張宇，何堃宇，馮世宇

0 引言

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，目前的病理學分級為4級，其中膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）惡性程度最高。隨著膠質(zhì)瘤診治的發(fā)展，2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將分子病理擺到了非常重要的地位。與此同時，新療法也不斷涌現(xiàn)，如電場治療、激光間質(zhì)熱療（laser interstitial thermal therapy,LITT）、低頻脈沖超聲療法等，其中電場治療已經(jīng)應用于新診斷以及復發(fā)的腦膠質(zhì)瘤的治療中。

1 2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的主要變化

2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（以下簡稱“WHO診斷指南”）首次將分子病理引入腦膠質(zhì)瘤的診斷中[1]。2021版的WHO診斷指南中分子病理的地位進一步得到了提升。

2021版WHO診斷指南將膠質(zhì)瘤分類重新規(guī)劃，分為成人彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤。同時將成人常見的膠質(zhì)瘤分類簡化，只留下星形細胞瘤IDH突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤、IDH突變型伴1P/19q聯(lián)合缺失以及膠質(zhì)母細胞瘤IDH野生型。新版指南中，IDH野生型的2、3級彌漫星形細胞瘤，如果伴有TERT啟動子突變、EGFR基因擴增和（或）7號染色體擴增/10號染色體缺失，可以直接診斷為GBM，WHO 4級。此外，新版指南按照組織學表現(xiàn)將IDH突變的彌漫星形細胞瘤劃分為CNS WHO 2、3、4級，并將CDKN2A/B位點純和缺失作為星形細胞瘤，IDH突變型，WHO 4級的重要分子標志。

新版指南新增兒童彌漫型低級別和高級別膠質(zhì)瘤兩種分類，分別包括四種類型，需要明確的分子病理進行診斷。兒童彌漫型低級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變、血管中心型膠質(zhì)瘤、青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤以及彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變。兒童彌漫型高級別膠質(zhì)瘤包括彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3 K27改變、彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型、彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。

膠質(zhì)腫瘤還有膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤和室管膜瘤，這些腫瘤多數(shù)都有各自的分子特征。此外，一些新的分子標志物也被納入新版指南，如彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYG-BL1改變；彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變；彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴有H3 K27改變以及彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，伴有H3改變及IDH野生型。新版指南也將更多分子診斷新技術、新方法用于臨床，協(xié)助膠質(zhì)瘤分類，如DNA甲基化譜分析、光學顯微鏡、組織化學染色、電子顯微鏡、分子遺傳學等[2]。

2 診療指南的更新

國家衛(wèi)健委于2018年頒布《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》[3]。2020年中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組牽頭聯(lián)合亞洲地區(qū)多家神經(jīng)外科中心發(fā)布了《成人彌漫性膠質(zhì)瘤臨床管理的國際指南》[4]。此外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和歐洲神經(jīng)腫瘤學協(xié)會（European Association of Neuro?Oncology,EANO）也會定期發(fā)布相關指南[5-6]，獲得全球臨床醫(yī)師的高度認可，是臨床患者管理的重要參考。

3 手術治療

傳統(tǒng)腦膠質(zhì)瘤的手術原則是最大范圍地安全切除腫瘤，并結(jié)合導航、術中核磁共振、電生理監(jiān)測、術中超聲等多模態(tài)技術輔助提高手術的精準度，從而改善患者生存質(zhì)量。目前手術切除范圍還沒有定論。對于新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤，一項研究認為即使切除范圍在95%～100%之間，隨著切除率的提高生存時間也會增加，值得關注的是即使膠質(zhì)母細胞瘤切除率只有78%，患者也能從手術中獲益[7]。同時另一項研究證實擴大切除能有效提高65歲以下患者的總生存期（overall survival,OS）[8]。低級別膠質(zhì)瘤患者通常預后較好，目前觀點認為應盡量保留患者功能，如腫瘤未在功能區(qū)，則應擴大切除1～2 cm，同時一項回顧1181例低級別膠質(zhì)瘤患者的研究顯示，全切能有效降低患者癲癇發(fā)生率（癲癇無發(fā)作率：部分切除43%vs.全切79%）[9]。對于一般情況較差或者腫瘤位于深部的GBM患者，一種新的技術——LITT為治療提供了新思路。一項單中心研究提示LITT可以有效延長這類患者的OS 12月（95%CI:8～16）和無進展生存期（PFS）4月（95%CI:3～7）[10]，但該技術能否替代傳統(tǒng)手術還需進一步研究。

