苗 敏 王彩英 徐 琳 趙 揚(yáng) 龐 琳

麻疹是由麻疹病毒引起的具有高度傳染性的呼吸道疾病，麻疹疫苗的接種使麻疹發(fā)生率大幅下降，據(jù)報(bào)道2015年全球109個(gè)國(guó)家麻疹發(fā)生率小于百萬分之五[1]。但近年來全球麻疹發(fā)病例數(shù)有增高趨勢(shì)，2019年，歐洲、亞洲和太平洋地區(qū)經(jīng)歷了前所未有的麻疹疫情[2]。而我國(guó)2017～2019年，麻疹的病例、發(fā)生率均處于歷史最低水平[3]。但2017～2019年國(guó)內(nèi)持續(xù)監(jiān)測(cè)到非本土基因型麻疹病例，顯示出麻疹病毒傳播的全球性，意味著國(guó)內(nèi)面臨著麻疹病例境外輸入風(fēng)險(xiǎn)，將來可能出現(xiàn)麻疹再流行[4]。麻疹每年仍造成全球10多萬人死亡，死亡病例中大多數(shù)為5歲以下兒童[5,6]。麻疹肺炎是麻疹常見并發(fā)癥，也是麻疹導(dǎo)致死亡最主要的原因[7～9]。本研究回顧性分析筆者醫(yī)院兒科收治的118例麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒的臨床體征，進(jìn)一步探討其預(yù)后影響因素，為其臨床診治及死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2009～2019年筆者醫(yī)院兒科收治的118例麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒為研究對(duì)象。所有患兒麻疹診斷均符合第8版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。重癥肺炎參照《2013 年兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批通過{倫理審批號(hào)：京地倫科學(xué)[2017]第(037)-02號(hào)}。

2.研究方法：通過查閱病歷收集所有患兒的臨床資料，包括性別、年齡、麻疹患者接觸史、麻疹疫苗接種史、既往病史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療與預(yù)后，分析其臨床特征，根據(jù)預(yù)后分為存活組、死亡組，比較兩組臨床資料，探討預(yù)后影響因素。

結(jié) 果

1.一般資料：118例患兒中男患兒76例(64.4%)，女患兒42例(35.6%)，男女性別比例為1.8∶1。年齡7天～12歲5個(gè)月，年齡中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為8.43(6.25,11.31)個(gè)月，<2歲患兒最多，109例(92.4%)。接種疫苗者僅12例(10.2%)，未接種疫苗者106例(89.8%)。有明確麻疹患者接觸史者18例(15.3%)，無明確麻疹患者接觸史者100例(84.7%)。有基礎(chǔ)疾病者35例(29.7%)，以反復(fù)呼吸道感染、先天性心臟病(以下簡(jiǎn)稱先心病)多見，詳見表1。兩組患兒一般資料比較，死亡組有基礎(chǔ)疾病者更多見(P<0.05)，而性別、年齡、免疫史、麻疹患者接觸史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 118例麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒一般資料[n(%)]

2.臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥：所有患兒均有發(fā)熱、皮疹、咳嗽，發(fā)熱以高熱為主86例(72.9%)，發(fā)熱時(shí)間為9(7,12)天，發(fā)熱前1～5天、發(fā)熱同時(shí)及發(fā)熱后1～10天均可見出疹，皮疹首發(fā)部位為顏面者最多見[65例(55.1%)]。其他表現(xiàn)有麻疹黏膜斑(Koplik斑，51.7%)、眼分泌物(39.8%)、結(jié)膜充血(33.1%)、眼瞼浮腫(21.2%)、腹瀉(18.6%)、流涕(14.4%)、流淚(10.2%)、畏光(1.7%)。兩組臨床表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，詳見表2。并發(fā)癥以喉炎、呼吸衰竭(各占49.2%)最常見，其次為心力衰竭(44.1%)。死亡組呼吸衰竭、肺氣漏、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress,syndrome,ARDS)、心力衰竭、腎功能不全/腎衰竭、膿毒癥、休克的發(fā)生率均高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而兩組喉炎、喉梗阻、鵝口瘡、肝功能損害、心肌炎、心功能不全、腦炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，詳見表3。16例(13.6%)合并肺氣漏，于麻疹發(fā)病后9.56±4.11天出現(xiàn)，表現(xiàn)為呼吸急促、鼻孔煽張、呼吸費(fèi)力，男患兒10例(62.5%)，女患兒6例(37.5%)，<1歲14例(87.5%)，1～2歲2例(12.5%)，僅1例接種麻疹疫苗；并發(fā)ARDS 5例(31.2%)，Ⅳ度喉梗阻1例(6.2%)；予有創(chuàng)機(jī)械通氣治療12例(75.0%)(含2例氣胸予胸腔閉式引流，1例縱隔氣腫予縱隔穿刺減壓)，余4例未作特殊處理均自行消退；4例肺氣漏發(fā)生于有創(chuàng)通氣過程中；共死亡7例(43.7%)，存活者肺氣漏8.12±4.05天吸收，詳見表4。

