李星晨，鄧紅，于津浦（.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤分子診斷中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060;.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津 30005）

腫瘤免疫治療的成功顯示了免疫系統(tǒng)在抵抗腫瘤細(xì)胞進(jìn)展方面的重要作用，成為繼手術(shù)、放療和化療以后的重要治療方法，為腫瘤的治療方式帶來了巨大的變革[1]。但是，具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境仍然是限制腫瘤免疫治療療效提高的瓶頸[2]。其中，代謝重編程是導(dǎo)致微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的重要原因[3]。

代謝重編程是腫瘤的特征之一，也是腫瘤治療的重要潛在靶點(diǎn)。腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用對代謝重編程的影響是決定抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的代謝方式不僅在維持腫瘤發(fā)生和生存中起著關(guān)鍵作用，還可以通過釋放代謝產(chǎn)物（如乳酸、PGE2和精氨酸等）來影響免疫細(xì)胞[4]。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的這種能量相互作用導(dǎo)致了腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝競爭，限制了營養(yǎng)的有效供給，并導(dǎo)致微環(huán)境中細(xì)胞發(fā)生酸中毒，從而阻礙了免疫細(xì)胞的功能。更有趣的是，在維持各種類型免疫細(xì)胞從穩(wěn)態(tài)到激活的過程中，代謝方式的改變也是必不可少的[4]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞在增殖、分化和執(zhí)行功能的過程中會發(fā)生代謝重編程，這對免疫應(yīng)答至關(guān)重要[5]。因此，了解代謝重編程是如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有助于研究人員在抗腫瘤免疫治療中獲得靶向代謝途徑的新思路。

1 腫瘤細(xì)胞代謝

代謝重編程，即通過調(diào)節(jié)能量代謝來加速細(xì)胞的生長和增殖，是新發(fā)現(xiàn)的癌癥特征之一。腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，具有復(fù)雜的代謝模式。腫瘤細(xì)胞主要通過糖酵解途徑快速提供三磷酸腺苷（ATP），通過磷酸戊糖途徑和絲氨酸代謝途徑提供生物大分子促進(jìn)自身生長、增殖[6-7]。癌癥的代謝研究源自Warburg效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，該效應(yīng)表明，即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍然優(yōu)先利用糖酵解途徑（有氧糖酵解效應(yīng)）快速提供ATP供自身生長利用[8]。腫瘤代謝重編程不僅僅局限于以糖酵解和三羧酸循環(huán)為核心的Warburg效應(yīng)，還涉及脂肪酸、谷氨酸代謝等更復(fù)雜的代謝過程[9]。隨著人們對腫瘤生物學(xué)和代謝復(fù)雜性的深入了解，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與正常組織相比存在明顯的代謝異質(zhì)性，但是幾乎沒有任何代謝活動是局限于腫瘤細(xì)胞中的，而且，在不同的腫瘤之間同樣存在著代謝異質(zhì)性。腫瘤細(xì)胞會根據(jù)腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的濃度和不同的應(yīng)激條件，選擇不同的代謝方式產(chǎn)生供給自身使用的ATP和生物大分子。例如，在葡萄糖或者谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的應(yīng)激條件下，腫瘤細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)代謝酶，例如磷酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）、磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶1（phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1）、磷酸絲氨酸磷酸酶（phosphoserine phosphatase，PSPH）等代謝酶在絲氨酸合成途徑中的表達(dá)，激活癌基因MYC來增強(qiáng)絲氨酸的從頭合成并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，支持腫瘤細(xì)胞的存活和增殖[10]。另外，在缺氧的應(yīng)激條件下，腫瘤細(xì)胞可以通過攝取乙酰乙酸等兩碳脂肪酸產(chǎn)生乙酰輔酶A為自身提供能量[11]。腫瘤細(xì)胞還可以通過利用分解酮體產(chǎn)生的代謝物進(jìn)入三羧酸循環(huán)提供ATP[12]。因此，腫瘤細(xì)胞的代謝模式是復(fù)雜多變的，會根據(jù)微環(huán)境選擇適合自身生存的最佳模式，并且在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不斷改變。

