甘彬 劉思陽 吳一龍

肺癌作為我國發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，一直是藥物研究的攻克重點。近年來，精準治療模式的飛速發(fā)展為患者帶來切實的臨床獲益，在經(jīng)歷靶向治療和免疫治療兩個重要的分水嶺后，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的死亡率大大降低[2]。令人振奮的是，驅(qū)動基因陰性的程序性細胞死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）≥50%的晚期NSCLC患者的5年生存率相較于以往已經(jīng)有了極大提升，為部分NSCLC患者帶來長生存獲益。得益于這些治療手段的進步，尤其是創(chuàng)新藥物和療法的陸續(xù)獲批上市，NSCLC患者的生存時間和生活質(zhì)量得到了顯著改善。2021年陸續(xù)有不少重磅研究值得我們共同關(guān)注，這些研究都為推動肺癌”慢病化“發(fā)展歷程做出了貢獻。

1 改變臨床實踐的重要研究

1.1 早期NSCLC的研究進展 早期NSCLC患者可以接受手術(shù)治療，但仍有部分患者在術(shù)后會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病理分期為Ib期/IIa期/IIb期/IIIa期的患者的5年總生存（overall survival, OS）率分別為68%、60%、53%和36%，IIIb期的患者則為26%[3]。因此患者術(shù)后獲得長期生存至關(guān)重要的是降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，尤其是遠處復(fù)發(fā)。

1.1.1 圍手術(shù)期免疫治療 以程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療已經(jīng)改變了晚期NSCLC患者的治療格局，而早期NSCLC患者機體免疫功能更好，理論上免疫治療有望帶來更好的療效，因此免疫治療關(guān)口前移、應(yīng)用于早期可手術(shù)患者成為了近年來的研究熱點。IMpower010和CheckMate 816兩項III期研究結(jié)果證實了免疫治療在早期肺癌圍手術(shù)期治療中應(yīng)用的前景。

IMpower010是一項全球多中心、開放標簽、隨機III期研究，共入組1,280例完全性切除的Ib期（≥4 cm）-IIIa期［國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）第7版］NSCLC患者[4]。術(shù)后接受至多4個周期含鉑化療，1,005例患者后續(xù)隨機1:1分配，分別接受16個周期的阿替利珠單抗（1,200 mg,q21d）或最佳支持治療。主要研究終點為研究者評估的無病生存期（disease-free survival, DFS），次要終點包括OS。研究結(jié)果顯示，對于完全切除的II期-IIIa期NSCLC患者，輔助化療后使用阿替利珠單抗相比最佳支持治療顯著改善了PD-L1表達≥1%患者的DFS。據(jù)此美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準阿替利珠單抗用于PD-L1≥1%的II期-IIIa期NSCLC的免疫輔助治療。盡管IMpower010在PD-L1腫瘤陽性比例評分（tumor proportion score, TPS）≥1%的II期-IIIa期人群中達到了主要終點，但DFS的改善主要由PD-L1 TPS≥50%的人群驅(qū)動 （HR=0.43; 95%CI:0.27-0.68），而在PD-L1 TPS 1%-49%的人群中，輔助免疫治療的DFS獲益有限（HR=0.87; 95%CI: 0.60-1.26）。盡管這種事后分析須謹慎看待，但這結(jié)果與過往轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究結(jié)果一致[5,6]。因此臨床實踐可能更多用在PD-L1 TPS≥50%的II期-III期患者。此外值得注意的是，在IMpower010的復(fù)發(fā)模式分析中，免疫治療沒有影響局部或遠處復(fù)發(fā)以及腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。因此免疫治療在輔助治療中到底起到什么作用、如何起作用還需要進一步的研究和探索。目前另一個III期隨機對照的輔助免疫治療研究KEYNOTE-091[7]已宣布達到陽性結(jié)果，具體結(jié)果將在2022年的醫(yī)學(xué)會議上公布，讓我們拭目以待。