表2 118例麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒臨床表現(xiàn)[n(%)]

表3 118例麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒并發(fā)癥情況[n(%)]

表4 16例肺氣漏患兒臨床資料

3.治療措施：入院后嚴(yán)密觀察患兒呼吸、心率、血氧飽和度等情況，給予吸氧、霧化、止咳、營(yíng)養(yǎng)臟器等支持治療；合并細(xì)菌感染者經(jīng)驗(yàn)給予抗生素抗感染治療，如痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)藥敏回報(bào)視病情情況調(diào)整抗生素方案，合并肺炎支原體感染者給予阿奇霉素治療；心力衰竭者給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管；出現(xiàn)呼吸窘迫、嚴(yán)重低氧血癥時(shí)及時(shí)轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)予呼吸支持治療。

4.預(yù)后：118例患兒中，存活99例(83.9%)；死亡19例(16.1%)，<1歲14例(73.7%)，≥1歲5例(26.3%)，17例(89.5%)未接種疫苗，10例(52.6%)有基礎(chǔ)疾病。存活組轉(zhuǎn)ICU 37例(37.4%)，機(jī)械通氣治療17例(17.2%)，死亡組轉(zhuǎn)ICU 17例(89.5%)，機(jī)械通氣治療17例(89.5%)，兩組在轉(zhuǎn)ICU率、機(jī)械通氣率方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。住院天數(shù)為1～50天，中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為11.0(7.7，15.0)天，存活組為11.0(8.0,16.0)天，死亡組為6.0(5.0,11.0)天，兩組住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-3.062，P=0.002)。

5.多因素Logistic回歸分析：將預(yù)后作為因變量，以性別、年齡(月)、呼吸衰竭、肺氣漏、ARDS、心力衰竭、有基礎(chǔ)疾病及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)、中性粒細(xì)胞比例(neutrophil ratio,NE%)、淋巴細(xì)胞比例(tymphocyte ratio,LYH%)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)13個(gè)臨床因素作為自變量，經(jīng)單因素分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的呼吸衰竭、肺氣漏、ARDS、心力衰竭、有基礎(chǔ)疾病及NE%、LYH% 7個(gè)因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，患兒有基礎(chǔ)疾病、出現(xiàn)ARDS預(yù)示不良預(yù)后可能性大，詳見表5。

表5 麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒預(yù)后相關(guān)因素Logistic回歸分析

討 論

未接種疫苗是感染麻疹的主要危險(xiǎn)因素[12]。本研究中麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒未接種疫苗者占大多數(shù)，以<2歲嬰幼兒為發(fā)病主要人群，考慮與大部分患兒未進(jìn)行預(yù)防接種或未及時(shí)接種，而體內(nèi)麻疹保護(hù)抗體效價(jià)不足，存在免疫空白有關(guān)；少部分接種麻疹疫苗的患兒仍患麻疹，其原因可能是于麻疹潛伏期接種疫苗，可能未產(chǎn)生保護(hù)性抗體或體內(nèi)抗體濃度低；或抗體效價(jià)隨時(shí)間推移而逐漸下降；或者因免疫功能低下、疫苗質(zhì)量等原因而免疫失敗。有報(bào)道顯示，初次接種麻疹疫苗后有5%～15%的人不產(chǎn)生免疫反應(yīng)[13]。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，我國(guó)東莞市2005～2014年共報(bào)告麻疹病例8224例，<1歲麻疹病例比例逐年上升，總體占比33.5%，8224例患者中，100%有發(fā)熱、皮疹，93.8%有咳嗽，73.0%有卡他癥狀，74.7%有結(jié)膜炎，9.4%有淋巴結(jié)腫大，3.0%有關(guān)節(jié)痛；最常見的并發(fā)癥是肺炎(52.4%)，其中13例(0.3%)死于ARDS，并發(fā)喉炎者8.6%，肝炎者3.6%，腦炎者7.2%[14]。美國(guó)一項(xiàng)2002～2016年回顧性研究顯示，1018例因麻疹住院患者中<10歲者占32%(其中0～1歲占64.5%，2～5歲占25.1%，6～9歲占10.4%)，臨床表現(xiàn)有脫水(15.8%)、低鈉血癥(14.3%)、肺炎(12.5%)、急性腎衰竭(10.4%)、腹瀉(9.5%)、血小板減少(9.5%)、結(jié)膜炎(8.5%)、敗血癥(8.3%)、發(fā)熱(7.2%)、膿毒癥(6.3%)、支氣管炎(4.8%)、胸膜炎(3.8%)、中耳炎(3.7%)和全血細(xì)胞減少癥(3.4%)[15]。另一項(xiàng)2009～2014年研究顯示，麻疹并發(fā)癥有腹瀉(38%)、肺炎(33%)、脫水(25%)、中耳炎(16%)、血小板計(jì)數(shù)減少(10%)、腦炎(3%)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(1%)和肝炎(1%)[16]。