4 化療

腦膠質(zhì)瘤的化療目前多數(shù)是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）為主的方案，其作用效果依賴DNA的MGMT啟動子甲基化程度，甲基化程度越高，效果越好，因此很多研究機構將目光放在如何增強替莫唑胺藥效上。最近一項關于增強TMZ藥效的研究顯示，在體外試驗中，β-elemene可以協(xié)助轉(zhuǎn)運TMZ，增強血腦屏障透過率從而增強藥效。該研究組動物實驗結(jié)果顯示聯(lián)合使用較單用的效果更為理想[11]。

同時也有研究組認為強化烷化劑用量以及烷化劑聯(lián)合應用可以改善患者總生存期（overall survival,OS），如洛莫司汀聯(lián)合TMZ。一項隨機開放標簽的Ⅲ期CeTeG/NOA-09臨床試驗分析洛莫司汀和替莫唑胺聯(lián)合治療GBM患者的應用價值，該研究對象為MGMT啟動子甲基化的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者，其結(jié)果顯示，與單用替莫唑胺相比，洛莫司汀聯(lián)合替莫唑胺（觀察組）的總生存期顯著改善（P=0.0492），觀察組治療結(jié)束后30天無與治療相關的死亡。該試驗初步表明洛莫司汀聯(lián)合替莫唑胺化療加放療可提高MGMT啟動子甲基化膠質(zhì)母細胞瘤患者的總體生存率[12]。

對于甲基化程度低的患者，TMZ效果則不盡如人意。因此開發(fā)一種不依賴此機制的一線化療藥物迫在眉睫，是當前膠質(zhì)瘤治療研究的熱門領域?；煼椒ㄖ委熌z質(zhì)瘤非常重要的一點是如何使化療藥盡可能多地通過血腦屏障，低頻脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound,LIPU）為我們提供了新思路，LIPU能打開部分血腦屏障，在成人膠質(zhì)瘤化療治療中初見療效[13]。

5 放療

放療是腦膠質(zhì)瘤治療中的重要一環(huán)，可以殺滅或抑制殘余腫瘤細胞，延長患者生存期。目前高級別膠質(zhì)瘤的標準療法即為手術后放療并同步TMZ化療。低級別膠質(zhì)瘤術后放療劑量一般為46～54 Gy，高級別膠質(zhì)瘤一般為54～60 Gy，目前相關研究結(jié)果均提示相對較高劑量的放療，不管在低級別還是高級別膠質(zhì)瘤中均未取得更好的療效，雖然一些關于放療劑量的臨床試驗仍在開展，臨床上仍然建議應用常規(guī)的放療劑量[14]。放療也已經(jīng)廣泛應用于低級別膠質(zhì)瘤的術后治療。有研究表明，低級別膠質(zhì)瘤患者術后接受放療和化療相對單獨化療，可以有效延長患者的無進展生存期（progression free-survival,PFS）和OS，特別是具備三個或三個以上的高風險因素低級別膠質(zhì)瘤更能夠在放療中獲益，包括病理為星形細胞瘤、年齡>40歲、腫瘤直徑≥6 cm、腫瘤越過中線或術前有神經(jīng)功能障礙等[15]。

在放療技術方面，調(diào)強放療（IMRT）已經(jīng)廣泛應用于膠質(zhì)瘤的治療中，可以有效提高照射區(qū)域劑量，減少正常腦組織損傷。除此之外，質(zhì)子放療（proton radiotherapy,PT）在膠質(zhì)瘤治療中也有一定應用。一項Ⅱ期臨床試驗對比了質(zhì)子治療與應用光子的IMRT治療GBM的療效，共納入90例患者，結(jié)果顯示兩組患者的認知障礙出現(xiàn)時間未出現(xiàn)明顯差異。在六個月時，兩組PFS與OS未見明顯差異，但是PT組的放療毒性反應明顯低于IMRT組[16]。

腦膠質(zhì)瘤多為單發(fā)，但是有部分患者發(fā)病時即為顱內(nèi)多發(fā)病變，相關指南并未對其放療范圍和劑量進行明確建議，一項囊括20例多發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗具有一定參考意義。該研究入組患者根據(jù)2021最新WHO診斷分類，均為GBM，IDH野生型，中位年齡61歲，其中2例接受手術切除，18例放療前行立體定向活檢。該研究結(jié)果提示雖然放射治療范圍相對較大，采用常規(guī)分割的放療方案配合化療，可以安全地應用于多灶性高級別膠質(zhì)瘤[17]。