2 免疫細(xì)胞代謝

類似腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜代謝模式也存在于免疫細(xì)胞中。免疫系統(tǒng)包含多種免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、噬堿性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞等。人體處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)時，免疫細(xì)胞只維持最基本的營養(yǎng)攝取、最低的糖酵解速率和生物合成水平，維持自身的靜息狀態(tài)；一旦機(jī)體受到炎癥等外部物質(zhì)刺激后，這些免疫細(xì)胞被激活并迅速做出反應(yīng)[13]。在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)下，免疫細(xì)胞的能量消耗模式存在顯著差異。例如，幼稚T細(xì)胞的新陳代謝基本上是靜態(tài)的，ATP 主要由氧化磷酸化產(chǎn)生，而當(dāng)其被外部刺激激活成為效應(yīng)T細(xì)胞時，則表現(xiàn)為營養(yǎng)吸收增加，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成積累，糖酵解速率加快，線粒體耗氧量降低，最終獲得更強(qiáng)的增殖能力以產(chǎn)生子代細(xì)胞并發(fā)揮殺傷作用[14]。同樣，活化的中性粒細(xì)胞[15]、M1 型巨噬細(xì)胞[16]、樹突狀細(xì)胞[17]也主要依賴糖酵解提供能量；而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞[18]、M2 型巨噬細(xì)胞[19]則主要依賴氧化磷酸化來提供能量。這說明，不同的代謝模式可以影響免疫細(xì)胞亞群的分化。

3 腫瘤中免疫細(xì)胞代謝重編程

除了對免疫微環(huán)境中營養(yǎng)的競爭性消耗之外，腫瘤細(xì)胞還可以通過分泌的方式產(chǎn)生各種代謝物，一方面可以作為蛋白質(zhì)翻譯后修飾的底物和轉(zhuǎn)錄輔助因子影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一方面也可以作為可溶性信號分子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境的交叉對話，重塑腫瘤免疫微環(huán)境[20]。例如，葡萄糖是免疫細(xì)胞活化和實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能必需的能量物質(zhì)，同時也是腫瘤細(xì)胞增殖所依賴的營養(yǎng)物質(zhì)。研究[21]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以通過競爭性攝取葡萄糖抑制免疫微環(huán)境中T 細(xì)胞的功能，并增強(qiáng)Treg細(xì)胞的活性。同時，腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性增強(qiáng)會限制T細(xì)胞的葡萄糖消耗，抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[22]。此外，免疫微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞分泌的氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸以及其他代謝物也是影響免疫細(xì)胞功能的重要因素。其導(dǎo)致酸性、缺氧和高水平活性氧的腫瘤免疫微環(huán)境是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸的關(guān)鍵因素[4]。因此，靶向這些代謝途徑可能是增強(qiáng)腫瘤免疫原性的一種具有潛在治療價值的策略。

4 調(diào)控免疫細(xì)胞代謝重編程的腫瘤源性代謝產(chǎn)物

4.1 乳酸

即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也會消耗葡萄糖并產(chǎn)生大量的乳酸。除了在細(xì)胞中積累，乳酸還會通過激活膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporter，MCT），特 別 是MCT4，在細(xì)胞外累積，形成酸性腫瘤免疫微環(huán)境，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[23]。研究[24]已證實(shí)，酸性的腫瘤免疫微環(huán)境會更有利于選擇高侵襲性的腫瘤細(xì)胞亞型并抑制抗腫瘤免疫，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。臨床研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者血清中乳酸水平會隨著腫瘤負(fù)荷的增加顯著升高，其機(jī)制可能是乳酸通過促進(jìn)IL-23和IL-17介導(dǎo)的炎癥最終促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。乳酸還會調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如影響NK 細(xì)胞的功能。過量乳酸會引起NK 細(xì)胞內(nèi)酸化，抑制活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）信號的上調(diào)，損害IFN-γ 的分泌，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[27]。腫瘤免疫微環(huán)境中的其他細(xì)胞也會受到影響進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展。如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）產(chǎn)生的乳酸也可以被腫瘤細(xì)胞用作替代營養(yǎng)源。

4.2 PGE2

PGE2 是細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的重要代謝產(chǎn)物，是合成前列腺素的重要底物，也是一類重要的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子和炎癥介質(zhì)，可以作為免疫抑制因子參與免疫反應(yīng)。PGE2可以通過自分泌和旁分泌的方式影響腫瘤免疫微環(huán)境中的細(xì)胞，增強(qiáng)免疫抑制反應(yīng)減弱抗腫瘤免疫。研究[28]顯示，CAF 可以通過分泌PGE2刺激血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和抑制細(xì)胞凋亡以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。PGE2還會直接影響腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞。例如，腫瘤細(xì)胞來源的PGE2可以將發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促進(jìn)癌癥的M2 型巨噬細(xì)胞[29]。此外，PGE2 在免疫細(xì)胞的發(fā)育過程中也發(fā)揮了重要作用。PGE2可以激活cAMP-PKA通路，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞生長阻滯[30]。PGE2還可以阻斷促炎性反應(yīng)，改變免疫微環(huán)境，形成免疫抑制性微環(huán)境，如Treg 細(xì)胞和DC[31]。因此，阻斷PGE2的合成可能成為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