本研究在患兒中觀察到發(fā)熱、皮疹、咳嗽、結(jié)膜炎、腹瀉、喉炎、肝功能損害等表現(xiàn)，同時(shí)觀察到ARDS、肺氣漏、腎衰竭、膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究心力衰竭發(fā)生率較高，既往有研究報(bào)道，重癥肺炎是引起心力衰竭的主要原因。重癥肺炎可導(dǎo)致肺部通氣、換氣功能障礙，病情進(jìn)展出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥時(shí)，組織缺氧嚴(yán)重，出現(xiàn)肺小動(dòng)脈痙攣、肺動(dòng)脈高壓，心臟負(fù)荷加重，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭[17]。

文獻(xiàn)報(bào)道麻疹并發(fā)重癥肺炎時(shí)，胸CT可在2～3天內(nèi)迅速進(jìn)展為彌漫分布實(shí)變影或大片肺實(shí)變，甚至白肺，同時(shí)可伴有肺氣漏(如縱隔氣腫、氣胸、心包積氣)及胸腔積液等[18,19]。機(jī)制可能為體內(nèi)促炎性介質(zhì)釋放導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮及肺泡上皮的同時(shí)損傷，使得肺血管內(nèi)大量富含蛋白的液體滲出到肺間質(zhì)，形成透明膜，導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)，嚴(yán)重影響肺通氣及換氣功能，進(jìn)而發(fā)生ARDS[20]。ARDS易出現(xiàn)肺氣漏與肺順應(yīng)性下降，加之嬰兒的肺發(fā)育不成熟，肺泡內(nèi)的氣壓很容易超過生理極限有關(guān)[21]。本研究中10例ARDS患兒，50%伴發(fā)肺氣漏。通氣治療的氣壓傷亦可能是導(dǎo)致肺氣漏的原因之一[22]。本研究4例肺氣漏發(fā)生于有創(chuàng)通氣過程中。出現(xiàn)ARDS，尤其伴發(fā)肺氣漏時(shí)，治療難度大，病死率高達(dá)50%[23]。文獻(xiàn)報(bào)道131例重癥麻疹患兒中，35例并發(fā)ARDS，其中27例死亡，病死率高達(dá)77%[24]。本研究中ARDS伴發(fā)肺氣漏患兒共5例，僅1例存活，肺氣漏多發(fā)生于<1歲患兒，男患兒多見，多于麻疹發(fā)病后9.56±4.11天出現(xiàn)，提示臨床上對(duì)于病程在第1～2周的<1歲重癥麻疹肺炎患兒，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒呼吸情況，動(dòng)態(tài)觀察胸部影像學(xué)改變，若突發(fā)呼吸急促、鼻孔煽張、呼吸困難等表現(xiàn)，考慮肺部感染加重的同時(shí)，需警惕肺氣漏的發(fā)生，立即復(fù)查胸部X線片或胸部CT，盡早予機(jī)械通氣，胸腔閉式引流或縱隔穿刺減壓等治療，降低病死率。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，合并有營(yíng)養(yǎng)不良、存在造成機(jī)體免疫功能低下的基礎(chǔ)疾病、近期呼吸道感染是造成麻疹并發(fā)重癥肺炎死亡的高危因素[25]。本研究中死亡組過半患兒有基礎(chǔ)疾病，包括反復(fù)呼吸道感染、先心病、重度營(yíng)養(yǎng)不良者，且易出現(xiàn)ARDS、肺氣漏等嚴(yán)重呼吸道并發(fā)癥。

本研究通過多因素回歸分析，結(jié)果顯示有基礎(chǔ)疾病、出現(xiàn)ARDS是麻疹并發(fā)重癥肺炎患兒的預(yù)后影響因素，提示臨床上對(duì)于并發(fā)肺炎，尤其有基礎(chǔ)疾病的麻疹患兒，關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)病情變化，早期識(shí)別及診斷重癥肺炎，及時(shí)采取抗感染及呼吸支持等治療，動(dòng)態(tài)觀察呼吸、血氧、血?dú)夥治?、胸部影像學(xué)、心率及血常規(guī)等情況，及早發(fā)現(xiàn)ARDS、肺氣漏等并發(fā)癥的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案，是降低病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量少，分組比較時(shí)，死亡組病例數(shù)相對(duì)較少，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上缺乏絕對(duì)說服力，且病例來源有限，多來自北京市及周邊地區(qū)，存在著一定的地域局限性。此外，有研究顯示，麻疹并發(fā)重癥肺炎的患兒可能出現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化等后遺癥[23]。本研究未對(duì)上述118例患兒進(jìn)行正規(guī)隨訪，故針對(duì)兒童麻疹并發(fā)重癥肺炎長(zhǎng)期的預(yù)后及后遺癥，有待于進(jìn)一步觀察研究。