鄔 莎 章曉英 陳潔芳 王 鄭 施曉宏 格桑梅朵 遲淑梅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種有復(fù)雜臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，既往研究認(rèn)為PD主要以運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征，病理上主要表現(xiàn)為路易體增多、聚集及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元喪失[1]。然而，隨著研究的進(jìn)展，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀越來(lái)越受到研究者的重視。抑郁癥是PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中的一個(gè)常見癥狀[2]。文獻(xiàn)報(bào)道抑郁癥癥狀在PD患者中的發(fā)生率約為35%，但是由于與軀體癥狀重疊，抑郁癥狀常被人們所忽視，因此PD患者抑郁癥狀較少被患者及醫(yī)生所重視[3]。心率變異性(heart rate variability，HRV)是檢測(cè)自主神經(jīng)功能的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、可重復(fù)的方法，被廣泛地應(yīng)用于自主神經(jīng)的檢測(cè)中。因此本研究選取有抑郁癥狀PD患者，觀察其抑郁癥狀與其HRV的相關(guān)性，觀察自主神經(jīng)功能改變?cè)诤喜⒁钟舻腜D患者(PD depression，PDD)中的表現(xiàn)。

材料與方法

1.一般資料：收集2018年1月～2021年6月入住杭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科PD患者，可獨(dú)立完成本實(shí)驗(yàn)所需神經(jīng)內(nèi)科、心理學(xué)及自主神經(jīng)功能評(píng)測(cè)的患者，簽署知情同意書，了解本實(shí)驗(yàn)?zāi)康募耙饬x，自愿參與。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)杭州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批[倫理審批號(hào)：(2021年)倫審第(040)號(hào)]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)2016版》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②意識(shí)清，可無(wú)障礙交流；③無(wú)精神及器質(zhì)性病及遺傳性疾病病史；④無(wú)嚴(yán)重的智能損害；⑤可獨(dú)立完成本實(shí)驗(yàn)所需的測(cè)評(píng)。

2.24h動(dòng)態(tài)心率檢測(cè)：所有被試人員在檢測(cè)當(dāng)日及前一日48h內(nèi)禁煙、禁酒、禁咖啡、茶葉及劇烈運(yùn)動(dòng)，保持日常行為。于檢查日清晨8時(shí)至次日8時(shí)佩戴Holter檢測(cè)記錄24h心率情況。

3.自主神經(jīng)評(píng)定指標(biāo)：HRV檢測(cè)包含全程、日間及夜間HRV時(shí)域檢測(cè)指標(biāo)，包含三角指數(shù)(triangular index，TRIIDX)、平均正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard derivation of all NN intervals，SDNN)、平均5min內(nèi)正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard derivation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments，SDANN)、所有R-R間期指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差(standard derivation of all NN intervals index，SDNNIDX)、全程相鄰R-R間期差的均方根(square root of the mean of the sum of the square of differences between adjacent NN intervals，rMSSD)以及差值大于50ms相鄰R-R間期占R-R間期總數(shù)的百分比(percentage difference between adjacent NN intervals that are greater than 50ms，pNN50)。全程HRV收集當(dāng)日8時(shí)至次日8時(shí)數(shù)據(jù)，日間HRV收集13～17時(shí)HRV數(shù)據(jù)，夜間HRV收集23時(shí)至次日5時(shí)HRV數(shù)據(jù)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)使用K-S檢驗(yàn)，因本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)K-S檢驗(yàn)均符合或近似符合正態(tài)分布特征，故組間比較使用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料：共收集到符合實(shí)驗(yàn)要求被試54例，根據(jù)漢密爾頓24項(xiàng)抑郁量表(HAMD-24)評(píng)分將其分為PD不合并抑郁組(PD組，34例)及PD合并抑郁組(PDD組，20例)。被試組間HAMD-24評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 PD組及PDD組一般資料比較

2.PD與PDD組間夜間HRV時(shí)域差異及與抑郁癥狀評(píng)分相關(guān)性：分析發(fā)現(xiàn)兩組被試HRV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PDD組HAMD-24評(píng)分與PDD患者夜間HRV呈明顯正相關(guān)，詳見表2。HAMA評(píng)分與HRV之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。

表2 兩組間夜間HRV差異及與抑郁癥狀相關(guān)性

討 論

自1817年James Parkinson描述PD后，長(zhǎng)久以來(lái)認(rèn)為PD是一種以震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)特征為主的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，且發(fā)生率逐年上升[5]。一項(xiàng)全球性研究發(fā)現(xiàn)2016年診斷PD患者約610萬(wàn)，較1990年提高了2.4倍[6]。隨著研究深入，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀越來(lái)越受到研究者及臨床醫(yī)師的重視。PD非運(yùn)動(dòng)癥狀包括認(rèn)知功能減退、精神障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能異常等，且PD非運(yùn)動(dòng)癥狀可以先于PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)在疾病的任何階段[7]。