4.3 精氨酸

精氨酸主要通過精氨酸酶（arginase，ARG）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的反應(yīng)生成尿素、鳥氨酸和一氧化氮。精氨酸代謝在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞由于缺乏精氨酸合成的關(guān)鍵酶（精氨酸琥珀酰胺合成酶1），會與免疫微環(huán)境中的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等競爭性攝取外源性精氨酸，造成免疫抑制性微環(huán)境。研究結(jié)果[32]顯示，補(bǔ)充精氨酸刺激的T細(xì)胞會顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫，延長小鼠的生存時間。此外，在腫瘤微環(huán)境中，免疫抑制性細(xì)胞可通過降解精氨酸抑制抗腫瘤免疫，例如M2 樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、耐受性DC 和Treg 細(xì)胞[33]。因此，在腫瘤微環(huán)境中補(bǔ)充精氨酸和阻斷精氨酸降解是重新激活腫瘤殺傷性免疫應(yīng)答的非常具有潛力的治療策略。

4.4 色氨酸

色氨酸是人體進(jìn)行蛋白質(zhì)合成和其他生命代謝活動所必需的一種必需氨基酸。色氨酸代謝主要是由吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）1和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO）2兩種雙加氧酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿酸的過程。研究結(jié)果[34]顯示，在腫瘤細(xì)胞中這兩種色氨酸降解酶的高水平表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，并與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。色氨酸對于免疫細(xì)胞也有重要的作用。T細(xì)胞的活化對周圍環(huán)境中色氨酸的濃度極為敏感，在腫瘤免疫微環(huán)境中色氨酸被腫瘤細(xì)胞大量利用，導(dǎo)致色氨酸的缺乏引發(fā)T 細(xì)胞凋亡[35]。臨床前研究[36]發(fā)現(xiàn)，IDO1 抑制劑已被證實(shí)可以減輕腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制情況，并促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化。目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)主要是IDO1抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療，其療效正在評估中。例如IDO抑制劑可以減少TAM的產(chǎn)生[37]。

4.5 脂肪酸

腫瘤細(xì)胞的新生脂肪酸合成速率通常會加快，同時，脂肪酸合成為免疫細(xì)胞增殖提供了細(xì)胞膜和其他關(guān)鍵的脂質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的必需組分，對于免疫細(xì)胞的分化及功能發(fā)揮是必不可少的。此外，在免疫抑制類免疫細(xì)胞，如髓系來源免疫抑制細(xì)胞等，存在短鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸和膽固醇等的異常積聚，其機(jī)制可能是通過代謝重編程發(fā)揮免疫抑制功能[38-39]。目前有證據(jù)[40]支持，脂肪酸可以通過細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

4.6 膽固醇

膽固醇是細(xì)胞膜表面的重要組成部分之一，快速增殖的細(xì)胞需要合成更多的膽固醇。腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的膽固醇可以使其逃避免疫監(jiān)視。例如，腫瘤細(xì)胞來源的高膽固醇可促進(jìn)T 細(xì)胞抑制性免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，從而使其失去抗腫瘤作用[41]。高膽固醇環(huán)境會通過破壞T 細(xì)胞的脂質(zhì)代謝進(jìn)而抑制其免疫功能。除此之外，研究[42]發(fā)現(xiàn)膽固醇濃度越高，免疫細(xì)胞越容易發(fā)生凋亡，且免疫細(xì)胞PD-1、LAG-3和TIM-3等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)越高。

5 調(diào)控免疫細(xì)胞代謝重編程的關(guān)鍵信號通路

5.1 mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K相關(guān)激酶家族中一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和代謝中發(fā)揮著重要作用[43]。mTOR有兩種不同的蛋白復(fù)合物的催化亞基結(jié)構(gòu)，即mTOR復(fù) 合 體1（mTORC1）和mTOR 復(fù) 合 體2（mTORC2）。mTORC1 通過接收營養(yǎng)和激素等相關(guān)的上游信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)從蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)合成和線粒體活性等多個方面的細(xì)胞代謝過程。mTORC2 可以通過激活A(yù)kt促進(jìn)細(xì)胞存活，通過激活PKCα調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動力學(xué)，以及通過磷酸化SGK1控制離子轉(zhuǎn)運(yùn)和生長。研究[43]發(fā)現(xiàn)，mTOR2可參與谷氨酰胺代謝，通過激活A(yù)GC激酶增加谷氨酰胺的攝取。mTOR信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。例如，mTORC1 能促進(jìn)PD-L1的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境的浸潤，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷。在腫瘤細(xì)胞中，mTOR2 可以誘導(dǎo)AKT 活化后對ICI 產(chǎn)生抵抗，并通過分泌抑制性細(xì)胞因子減少腫瘤免疫微環(huán)境中T細(xì)胞的浸潤[43]。