6 電場治療

腫瘤電場治療（tumor treating fields,TTFields）是近年來新出現(xiàn)的膠質(zhì)瘤治療方法，于2020年5月14日由國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者以及作為單一療法用于復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，這也成為中國內(nèi)地首個獲批用于膠質(zhì)母細胞瘤的創(chuàng)新突破性治療手段。2018年12月，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年）》中，腫瘤電場治療被推薦用于新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（1級證據(jù)）和復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤（2級證據(jù)）。當電場頻率處于100kHz～1mHz時，隨著電場方向變換頻率越高，電場力將干擾處于有絲分裂細胞內(nèi)的帶電離子和偶極子，從而干擾染色體的復制而抑制腫瘤的增殖，而該電場力對于靜止期細胞凈作用為零，因此是一項非常安全的技術[18]。腫瘤電場治療是一種通過便攜式、無創(chuàng)的醫(yī)療器械實施的療法，其原理是通過低強度、中頻（200 kHz）交流電場，作用于增殖癌細胞的微管蛋白，干擾腫瘤細胞有絲分裂，使受影響的癌細胞凋亡并抑制腫瘤生長。

EF-14是TTFields用于新診斷GBM的前瞻性、多中心、開發(fā)標簽的隨機對照大型Ⅲ期臨床研究，來自北美、歐洲、韓國和以色列的83個中心共695例患者被納入，結(jié)果顯示：在接受傳統(tǒng)手術和同步放化療之后，替莫唑胺聯(lián)合應用TTFields（實驗組）與單獨TMZ維持化療相比，實驗組PFS和OS均有明顯提高[19]，而且電場治療的有效性在真實世界數(shù)據(jù)也得到了驗證[20]。與此同時，2018年開始的一項對新診斷GBM患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，其評估同步放化療期間聯(lián)合應用電場治療的有效性。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示該方法安全可行，Ⅱ期臨床試驗暫未出結(jié)果[21]。

2021美國臨床腫瘤學會年會（2021ASCO）會議上，報道了頭皮保護放療聯(lián)合同步TMZ與腫瘤電場治療新診斷GBM的研究（n=30）。所有患者接受頭皮保護放療（60 Gy 30次）+TMZ（75 mg/m2每日）和TTFields（200kHz）+維持治療（TMZ+TTFields）。88.9%的患者出現(xiàn)了皮膚不良事件（紅斑、皮炎、刺激、毛囊炎等），然而這些僅限于1級或2級事件。結(jié)果提示放療同步TMZ和腫瘤電場治療對新診斷GBM安全有效，毒性低，患者能否受益值得進一步研究[22]。同時一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)PTEN突變預示復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者從腫瘤電場治療中獲益[23]。

目前，腫瘤電場治療已在歐美等地區(qū)的GBM患者中獲得廣泛使用，國內(nèi)患者也陸續(xù)通過高依從性佩戴腫瘤電場治療獲得臨床收益。

7 免疫治療

隨著對腫瘤認識的加深，越來越多的證據(jù)表明腫瘤的發(fā)生與腫瘤的免疫逃逸密不可分。免疫治療無疑是膠質(zhì)瘤治療研究中的重點、熱點問題，是現(xiàn)在、未來臨床治療膠質(zhì)瘤方案的重要補充。

德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的Shiao-Pei Weathers團隊于2020神經(jīng)腫瘤年會（SNO）上公布其關于放化療標準方案聯(lián)合阿特利珠單抗對新診斷GBM的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的前期結(jié)果。研究納入僅接受過手術的新診斷的成人GBM患者。60例入組患者中位總生存期為19月（95%CI:14.2～24.8），中位無進展生存期為10.6月（95%CI:8.2～16.7）。MGMT啟動子甲基化的患者（n=18）中位總生存期為29.9月（95%CI:11.37～未達到），MGMT啟動子非甲基化的患者（n=33）中位總生存期為14.9月（95%CI:13.6～24.8）。33例患者發(fā)生了>3級的治療相關不良事件，其中最常見的是肝酶升高（n=5）和淋巴細胞減少癥（n=23）。本試驗證明阿特珠單抗與放療+TMZ的標準治療同時聯(lián)用是可以耐受的，并有治療效果[24]。

