丁 麗，鄭永貴，吳 湜，胡付品

血流感染是血液病患者最常見的并發(fā)癥之 一[1]，由于前期抗菌藥物的使用、靜脈導(dǎo)管的留置、以及化療后機(jī)體免疫功能的抑制，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌 （CRKP）在血液病患者中的檢出率不斷增加，嚴(yán)重危及患者生命[2]。研究顯示，相較于碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌血流感染患者14.9%的死亡率，CRKP所致血流感染患者的死亡率高達(dá)43.9%[2]。

產(chǎn)生碳青霉烯酶是CRKP對碳青霉烯類耐藥最主要的耐藥機(jī)制，包括A、B和D三類碳青霉烯酶。A類為絲氨酸碳青霉烯酶，我國以blaKPC-2基因型為主；B類為金屬β內(nèi)酰胺酶（MβL），我國以blaNDM-1和blaNDM-5基因型為主；D類為OXA-48型絲氨酸碳青霉烯酶，我國以blaOXA-181和blaOXA232基因型為主[3]。目前頭孢他啶-阿維巴坦、多黏菌素和替加環(huán)素是治療CRKP所致感染最主要的三種藥物。阿維巴坦因其抑酶譜廣，可抑制A類絲氨酸酶和D類OXA-48型絲氨酸酶型碳青霉烯酶的活性，被認(rèn)為是治療產(chǎn)上述兩種酶菌株所致感染的有效藥物之一，但阿維巴坦的缺點(diǎn)是無法抑制金屬酶的活性[4-5]。目前臨床針對產(chǎn)金屬酶CRKP菌株所致感染的治療選擇有限，實(shí)驗(yàn)室需開展聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，以尋找可能有效的針對CRKP所致感染的抗菌藥物聯(lián)合方案。

本研究報(bào)道1例產(chǎn)NDM-5型金屬酶CRKP導(dǎo)致的急性淋巴細(xì)胞白血病患者血流感染，最終通過頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南和阿米卡星治療而治愈。

1 病例資料

患者，女，46歲，因“雙下肢乏力10 d，加重頭暈、嘔吐4 d”于2020年9月17日入院。入院后完善相關(guān)檢查，確診為急性B淋巴細(xì)胞性白血病，予以VDP方案（長春地辛4 mg靜脈滴注 1周1次+甲潑尼龍80 mg第1～15天+去甲氧柔紅霉素15 mg第5～7天）化療，期間無發(fā)熱、咳嗽咯痰等不適主訴。

10月2日，患者突發(fā)高熱，伴隨惡心嘔吐等癥狀，體溫達(dá)39.0℃，降鈣素原0.80 μg/L，前一天血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.20×109/L，第一次留取雙側(cè)血培養(yǎng)、同時拔除經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）送檢細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)合患者目前粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱，予以美羅培南1.0 g每8小時1次靜脈滴注經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，1 d后患者高熱緩解，體溫降至36.8℃，10月4日血培養(yǎng)（4/4瓶）及導(dǎo)管培養(yǎng)均回報(bào)產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌，繼續(xù)維持當(dāng)前抗感染治療方案。

10月6日，患者再發(fā)高熱，體溫達(dá)39.2℃，前一天患者血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.10×109/L，第二次留取雙側(cè)血培養(yǎng)送檢，同時考慮葡萄球菌為粒細(xì)胞缺乏患者血流感染最常見的病原體之一，結(jié)合患者前次血培養(yǎng)大腸埃希菌陽性，經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整抗感染方案為美羅培南1.0 g每8小時1次+萬古霉素1 g每12小時1次靜脈滴注，治療3 d后仍高熱不退，體溫波動于38.0～39.0℃。10月9日血培養(yǎng)回報(bào)肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星和氨曲南等耐藥，對替加環(huán)素、多黏菌素及阿米卡星敏感?；颊哐Ｒ?guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.02×109/L，考慮碳青霉烯類藥物高劑量、延長輸注時間仍可能發(fā)揮抗菌作用，故再次調(diào)整抗感染方案為美羅培南2 g每8小時1次（延長輸注時間＞3 h）+替加環(huán)素100 mg每12小時1次靜脈滴注。10月11日，患者體溫仍高達(dá)39.8℃，降鈣素原18.1 μg/L，持續(xù)血培養(yǎng)肺炎克雷伯菌（藥敏結(jié)果同上），考慮導(dǎo)管相關(guān)性感染可能，拔除PICC送檢細(xì)菌培養(yǎng)，后結(jié)果回報(bào)培養(yǎng)陰性，再次調(diào)整抗感染方案為阿米卡星0.8 g每天1次+頭孢他啶-阿維巴坦2.5 g每8小時1次靜脈滴注，停用美羅培南、替加環(huán)素，同時標(biāo)本送抗生素研究所臨床微生物室進(jìn)行CRKP聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，篩選抗感染聯(lián)合治療方案。