5.2 AMPK信號通路

AMP 依賴的蛋白激酶即AMPK，是調(diào)節(jié)生物能量代謝的關(guān)鍵分子，在細(xì)胞能量平衡中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可以被包括運(yùn)動、激素等多種生理因素激活，是保持葡萄糖平衡所必需的功能性酶。AMPK通路激活的效應(yīng)是刺激肝臟脂肪酸氧化、脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，抑制膽固醇合成、脂質(zhì)生成和三酰甘油合成，并調(diào)節(jié)胰島素的分泌。在腫瘤細(xì)胞中AMPK通路的作用比較復(fù)雜，既可以發(fā)揮腫瘤抑制功能，也可以通過保護(hù)癌細(xì)胞免受能量壓力發(fā)揮腫瘤促進(jìn)的功能。在免疫細(xì)胞中，AMPK 通路可以影響免疫細(xì)胞的激活。激活A(yù)MPK 信號通路可以導(dǎo)致促炎信號的抑制，阻止炎癥反應(yīng)。如AMPK信號通路的激活促進(jìn)了M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[44]。此外，在巨噬細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到AMPK 信號通路的調(diào)節(jié)[45]。AMPK信號通路還可以通過調(diào)節(jié)能量代謝在T淋巴細(xì)胞的分化和抗腫瘤功能中發(fā)揮重要作用[4]?？傊珹MPK 信號通路在能量代謝和免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要的調(diào)控功能。

6 代謝重編程在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞也會進(jìn)行能量代謝的重塑。葡萄糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的改變，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著重要的作用。盡管免疫治療的發(fā)展改變了癌癥的治療模式，然而大多數(shù)患者并沒有從其中獲益，這可能是由于對于腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝重編程干預(yù)不足。免疫細(xì)胞會由于腫瘤細(xì)胞代謝失調(diào)而引起代謝應(yīng)激，導(dǎo)致抗腫瘤免疫受損，重新利用靶向代謝的藥物可能通過改變腫瘤免疫微環(huán)境的代謝協(xié)同增強(qiáng)免疫治療。

糖酵解不僅可以為腫瘤細(xì)胞提供生長優(yōu)勢，還可以削弱腫瘤免疫微環(huán)境中抗腫瘤免疫細(xì)胞的功能，因此針對糖酵解或乳酸合成的干預(yù)是非常具有潛力的抗癌癥治療策略。針對糖酵解的免疫治療藥物的靶點(diǎn)主要是己糖激酶和乳酸脫氫酶等。其中，通過靶向己糖激酶HK2可以顯著升高腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的數(shù)量和殺傷活性，抑制髓源性免疫抑制細(xì)胞的增殖[46]。另外，抑制糖酵解可以顯著增加黑色素瘤中T 細(xì)胞的殺傷活性[47]。通過干預(yù)氨基酸代謝增強(qiáng)免疫治療療效也是目前研究的熱點(diǎn)，如阻斷谷氨酰胺代謝可以改善免疫微環(huán)境乏氧和酸中毒等，并增加T 細(xì)胞的殺傷功能，改善PD-1 抑制劑的治療效果[48]。除此之外，靶向精氨酸代謝途徑的Arg-1和腺苷代謝途徑的A2A，以及脂代謝途徑的環(huán)氧化酶等，都可以通過改變代謝途徑增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的效果。

7 結(jié)語

總而言之，代謝重編程可能與抗腫瘤免疫之間存在一定的協(xié)同關(guān)系。深入了解并適當(dāng)利用腫瘤免疫微環(huán)境中兩者的交叉對話，有可能提高腫瘤免疫治療效果，改善免疫治療的低應(yīng)答率。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞的代謝改變不僅影響免疫細(xì)胞的抗原提呈和識別，而且免疫細(xì)胞的代謝重編程也會進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的功能，最終導(dǎo)致局部免疫功能的改變。因此，代謝干預(yù)不僅可以改善免疫細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)，而且可以增加腫瘤的免疫原性。盡管已有代謝藥物聯(lián)合免疫療法在臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，但要充分發(fā)揮聯(lián)合治療潛力，必須更加深入地了解腫瘤免疫逃逸的機(jī)制與細(xì)胞代謝之間的關(guān)系，從而進(jìn)一步提高免疫療法抗腫瘤療效的臨床價值。