MDNA55是一種主要靶向白介素4（IL-4）的免疫治療藥物，一項治療復發(fā)GBM患者的臨床試驗顯示，IDH基因野生型GBM患者在MDNA55使用量達到240 μg時，MDNA55仍展現(xiàn)出較好的安全性和患者耐受性。試驗組（n=44）的中位OS為11.6月，1年生存率為46%。與FDA獲批療法（中位OS 8月）相比約延長50%。在亞組分析中，白介素4受體高表達組的生存獲益比白介素4受體低表達組更優(yōu)（15月vs.8.4月）。目前尚無任何一種已獲批的治療可以使復發(fā)GBM的OS延長50%，該實驗有極大指導價值[25]。

此外，近年來研究較多的PD-1抗體在膠質(zhì)瘤相關領域的治療研究也在進行。一項研究指出TMZ聯(lián)合PD-1抗體可以有效延長動物實驗中小鼠的OS[26]。同時一項開放式多中心Ⅰ/Ⅱ期試驗表明INO-5401和INO-9012聯(lián)合PD-1抑制劑cemiplimab（西米普利單抗）治療新診斷的GBM患者具有免疫原性，且INO-5401和INO-9012都具有較好安全性和耐受性[27]。

目前有人提出了將PD-1抗體用于新輔助治療的觀點，一項研究招募了可手術的GBM患者（n=35），16例患者在手術前行抗PD-1抗體新輔助治療，19例患者術后行抗PD-1抗體輔助治療。結(jié)果顯示新輔助治療組較輔助治療組OS顯著延長[28]。然而另一項研究指出PD-1在治療復發(fā)GBM患者中效果有限，實驗組與對照組中位PFS差異無統(tǒng)計學意義，OS未公布[29]。因此，即便PD-1抗體是當前熱點之一，其在腦膠質(zhì)瘤中真實的臨床效果還需更多試驗來揭示。

目前還有一種強調(diào)膠質(zhì)瘤個體化免疫治療的新觀點，2019年Nature發(fā)表了關于膠質(zhì)瘤個體化腫瘤疫苗的研究。其主要通過基因測序手段測出患者突變位點及新抗原表位后針對性制作個體化疫苗，結(jié)果令人振奮，個體化腫瘤疫苗可能是將來膠質(zhì)瘤治療的重要方向[30-31]。

免疫治療領域也有人提出研制IDH肽疫苗（IDH1-vac）治療IDH突變的新診斷膠質(zhì)瘤。2021年Nature發(fā)表了一項多中心Ⅰ期臨床研究，該研究使用靶向 IDH-1（R132H）的多肽疫苗治療3、4級腦膠質(zhì)瘤（n=32），未觀察到系統(tǒng)限制性毒性?；颊叩目傮w反應率（ORR）為 84.4%（27/32例）。3年PFS和OS比率分別為63%和84%。該研究提示抗原IDH-1（R132H）有良好的免疫原性，且IDH-vac疫苗可以顯著延長患者的無疾病進展時間和生存時間[32]。

8 靶向治療

靶向治療是膠質(zhì)瘤治療的重大方向，其主要機制是靶向膠質(zhì)瘤的特異位點。目前膠質(zhì)瘤的靶向治療主要是以貝伐單抗（bevacizumab）為主。

貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制VEGF的生物學活性而起作用。一項回顧性分析指出，對92例復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者，單獨采用貝伐單抗或聯(lián)合化療藥物，患者6個月的PFS為55.2%，OS為74.9%；12個月的PFS為22.9%，OS為32.7%；24個月的PFS為9.6%，OS為10.1%[33]，PFS顯著高于歷史對照，但是OS未見明顯的改善。

瑞戈非尼是一種多重激酶抑制劑，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR等。一項多中心Ⅱ期臨床試驗指出，瑞戈非尼對比洛莫司汀可提高復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者總體存活率。該研究納入手術加上放化療（TMZ）后病程進展的GBM患者，其結(jié)果顯示瑞戈非尼組和洛莫司汀組的中位總體存活期分別是7.4月（95%CI:5.8～12.0）和5.6月（4.7～7.3;HR=0.50,95%CI:0.33～0.75,P=0.0009）。兩組均無藥物相關死亡[34]。2020年NCCN指南建議瑞戈非尼用于復發(fā)膠質(zhì)瘤，國內(nèi)目前沒有廣泛應用。