CheckMate 816是一項多中心、開放標簽、隨機III期研究[8]，旨在評估相比傳統(tǒng)標準治療化療，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除NSCLC新輔助治療是否可以改善患者生存結(jié)局的全球III期臨床研究。研究納入358例Ib期-IIIa期的可切除NSCLC患者，隨機分為三個臂：①納武利尤單抗聯(lián)合化療組；②單純化療組；③納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組。研究的主要終點是BICR評估的完全病理緩解（complete pathological response, pCR）率和無事件生存期（event free survival, EFS）。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療對比化療可提高患者的pCR率和主要病理緩解（major pathologic response, MPR）率。另一研究終點EFS在年末時也已經(jīng)提前宣布獲得陽性結(jié)果。基于此項研究，F(xiàn)DA于2022年3月批準納武利尤單抗聯(lián)合化療的NSCLC新輔助治療適應(yīng)證。

在IMpower010和CheckMate 816取得陽性結(jié)果后，便有個顯而易見但仍無定論的問題需要解答：對于NSCLC患者，究竟應(yīng)接受術(shù)后輔助免疫治療還是新輔助免疫治療？目前筆者認為對于具有一定手術(shù)難度的患者可考慮新輔助免疫治療，而對于較易手術(shù)的患者可采取輔助免疫治療?？傮w而言，新輔助免疫治療似乎更容易被接受，期待未來能有更多研究和探索解答這個問題。

1.1.2 術(shù)后輔助靶向治療 表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）用于EGFR突變NSCLC患者術(shù)后輔助治療的策略已納入中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等中外診療指南，無論是EVAN[9]、ADJUVANT/CTONG1104[10]、IMPACT[11]等一代EGFR-TKI的臨床研究，還是ADAURA[12]等三代EGFR-TKI的臨床試驗，除IMPACT外，都顯示了輔助靶向治療為EGFR突變的NSCLC患者帶來了良好獲益。但在ADJUVANT/CTONG1104中可以看到，盡管吉非替尼輔助治療EGFR突變的可切除II期-IIIa期（N1-N2）NSCLC的無病生存期（disease-free survival, DFS）相對優(yōu)于化療（中位DFS：30.8 monvs19.8 mon；HR=0.56；95%CI：0.40-0.79；P=0.001）[13]。然而，并不是所有的患者都獲得滿意的臨床結(jié)局，其OS并無顯著差異，且部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生存曲線有所下降，這表明有進一步生物標志物評估的必要性。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊對ADJUVANT/CTONG1104臨床研究進行的生物標志物探索性結(jié)果展示了一個新的評估模型[14]。該研究人群為隨機入組ADJUVANT/CTONG1104的II期-IIIa期（N1-N2）、EGFR突變型NSCLC、接受了完全手術(shù)切除的其中171例患者，對其組織進行422個癌癥相關(guān)基因分析，結(jié)合DFS識別預(yù)測性生物標志物，進一步探索對于EGFR突變的患者存在哪些預(yù)測輔助治療療效的基因變異。結(jié)果顯示，攜帶NKX2-1、CDK4和MYC擴增、TP53外顯子4/5錯義突變的EGFR突變患者術(shù)后輔助TKI的生存相對更好，而RB1變異的患者輔助化療相對更好。研究者據(jù)此構(gòu)建了MINERVA評分模型（Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies），能綜合評估腫瘤的個體化治療反應(yīng)。通過該模型評分能將患者分為三組：TKI高度優(yōu)先組（HTP）患者：輔助吉非替尼治療無論DFS和OS均具有顯著優(yōu)勢，亞組特征為富集了NKX2-1、CDK4和MYC擴增、TP53外顯子4/5錯義突變；TKI優(yōu)先組（TP）患者：輔助吉非替尼DFS具有顯著優(yōu)勢，缺乏富集的預(yù)測性生物標志物；化療優(yōu)先組（CP）：患者盡管攜帶EGFR突變，但對化療反應(yīng)更好且有DFS獲益，其亞組特征為存在RB1變異。利用II期新輔助研究CTONG1103的數(shù)據(jù)進一步驗證該模型，觀察到類似的預(yù)后分層結(jié)果。MINERVA通過生物標志物對患者進行分組，讓精準治療更精準，為個性化輔助治療發(fā)展提供了新視角。

