周石

0 引言

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，HCC被列為第六大最常見(jiàn)腫瘤和癌癥相關(guān)第三大死亡原因，也是肝硬化患者的主要死亡原因，其發(fā)病率預(yù)計(jì)未來(lái)還會(huì)持續(xù)增加[1]，以發(fā)展中國(guó)家尤為明顯[2]。對(duì)于早期HCC患者，手術(shù)、局部消融和肝移植治療具有治愈潛力，但即便是接受了手術(shù)切除的早期HCC患者，其5年生存率也令人不滿意。肝癌局部介入治療在整體治療中具有非常重要的地位，已從最開始的經(jīng)肝動(dòng)脈治療發(fā)展到多樣化聯(lián)合治療模式，并貫穿于早、中、晚期的治療中。

局部介入治療即影像引導(dǎo)的腫瘤局部治療，在50%～60%的HCC治療中起主導(dǎo)作用[3]。早期肝癌介入治療以射頻消融為主，中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization,TACE），此外尚有其他局部介入治療技術(shù)，如微波消融（microwave ablation,MWA）、冷凍消融、不可逆電穿孔（irreversible electroporation,IRE）、肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)（transarterial radioembolisation,TARE）和立體定向放射治療等在臨床實(shí)踐中逐步推廣。此外，分子靶向和免疫治療正在改變我們對(duì)肝癌全身治療的觀點(diǎn)，分子靶向和免疫與介入治療聯(lián)合，充分發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[3]，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。因此，本文將對(duì)肝癌各類介入治療和多模式聯(lián)合治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行概括性評(píng)述。

1 血管內(nèi)介入治療

肝臟由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，正常肝實(shí)質(zhì)的血液約75%由門靜脈供應(yīng)，其余25%由肝動(dòng)脈供應(yīng)，而肝癌組織由于癌變過(guò)程中發(fā)生異常血管增生，其血流90%由肝動(dòng)脈供應(yīng)，門靜脈僅占10%[4]。目前常用的方法有TACE、藥物緩釋微球（drug-eluting beads TACE,DEB-TACE）和TARE，可應(yīng)用于所有階段的HCC，無(wú)論是手術(shù)切除/移植的早期替代或橋接治療，還是不可切除晚期HCC局部疾病控制的姑息治療。

1.1 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞

傳統(tǒng)TACE治療指通過(guò)碘化油等為載體將化療藥注入腫瘤組織內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤壞死、體積減小，是非手術(shù)治療中晚期肝癌患者的首選方式 。我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》將TACE推薦應(yīng)用于Ⅰb～Ⅲb期肝癌治療中，且將Ⅱb和Ⅲa期作為一線推薦[5]。目前，TACE作為肝移植前橋接治療的作用已被廣泛接受，也可以將不可移植的患者腫瘤降級(jí)至可接受移植的標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示重復(fù)TACE治療可提高TACE療效，而是否持續(xù)接受治療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)先前TACE治療的療效評(píng)估[6]。有研究顯示，相較于初期接受TACE治療腫瘤緩解的患者，初期接受TACE治療腫瘤無(wú)明顯緩解的患者無(wú)疾病進(jìn)展期明顯縮短，預(yù)后明顯變差[7]。因此，對(duì)于初期接受TACE治療療效不明顯的患者，建議盡早轉(zhuǎn)為系統(tǒng)性治療（靶向治療或免疫治療）或TACE聯(lián)合系統(tǒng)性治療。