BRAF基因多見于兒童膠質(zhì)瘤，BRAF實體瘤全球多中心VE-BASKET試驗對BRAF V600E突變的跨26個癌種的患者（年齡18～90歲）行維莫非尼單藥治療（960 mg，每日兩次）。其中膠質(zhì)瘤24例，總有效率為33%，中位反應時間為13個月。結(jié)果顯示接受單藥BRAF抑制有比以前認識到更廣泛的臨床活性。該研究預示BRAF抑制劑可能是膠質(zhì)瘤治療的重要補充[35]。

MGMT啟動子非甲基化患者預后相對較差，2018年針對MGMT非甲基化GBM患者開展的一項Ⅱ期臨床試驗使用了一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制劑Paxalisib，2020年4月公布的中期數(shù)據(jù)顯示，患者接受手術切除后行TMZ聯(lián)合同步放化療，后將Paxalisib作為輔助治療藥物，25%的患者在15個月隨訪中保持病情無進展狀態(tài)，該試驗認為對于新診斷的MGMT啟動子未甲基化狀態(tài)的GBM，Paxalisib最大耐受量為60 mg[36]。

NTRK基因可促進腫瘤的異常增殖，拉羅替尼在NTRK融合陽性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中顯示出療效。NAVIGATE（NCT02576431）Ⅱ期籃子試驗和SCOUT（NCT02637687）Ⅰ/Ⅱ期試驗分別納入13例高級別膠質(zhì)瘤（HGG）、7例低級別膠質(zhì)瘤（LGG）、2例神經(jīng)膠質(zhì)瘤、2例神經(jīng)上皮瘤、1例CNS神經(jīng)母細胞瘤和1例小圓形藍細胞瘤的患者。對這兩個臨床試驗綜合分析，HGG患者的客觀應答率為38%（95%CI:0.14～0.68）。所有患者24周疾病控制率為77%（95%CI:0.56～0.91），12個月OS率為86%，該研究中拉羅替尼的耐受性良好，大多數(shù)不良事件（AE）為1級和2級。研究表明拉羅替尼（Larotrectinib）在NTRK融合陽性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤患者中顯示出有效的反應和疾病控制[37]。

IDH基因突變可以顯著降低膠質(zhì)瘤細胞DNA損傷修復能力，有研究表明PARP1/2抑制劑Olaparib可擴大IDH突變對膠質(zhì)瘤細胞的影響。2021ASCO公布了Olaparib單藥治療IDH突變型高級別腦膠質(zhì)瘤的進展。納入標準為經(jīng)過多重放化療的IDH突變復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者（n=35）。中位PFS和OS分別為2.3月和15.9月。結(jié)果顯示Olaparib單藥治療表現(xiàn)出一定療效，未來可能與烷化劑聯(lián)合使用[38]。

安羅替尼（anlotinib）對VEGFR-2和VEGFR-3具有較高選擇性，其與二者結(jié)合可以抑制血管新生從而達到抗腫瘤效果[39]。有關安羅替尼的臨床試驗目前正在進行。2020年發(fā)表了一項安羅替尼聯(lián)合STUPP方案治療初診GBM患者的Ⅱ期研究（n=10）。該研究中患者術后統(tǒng)一行放療（60 Gy，30次）+TMZ（75 mg/m2，口服，1次/日）+安羅替尼（8 mg，口服，1次/日，d1～14/3周）治療。完成輔助治療的患者繼續(xù)應用安羅替尼（8 mg，口服，1次/日，d1～14/3周）。截至該文作者撰寫時，這些患者均未出現(xiàn)疾病進展。結(jié)果顯示安羅替尼在安全性方面整體可控，未發(fā)生治療相關死亡事件[40]。2021年一項囊括30例復發(fā)GBM患者的研究指出，安羅替尼聯(lián)合TMZ中位PFS為8.3月，中位OS為10.8月，其不良反應尚可[41]，其有效性需要進一步證實。值得注意的是，有研究指出安羅替尼有放療增敏作用，其機制可能與其下調(diào)Caveolin-1從而抑制MAPP磷酸化通路有關[42]。該特性能否應用于臨床實踐有待進一步研究。目前國內(nèi)一項多中心鹽酸安羅替尼膠囊聯(lián)合STUPP方案對比標準STUPP方案治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