抑郁是PD常見的合并癥，并且可能早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生[8]。它不僅與PD精神神經(jīng)癥狀相關(guān)，而且與PD晚期的癡呆也明顯相關(guān)，從而影響PD患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[9]。自主神經(jīng)功能與抑郁癥癥狀之間存在明顯的相關(guān)性，不合并PD的單純抑郁癥患者情緒失調(diào)、心理靈活性降低、社會(huì)交往減少與自主神經(jīng)功能降低相關(guān)，并且這些是與前額葉功能降低相關(guān)[10]。自主神經(jīng)功能異常也是PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中的重要的一項(xiàng)，自主神經(jīng)功能異常降低PD患者生活質(zhì)量并提高病死率[11,12]。自主神經(jīng)功能異常引起胃腸道功能異常，這會(huì)影響PD患者服藥藥物動(dòng)力學(xué)效果，導(dǎo)致PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀加重，而神經(jīng)性的體位性低血壓會(huì)導(dǎo)致PD患者暈厥、摔倒和骨折。自主神經(jīng)與PD患者的抑郁癥狀之間的關(guān)系也需要人們重視。

HRV測(cè)量連續(xù)心跳之間間隔(R-R間期)的變化，從而反映自主神經(jīng)功能，時(shí)域分析是一種常用的HRV分析方法，并且可應(yīng)用于PD的診斷及其亞型分類中[13]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然PD與PDD兩組間HRV各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而夜間HRV指標(biāo)與抑郁癥狀呈明顯正相關(guān)，而與PDD患者焦慮癥狀之間無(wú)明顯相關(guān)性，這表明PDD患者自主神經(jīng)功能有可能與抑郁癥狀存在相關(guān)性。HRV時(shí)域分析常用的數(shù)據(jù)SDNN、SDANN、SDNNIDX，它們分別表示記錄周期內(nèi)所有竇性心博間期(R-R間期)的標(biāo)準(zhǔn)差、5min R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差以及24h內(nèi)連續(xù)5min R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差平均數(shù)，它們代表了交感、副交感神經(jīng)總的張力及兩者之間的平衡性，同時(shí)SDANN還可以預(yù)測(cè)全因死亡率[14]。pNN50為相鄰心搏間期差值大于50ms的心搏數(shù)占全部心搏數(shù)的百分比，它常用來(lái)反映副交感神經(jīng)張力；rMSSD為全程心搏間期差值的均方根，也常常用來(lái)反映副交感神經(jīng)張力。

TRIIDX為測(cè)量周期內(nèi)所有心搏間期的總數(shù)除以R-R間期直方圖的高度，常用來(lái)評(píng)估一定時(shí)間內(nèi)心率總的變異程度，是預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)心血管病死率的獨(dú)立因素，還可以預(yù)測(cè)全因死亡率[15]。綜上所述，PDD患者夜間HRV與抑郁癥狀之間存在明顯的相關(guān)性，這表明自主神經(jīng)功能異?？赡軈⑴cPDD患者發(fā)病過(guò)程，并與PD患者抑郁癥狀相關(guān)。這一結(jié)果也與樓躍等[16]的結(jié)果相類似，其研究不同運(yùn)動(dòng)類型的早期PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，并認(rèn)為自主神經(jīng)功能異常與抑郁相關(guān)，并可加重PD癥狀。值得注意的是，雖然筆者研究發(fā)現(xiàn)PDD與單純抑郁癥患者抑郁癥狀均與HRV存在相關(guān)性，但兩者可能存在不同的病理機(jī)制，對(duì)于單純的抑郁癥患者，常認(rèn)為前額葉皮質(zhì)(尤其是前額葉背外側(cè)皮質(zhì))及其相連接的腦區(qū)活動(dòng)及這些腦區(qū)之間的功能腦網(wǎng)絡(luò)連接活性減低是其主要的精神病理基礎(chǔ)，其并不存在多巴胺能神經(jīng)元以及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的功能異常，因此PDD與HRV之間的機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明[17,18]。

同時(shí)筆者研究發(fā)現(xiàn)，全天及日間HRV同樣的時(shí)域分析指標(biāo)與抑郁癥狀之間則并未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性，筆者認(rèn)為這有可能是因?yàn)橐归g被試的狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定，而日間被試HRV則會(huì)受到日?；顒?dòng)的影響，雖然已經(jīng)要求被試避免煙酒、茶葉、劇烈運(yùn)動(dòng)等有可能會(huì)影響HRV檢測(cè)的情況，但是如進(jìn)食、日常交流、運(yùn)動(dòng)等日常活動(dòng)依然會(huì)影響HRV測(cè)量，而被試之間日間活動(dòng)規(guī)律的差異也是一個(gè)不可忽視的因素[19]。而夜間HRV則處于相對(duì)穩(wěn)定的階段，因此夜間HRV指標(biāo)更容易得到顯著性結(jié)果，全天及日間HRV與PDD抑郁癥狀之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究，這可能需要今后開展多中心、大樣本量的研究予以闡明。

綜上所述，夜間自主神經(jīng)功能與PDD抑郁癥狀之間呈明顯正相關(guān)，這表明自主神經(jīng)可能參與PDD患者抑郁發(fā)作的過(guò)程，而自主神經(jīng)功能異常也可能成為PDD緩解抑郁癥狀的一個(gè)潛在的研究靶點(diǎn)。