈣磷調(diào)節(jié)及骨代謝紊亂、iPTH 和ALP 水平較高且病情較重,因此術(shù)后發(fā)生SH 的概率更高。據(jù)報道[12,15,30],年齡、術(shù)前血紅蛋白和白蛋白也被認(rèn)為是術(shù)后SH 的獨立危險,但在本研究中未得到證實,還需更多的前瞻性研究來明確這些變量在術(shù)后SH 發(fā)展中的作用。

3.2 SH風(fēng)險評分模型的構(gòu)建

目前,對于SHPT 患者PTX 術(shù)后SH 的預(yù)測多是基于單個危險因素,但單個危險因素的預(yù)測能力是有限的。因此,筆者篩選出術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTx>3.305 μg/L 三項危險因素作為預(yù)測因子構(gòu)建SH 風(fēng)險預(yù)測評分模型,以β×4[17](四舍五入取整)的值作為預(yù)測因子陽性時的分值,得出其陽性時分別賦值7、4、6 分,陰性時均為0 分,再通過簡單的分值相加得出總分,10~13 分為中風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為58.82%;17 分為高風(fēng)險組,SH 發(fā)生率為82.93%。該風(fēng)險評分模型可簡單、方便、有效地預(yù)測術(shù)后SH 的發(fā)生率,使預(yù)防性干預(yù)更具有針對性,使術(shù)后處理更具有時效性,這是本研究的創(chuàng)新點。應(yīng)用ROC 曲線評價該模型的準(zhǔn)確度,一般認(rèn)為,AUC>0.7,即可認(rèn)為模型診斷效果較好,AUC 越大,診斷的準(zhǔn)確性越高。本研究SH 風(fēng)險預(yù)測評分模型在建模組和驗證組ROC 的AUC 分別為0.811(95%CI=0.768~0.853)、0.826(95%CI=0.745~0.906),說明該模型可以較好地預(yù)測術(shù)后SH 的發(fā)生率。但本研究依然存在不足,首先,未對高?;颊叩尼槍π愿深A(yù)及治療提供具體方案,只是構(gòu)建出風(fēng)險預(yù)測評分模型為臨床提供參考,補充鈣的個體化預(yù)防策略還需憑借臨床醫(yī)生的經(jīng)驗及更多前瞻性研究評估;其次,本研究為單中心臨床研究,未進行多中心臨床研究與驗證,為提高其準(zhǔn)確性和實用性,還需多中心、大樣本的外部驗證。

綜上所述,本研究認(rèn)為術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μ g/L 和身高縮短是術(shù)后發(fā)生SH 的獨立危險因素;術(shù)前血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后發(fā)生SH 的保護因素;建立的風(fēng)險預(yù)測評分模型簡單、方便、有效,可為早識別、早預(yù)防、早治療SHPT 患者PTX 術(shù)后SH 提供幫助。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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