9 病毒治療

病毒治療是近年來膠質(zhì)瘤治療的新方法，很多臨床試驗已經(jīng)開展，并取得了一些成果。DNX-2401是一種具有完全復制能力的溶瘤腺病毒，在一項對37例復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的Ⅰ期臨床研究中，患者接受單次瘤內(nèi)注射DNX-2401治療，20%患者生存超過3年，結(jié)果令人鼓舞。同時，在治療后的腫瘤組織中可以觀察到直接的溶瘤效應以及由病毒介導的免疫反應[43]。

類似的還有溶瘤病毒HSV-1，在關于此病毒的Ⅰ期試驗中，12例IDH野生型的復發(fā)兒童高級別膠質(zhì)瘤中，在11例患者中觀察到了影像學、神經(jīng)病理學或臨床緩解。這些患者的中位總生存期為12.2個月（歷史對照5.6個月）。截至2020年6月5日，在接受治療18個月后，11例患者中仍有4例存活。溶瘤病毒顯著增加腫瘤浸潤淋巴細胞的數(shù)量，表明免疫反應強烈，可將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤[44]。

另一項研究對61例復發(fā)IDH野生型GBM患者進行了PVS-RIPO重組脊髓灰質(zhì)炎病毒Ⅰ期臨床試驗。接受脊髓灰質(zhì)炎病毒治療的患者中，約21%存活36個月以上，而歷史對照組中僅有4%存活36個月。PVS-RIPO重組脊髓灰質(zhì)炎病毒治療復發(fā)IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤可使患者獲益[45]。

10 患者的全程管理

膠質(zhì)瘤的復雜性、難治性和易復發(fā)性決定了膠質(zhì)瘤患者全程管理的必要性。實現(xiàn)患者的全程管理首先需要建立良好、迅速的醫(yī)患溝通通道。對于已經(jīng)確診為高級別膠質(zhì)瘤的患者，由于其病情變化較快，迅速而有效的醫(yī)患溝通十分必要。其次全程管理不僅要求對在院患者負責，也要求對出院患者的病情有一定程度的了解，包括出院后放療的時間、放療劑量、藥物服用時間、藥物服用劑量、復查核磁的情況等，目前多數(shù)醫(yī)院采用電話隨訪的形式監(jiān)測出院后患者的情況，但是形式可以變化，如部分醫(yī)院采用公眾號、醫(yī)療APP等形式。總而言之，對于新入的患者，從就診開始，醫(yī)生需要對患者病情有全面準確的評估，尤其是腦功能區(qū)的手術，醫(yī)生必須詳細告知患者可能存在的風險，同時評估患者能否承受手術帶來的打擊，其中包括患者的心理評估以及患者家屬的心理評估。膠質(zhì)瘤術前患者的全程管理部分醫(yī)院引入了多學科團隊（multidisciplinary team,MDT）。MDT可以最大限度地克服單一學科的限制，為患者的治療質(zhì)量提供更好的保障，目前中國在MDT建設方面處于較為先進的行列?；颊叱鲈汉?，醫(yī)生需要對手術后放療及化療方案、定期復查結(jié)果有一個大概的掌握，發(fā)現(xiàn)問題后可以及時處理，這樣能大大提高膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量和生存期。

11 問題和展望

目前腦膠質(zhì)瘤的治療離不開手術、化療和放療三道利器，2021年版WHO診斷指南將分子病理提到了新的高度，不僅參與膠質(zhì)瘤的診斷、分型、預后評估，而且還參與膠質(zhì)瘤分級，這提示我們以后的研究方向主要是從分子機制方面入手研究膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年來電場治療是一種應用全新機制治療膠質(zhì)瘤的方法，脫離了主流研發(fā)中三道利器的束縛，且被諸多研究證實有效，可以作為治療膠質(zhì)瘤的重要補充，該治療方法應用前景廣闊，但目前面臨的問題是高昂的費用極大限制了該治療方法的普及。免疫治療和靶向治療二者雖然發(fā)展前景較為樂觀，但目前主要問題是成熟的治療方法較少，臨床使用受到一定的限制。病毒治療目前普遍尚處于起步階段，受認可程度不如免疫治療和靶向治療，可以考慮為膠質(zhì)瘤臨床治療中的輔助。隨著人類對膠質(zhì)瘤認識的增加，患者的全程管理已經(jīng)獲得普遍共識，再加上目前國內(nèi)對臨床試驗較為重視，相信在不久的將來能夠?qū)⒛z質(zhì)瘤的診療水平提到一個新的高度。