10月15日患者高熱仍未緩解，體溫最高達(dá)39.3℃，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.06×109/L，降鈣素原22.49 μg/L，該菌經(jīng)碳青霉烯酶抑制增強(qiáng)試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示為產(chǎn)金屬酶CRKP，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南存在協(xié)同作用。隨后調(diào)整抗感染方案為頭孢他啶-阿維巴坦2.5 g 每 8小時1次+氨曲南 2.0 g每8小時1次 +阿米卡 星0.8 g每天1次靜脈滴注抗細(xì)菌感染，聯(lián)合卡泊芬凈50 mg每天1次靜脈滴注預(yù)防性抗真菌感染。1 d后（10月16日）患者高熱相較之前有所緩解，最高體溫降至38.3℃，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.05×109/L。5 d后（10月20日）患者體溫37.2℃，降鈣素原降至2.75 μg/L。10月21日，患者體溫37.5℃，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.98×109/L。10月23日連續(xù)復(fù)查血培養(yǎng)陰性，患者結(jié)束化療后出院。

2 討論

根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，以及原衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，患者診斷為產(chǎn)NDM-5金屬酶CRKP導(dǎo)致的血流感染。氨曲南為單環(huán)β內(nèi)酰胺類藥物，雖不易被金屬酶水解，但可被超廣譜β內(nèi)酰胺酶水解而導(dǎo)致該菌對其耐藥。阿維巴坦抑酶譜廣，能抑制超廣譜β內(nèi)酰胺酶、AmpC酶以及KPC型碳青霉烯酶等。通過頭孢他啶-阿維巴坦和氨曲南聯(lián)合，可有效抑制CRKP菌株產(chǎn)生的金屬酶和超廣譜β內(nèi)酰胺酶的活性。因此，在調(diào)整抗感染方案為頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南和阿米卡星后，患者體溫逐漸下降。

國外的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療方案30 d死亡率（19.2%）低于其他單一抗菌藥物或組合（44%），研究納入了102例血流感染，包括產(chǎn)NDM或VIM型金屬酶碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（carbapenemresistantEnterobacterales, CRE）[6-7]。Shaw等[8]的一項(xiàng)回顧性研究納入了醫(yī)院獲得性肺炎、膽管炎、復(fù)雜性尿路感染以及導(dǎo)管相關(guān)性血流感染等10例產(chǎn)NDM-1型金屬酶CRKP感染患者，其中6例使用頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南成功治愈。相似的聯(lián)合用藥報(bào)道也出現(xiàn)在產(chǎn)NDM-1型金屬酶摩根摩根菌和產(chǎn)IMP-4金屬酶陰溝腸桿菌等感染病例中，提示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南可能是治療產(chǎn)金屬酶CRE血流感染的可選治療方案之一。與目前其他可用的治療方案相比，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療產(chǎn)金屬酶CRE菌株所致感染具有更高的生存率，且在 14 d內(nèi)治療失敗率較低，血流感染發(fā)生后的住院時間更短[9-12]。

血流感染需要準(zhǔn)確、及時地治療，尤其是免疫功能低下的患者。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)在22例CRKP所致血流感染的患者中，28 d全因死亡率高達(dá)77.3%，盡管是一項(xiàng)單中心研究，病例數(shù)及地區(qū)較為有限，但也突顯了該菌株所致血流感染的嚴(yán)重危害。為及時、有效地尋找聯(lián)合用藥方案，本研究首先進(jìn)行碳青霉烯酶抑制劑增強(qiáng)試驗(yàn)確定CRKP所產(chǎn)碳青霉烯酶的型別。隨后通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，篩選有效的聯(lián)合抗感染治療方案，最終成功治愈產(chǎn)NDM-5型金屬酶CRKP所致血流感染。本病例提示，實(shí)驗(yàn)室分離到CRE菌株時，應(yīng)盡可能采用表型或基因型檢測方法，明確CRE產(chǎn)生碳青霉烯酶的型別或基因亞型并報(bào)告[3]，積極進(jìn)行有效藥物的藥敏試驗(yàn)以及聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，為臨床應(yīng)對該類耐藥菌株所致感染提供精準(zhǔn)的抗感染治療方案。