結(jié)合目前已有的臨床研究證據(jù)[9-11]，一代EGFR-TKI用作NSCLC輔助靶向治療的臨床結(jié)局幾乎相同：用藥兩年后停藥，仍可以持續(xù)獲益2年。而且，在一項真實世界研究[15]中顯示，無論EGFR突變狀態(tài)和術(shù)后階段如何，輔助化療并沒有改善生存結(jié)果，提示NSCLC術(shù)后輔助化療似乎不是必須。當(dāng)然還需要思考一代EGFR-TKI在輔助治療中的作用，例如一代和三代EGFR-TKI的最佳序貫治療策略、治療時間、耐藥機制以及疾病復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療；生物標志物和微小病灶殘留（minimal residual disease, MRD）可能是突破目前困境的潛在途徑，指導(dǎo)輔助靶向治療，使患者的生存獲益最大化。

目前早期NSCLC的多學(xué)科治療模式可總結(jié)如下：對于Ia期的患者，手術(shù)是最優(yōu)選擇，部分情況可選擇體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）；對于可手術(shù)的Ib期-III期患者，術(shù)后需檢測EGFR基因突變和PD-L1蛋白表達兩個指標，根據(jù)檢測結(jié)果，若為EGFR陽性則可采用輔助靶向治療，若為PD-L1陽性則可考慮在輔助化療后增加免疫鞏固治療；對于有潛在手術(shù)可能的III期患者，根據(jù)檢測結(jié)果可考慮術(shù)前進行新輔助治療。

1.2 局部晚期NSCLC的研究進展 25%-30%的NSCLC患者診斷時便處于不可手術(shù)的IIIa期-IIIc期[16]。過往III期NSCLC的標準治療只有同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, cCRT）[17]，且研究進展緩慢。PACIFIC研究[18]結(jié)果在公布之初被稱為“海嘯”，首次證實了同步放化療后加入免疫鞏固治療可顯著改善不可切除的III期NSCLC患者的生存，隨之便改變了臨床實踐進入標準治療。近期更新的5年生存率達到42.9%，切實為患者帶來顯著的生存獲益[19]。然而在真實世界中，由于同步放化療的毒性較大，很多患者都無法耐受[20]。在中國多數(shù)會采取序貫放化療（sequential chemoradiotherapy, sCRT）方案作為替代，因此這部分患者的免疫鞏固治療亟需臨床證據(jù)支持。

GEMSTONE-301是一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期研究[21]，旨在評估舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入來自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序貫放化療，69.6%的患者美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評分為1分，69.0%的患者為鱗狀細胞癌，IIIa期、IIIb期、IIIc期患者分別占28%、55%、16%?；颊甙?:1隨機接受舒格利單抗或安慰劑鞏固治療。研究結(jié)果顯示，舒格利單抗組相較于安慰劑組能顯著延長無進展生存期（progression-free survival, PFS） （9.0 monvs5.8 mon;HR=0.64, 95%CI: 0.48-0.85,P=0.002,6）。而且，無論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益。

GEMSTONE-301研究擴展了PACIFIC研究的入組人群，在PACIFIC模式基礎(chǔ)上增加對sCRT的評估，使其治療模式能涵蓋超過90%的III期NSCLC患者。鑒于東亞人群中EGFR突變率更高，且免疫治療對EGFR/ALK/ROS1突變?nèi)巳旱淖饔脴O為有限，研究明確排除了驅(qū)動基因陽性的患者，極大程度減少了基因突變異質(zhì)性對治療效果的影響。盡管GEMSTONE-301相較于PACIFIC的IIIb期、IIIc期患者比例更高、鱗癌患者更多，但關(guān)鍵結(jié)果非常接近，同時也為序貫放化療后接受免疫鞏固治療能獲益提供了堅實的臨床證據(jù)。