單純的TACE治療無(wú)法一次性徹底清除病灶，殘留病灶會(huì)形成動(dòng)靜脈瘺，加快腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散速度；而多次TACE治療易使化療藥物發(fā)生沉淀，化療藥進(jìn)入血液循環(huán)，80%～90%的患者會(huì)出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，且遠(yuǎn)期治療效果不佳[8]。而載藥微球因化療藥與微球具有較高的親和力，藥物釋放具有靶向性及緩釋性，可在保證瘤內(nèi)藥物濃度的同時(shí)顯著降低化療藥的全身血藥濃度[9]。特別是在伴有其他合并癥的患者中，低的全身藥物濃度可能有助于增加劑量傳遞和重復(fù)治療[10]。DEB-TACE對(duì)治療中晚期HCC近期療效顯著，有研究顯示，相較于傳統(tǒng)TACE，DEB-TACE具有相同的安全性和更高的腫瘤客觀反應(yīng)率[11]。然而c-TACE和DEB-TACE孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題目前仍有較大爭(zhēng)議，期待有更大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果做出評(píng)價(jià)。

1.2 經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞

TARE是一種近距離放射治療，通過(guò)動(dòng)脈將含有放射性元素釔90（yttrium-90,90Y）的微球運(yùn)送到腫瘤內(nèi)。TARE與經(jīng)動(dòng)脈栓塞（transcatheter arterial embolization,TAE）和TACE治療不同，TARE損傷的主要機(jī)制是通過(guò)輻射介導(dǎo)。早在2002年90Y樹脂微球獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，關(guān)于90Y經(jīng)動(dòng)脈治療HCC療效及其應(yīng)用的研究逐漸進(jìn)入人們的視野。在關(guān)于TARE與TACE對(duì)比的研究中，一項(xiàng)研究提示TARE可顯著提高不可切除肝癌患者的1年無(wú)進(jìn)展生存率和3年生存率[12]。

1.3 肝動(dòng)脈灌注化療

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）治療HCC基于經(jīng)肝動(dòng)脈給藥，可保持腫瘤持續(xù)接觸高濃度化療藥物，以發(fā)揮最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞作用。一項(xiàng)RCT研究HAIC和靶向藥索拉非尼在治療中、晚期肝癌中的應(yīng)用，相比索拉非尼單藥，索拉非尼聯(lián)合HAIC治療可顯著延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間（7.13vs.13.37,P<0.001）[13]。有研究顯示，相比TACE治療，HAIC治療具有更優(yōu)的腫瘤控制率（疾病控制率:HAIC 83.8%vs.TACE 52.5%,P=0.004）和更低的不良事件發(fā)生率（3～4級(jí)不良事件發(fā)生率:HAIC 34.2%vs.TACE 65.85%,P=0.007）[14]。而針對(duì)中、晚期肝癌患者，HAIC聯(lián)合射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）治療也顯示了巨大的優(yōu)勢(shì)，研究顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率低，20%左右的患者腫瘤縮小，進(jìn)而獲得根治性治療的機(jī)會(huì)[15]。

2 非血管介入治療

肝癌除血管內(nèi)介入治療外，尚有多種非血管介入治療，如最初的RFA治療，以及其他消融治療，如MWA、冷凍消融、IRE、高強(qiáng)度聚焦超聲等。

2.1 射頻消融治療

RFA治療是將電極針插入腫瘤組織內(nèi)，兩者間形成電流通路，通過(guò)高頻電波使組織發(fā)生離子振蕩，引起局部溫度升高，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死。針對(duì)不能手術(shù)切除的早期肝癌患者（單發(fā)<5 cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑<3 cm），RFA被公認(rèn)為首選治療方案。經(jīng)RFA治療3年生存率為60%～84%，5年生存率為40%～68%，10年生存率為27%～32%[15]。盡管如此，單級(jí)RFA治療受肝內(nèi)血管熱沉降效應(yīng)影響明顯，引起較高的局部復(fù)發(fā)率。隨后的多級(jí)無(wú)接觸RFA技術(shù)的應(yīng)用，在保證RFA的消融范圍的同時(shí)，可有效避免種植轉(zhuǎn)移[16]。