近年來，免疫治療在局部晚期NSCLC領(lǐng)域除了免疫鞏固治療的不斷探索，還有免疫同步放化療的研究。真實世界調(diào)查[22,23]顯示，接受cCRT的不可切除III期NSCLC患者中，22%-30%患者因出現(xiàn)進展或不能耐受毒性而無法進行免疫維持治療。開放標簽、非隨機、全球多中心的II期研究KEYNOTE-799[24]將免疫治療的時機提前，共納入216例初治不可切除IIIa期-IIIc期NSCLC患者，其中112例患者進入隊列A（鱗癌和非鱗癌NSCLC），104例患者進入隊列B（非鱗癌NSCLC），在同步放化療期間進行2或3周期帕博利珠單抗治療，后續(xù)給予14個周期免疫治療。主要研究終點為客觀緩解率（objective response rate, ORR）和3級以上間質(zhì)性肺炎發(fā)生率。研究結(jié)果顯示這種模式有一定獲益，ORR約為70%，提示帕博利珠單抗同步cCRT對III期不可切NSCLC有良好的抗腫瘤療效，期待進一步的III期臨床研究驗證結(jié)果。

目前有不少針對III期NSCLC的免疫治療與放化療聯(lián)合的大型臨床研究正在開展，如PACIFIC 2、PACIFIC 5、SKYSCRAPER-3、CheckMate 73L等，但研究設(shè)計均較為保守，希望有更具突破性的研究能顛覆當(dāng)前的治療模式，為患者帶來更顯著的生存獲益提升。

目前不可手術(shù)局部晚期NSCLC的多學(xué)科治療模式可總結(jié)如下：對于III期患者，同樣需要檢測EGFR基因突變和PD-L1蛋白表達兩個指標，若為EGFR陽性的患者，不主張選擇包含免疫治療的方案；若為PD-L1陽性的患者，無論同步還是序貫放化療后，建議考慮采用免疫鞏固治療。

1.3 晚期NSCLC的研究進展 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）是一種能夠?qū)⒓毎拘运幬镏苯舆f送至腫瘤細胞的抗腫瘤治療方式，由三部分組成：細胞毒素（payload）、單克隆抗體（mAb）與連接子（Linker）[25]。主要機制為抗體結(jié)合靶抗原、內(nèi)化后連接子斷裂，釋放細胞毒素，最終達到腫瘤殺傷最大化以及全身毒性最小化的目的[26]。

目前ADC在肺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)非?；馃?，尤其是應(yīng)用于HER2靶點。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是一種新出現(xiàn)、靶向HER2的ADC，由人源化抗HER2 IgG1單抗（曲妥珠單抗）與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd通過可裂解的四肽連接子連接而成。DESTINY-Lung01是一項全球多中心的II期研究[27]，旨在評估DS-8201治療HER2過表達/突變的晚期NSCLC療效。研究入組了91例攜帶HER2突變的晚期非鱗肺癌患者（90例既往接受過抗腫瘤治療），接受DS-8201 6.4 mg/kg，每3周1次。主要研究終點是ICR評估的客觀緩解率（objective response rate, ORR）。研究結(jié)果顯示，DS-8021用于經(jīng)治HER2突變晚期NSCLC的ORR為55%，OS為17.8個月。與之對照的是，同樣報道于ESMO 2021的ZENITH20-4研究[28]，小分子TKI波奇替尼（Poziotinib）的一線ORR為43.8%，與ADC藥物的數(shù)據(jù)相比遜色不少。但是不是就意味著ADC就全面占優(yōu)呢？事實并非如此，我們需要注意到DS-8201的安全性問題，3級以上的藥物相關(guān)不良事件占46%，5級致死性不良事件則達14.3%，均提示DS-8201的安全性需要進一步驗證。