在RFA的聯(lián)合治療中，有研究提示HCC患者經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞后增加消融治療可改善肝癌患者OS[17]。而目前就TACE與RFA兩種治療方式的具體聯(lián)合形式就有多種：（1）先行2～4周TACE，再行RFA；（2）RFA后再行TACE；（3）TACE同步聯(lián)合RFA。如研究者對(duì)合并肝癌子灶的患者先經(jīng)過(guò)2～3次TACE治療，待腫瘤縮小，再行RFA，將有助提高腫瘤的完全壞死率、改善術(shù)后的無(wú)瘤生存狀況，提高患者的生存率[18]。同時(shí)Yuan等[19]對(duì)聯(lián)合和序貫聯(lián)合治療大肝癌的效果進(jìn)行比較，結(jié)果提示同時(shí)組1、3、6個(gè)月完全緩解率優(yōu)于序貫組，且同時(shí)組1、2、3年生存率高于序貫組。

2.2 微波消融

MWA也是一種熱消融技術(shù)，對(duì)于直徑小于3 cm腫瘤療效上MWA與RFA無(wú)明顯差別，而對(duì)于大腫瘤消融方面，MWA的局部控制率優(yōu)于單極RFA[20]。楊立新等[21]探討MWA聯(lián)合TACE在晚期HCC治療中的應(yīng)用效果，聯(lián)合組患者術(shù)后1年的生存率為91.11%（41/45）,單純TACE生存率為66.67%（30/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hu等[22]使用MWA+TACE序貫治療直徑5～10 cm大肝癌伴肝硬化患者，術(shù)后1年、2年、3年生存率分別為81%、68%、49%。在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中，推薦TACE聯(lián)合熱消融的治療方案，以加強(qiáng)腫瘤局部控制率[5]。消融聯(lián)合TACE明顯降低栓塞劑、化療藥用量，降低肝腎功能損傷，但對(duì)于鄰近重要臟器的病灶需慎重。

2.3 其他消融治療

冷凍消融、IRE、激光消融等也是目前臨床開展的治療。與MWA相比，冷凍消融治療均獲得較低的局部腫瘤進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生率[23]。IRE是一種非熱消融技術(shù)，也被稱作“納米刀”，它在插入靶組織的電極之間傳遞高壓電流短脈沖，擾動(dòng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，在需要保存組織中的重要細(xì)胞外基質(zhì)、膽管、血管、神經(jīng)等結(jié)構(gòu)的部位可發(fā)揮其獨(dú)特作用。對(duì)于IRE治療肝癌的療效方面，Sutter等對(duì)熱消融不敏感患者進(jìn)行IRE治療，腫瘤直徑6～90 mm的90%患者獲得完全消融[24]。然而臨床上就IRE治療尚缺乏高級(jí)別RCT循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

3 介入聯(lián)合系統(tǒng)治療

在中、晚期肝癌患者中，單獨(dú)應(yīng)用一種方案治療患者預(yù)后不理想，需采用聯(lián)合治療方式發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)，盡可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。如TACTICS的研究結(jié)果提示，與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合索拉非尼能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）[25]。

3.1 介入聯(lián)合分子靶向治療

TACE術(shù)后可引起血管生成相關(guān)分子上調(diào)，繼而刺激腫瘤血管新生，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)[26]。目前肝癌的靶向藥物為多靶點(diǎn)抑制劑，它們的主要作用機(jī)制是抗血管生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）為其共同靶點(diǎn)之一[27]。在針對(duì)靶向腫瘤血管新生的藥物治療中，索拉非尼聯(lián)合介入治療獲得了較好的臨床結(jié)果。Zhu等[28]回顧性研究了106例腫瘤直徑3.1～7.0 cm的肝癌患者，在TACE術(shù)3～5天后聯(lián)合使用索拉非尼，TACE術(shù)后1～2周行RFA，患者中位PFS及中位OS（24、63月）明顯長(zhǎng)于單純TACE+RFA組（10、36月）。侖伐替尼2018年被批準(zhǔn)應(yīng)用于肝癌的治療，侖伐替尼與TACE的序貫治療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期[29]。另外，中國(guó)自主研發(fā)的阿帕替尼也有望被批準(zhǔn)應(yīng)用于肝癌治療。阿帕替尼是VEGFR-2抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤血管新生從而控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，在多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)TACE聯(lián)合阿帕替尼是安全有效的，并可延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的PFS[30]。綜上所述，介入聯(lián)合分子靶向藥物對(duì)大肝癌治療顯示出良好的前景。

3.2 介入聯(lián)合免疫治療

免疫治療通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫，打破免疫耐受，激發(fā)腫瘤特異性免疫，激活免疫細(xì)胞使其識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)展的目的。介入治療聯(lián)合免疫治療的相關(guān)研究成為廣受關(guān)注的焦點(diǎn)，已有研究證實(shí)介入治療如TACE、熱消融、冷凍消融等治療可使腫瘤細(xì)胞抗原暴露，激發(fā)患者的細(xì)胞免疫應(yīng)答[31]。PD-1抑制劑Nivolumab是第一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療藥物，之后研發(fā)的有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）單抗、程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1,PD-1）及其配體PD-L1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療藥物和腫瘤疫苗（樹突狀細(xì)胞疫苗、溶瘤病毒疫苗）治療藥物。免疫細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)分別與HCC預(yù)后相關(guān)[32]。Tremelimumab聯(lián)合介入治療（TACE或消融）肝癌的臨床研究結(jié)果證實(shí)介入與免疫治療聯(lián)合可以延長(zhǎng)HCC患者的TTP以及OS[33]。

3.3 介入聯(lián)合靶向、免疫治療

目前介入聯(lián)合靶向和免疫治療的相關(guān)研究廣受關(guān)注。異常的腫瘤新生血管及腫瘤分泌的促血管生長(zhǎng)因子阻止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)缺氧環(huán)境進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞功能等，抗血管生成治療可通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正常化從而改善腫瘤免疫微環(huán)境，成為靶向協(xié)同免疫治療抗擊腫瘤的理論基礎(chǔ)[34]。TACE聯(lián)合侖伐替尼和派姆單抗用于不可切除肝癌的Ⅰb期研究已完成，聯(lián)合治療獲得了高達(dá)46%的客觀緩解率[35]。介入聯(lián)合靶向和免疫治療等新輔助治療的發(fā)展也給這類患者帶來(lái)根治性切除的希望，使本不可切除的腫瘤降級(jí)后最終獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，且腫瘤降級(jí)后行手術(shù)切除的5年生存率與最初可切除的HCC患者的生存率相似[36-37]。總之，肝癌多學(xué)科綜合治療為肝癌患者帶來(lái)了希望，因而也期待更多有關(guān)介入聯(lián)合分子靶向和免疫的綜合治療的研究報(bào)道。

4 小結(jié)

綜上所述，肝癌介入治療因其療效佳、創(chuàng)傷小、易操作、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)成為貫穿肝癌早、中、晚期的主要治療方式。伴隨著新型栓塞材料例如載藥微球、放射性微球的出現(xiàn)，以及分子靶向治療和免疫治療在基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)上的不斷成功，介入治療的方式愈發(fā)多樣化，而相比單一介入治療，已有大量研究證實(shí)在解決肝癌介入治療后易復(fù)發(fā)易轉(zhuǎn)移等缺點(diǎn)的更具優(yōu)勢(shì)的綜合治療模式也隨之出現(xiàn)。對(duì)于治療肝癌，尤其處于中晚期的患者，應(yīng)根據(jù)患者自身狀況及腫瘤分期仔細(xì)評(píng)估以選擇個(gè)性化的治療方案，以延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。相信隨著肝癌生物學(xué)行為的深入研究，介入治療相關(guān)技術(shù)、設(shè)備以及藥物的不斷進(jìn)步，綜合治療模式個(gè)體化方案制定的進(jìn)一步規(guī)范化，肝癌介入治療將會(huì)為肝癌治療帶來(lái)新的突破，為患者帶來(lái)福音。