在ADC仍在探索的階段，被視為下一代ADC的免疫刺激偶聯(lián)藥物（immune stimulating antibody conjugate,ISAC）已經(jīng)出發(fā)[29]。BDC-1001由HER2靶向的曲妥珠單抗生物類似物與TLR7/8激動劑偶聯(lián)而來，通過曲妥珠單抗介導(dǎo)的機制直接殺死腫瘤細胞，激活的髓系A(chǔ)PC局部吞噬和清除HER2表達的腫瘤細胞，以及T細胞對腫瘤相關(guān)抗原或新抗原的持久的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤活性?？上R床結(jié)果令人失望，BDC-1001治療的40例可評估患者中，ORR僅為2.5%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為32.5%[30]。更可惜的是這并非孤例，同期報道于ESMO-IO 2021的ISAC SBT6050的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，其ORR僅為7%[31]?？梢姡?lián)合細胞毒素的ADC是任重道遠，而其他的聯(lián)合方案是困難重重。

晚期NSCLC值得關(guān)注的另一研究是ORIENT-31[32]。過往EGFR突變的NSCLC患者被認為無法從免疫治療中獲益[33]，但在IMpower150亞組分析發(fā)現(xiàn)[34]，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療相較于貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以改善EGFR突變?nèi)巳旱腛S，但樣本量較小且為亞組分析，需前瞻性大樣本臨床研究進一步驗證。ORIENT-31是一項隨機雙盲III期臨床研究，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療對EGFR-TKI治療失敗的非鱗狀NSCLC的療效與安全性。首次中期分析顯示，與單純化療組相比，信迪利單抗的四藥組合顯著延長中位PFS（6.9 monvs4.3 mon;HR=0.464, 95%CI: 0.337-0.639;P＜0.000,1）。期待該研究報道更多成熟的數(shù)據(jù)，推動臨床實踐的改變。

2 重要的陰性結(jié)果研究

往往我們大家以為陽性結(jié)果的研究才會改變臨床決策，但其實部分陰性結(jié)果同樣能產(chǎn)生重要影響。

奧希替尼不宜與貝伐珠單抗一線聯(lián)合使用：WJOG 9717L是一項開放標簽隨機II期試驗[35]，該研究旨在比較奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比奧希替尼單藥治療初治晚期EGFR突變非鱗NSCLC患者的臨床療效。結(jié)果顯示相比奧希替尼單藥治療，奧希替尼與貝伐珠單抗聯(lián)用后，未能改善mPFS（22.1 monvs20.2 mon; HR=0.862, 95%CI:0.531-1.397;P=0.213），且顯著增加不良反應(yīng)，尤其是高血壓（8.3%vs34.4%）、蛋白尿（6.7%vs54.1%）、鼻血（8.3%vs36.1%），提示奧希替尼不宜與貝伐珠單抗一線聯(lián)合使用。

納武利尤單抗不宜用于EGFR-TKI耐藥后治療：WJOG 8515L研究是一項多中心隨機II期研究[36]，其評估了納武利尤單抗對比卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽性NSCLC患者的療效。主要研究終點結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的mPFS差于化療組（1.7 monvs5.6 mon;HR=1.92, 95%CI: 1.27-2.90;P=0.008），提示免疫單藥治療無法應(yīng)用于EGFR-TKI耐藥后的治療。

免疫聯(lián)合抗血管藥物一線治療應(yīng)慎重：III期研究LEAP-007采取隨機雙盲的臨床設(shè)計，入組既往未經(jīng)治療的PD-L1 TPS≥1%的無EGFR、ROS1或ALK突變的IV期NSCLC患者，旨在進一步探索PD-L1陽性晚期NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗±侖伐替尼治療的臨床獲益[37]。結(jié)果表明，盡管PFS和ORR有改善，但該聯(lián)合模式未能為患者帶來OS的獲益。大相徑庭的是，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的Ib期研究結(jié)果顯示出良好信號，ORR達72.7%，mPFS達15個月[38]。而Sebastian教授等[39]則在同期評述中起了《Too Good to be True?》的題目表達疑慮。因此目前對于免疫聯(lián)合抗血管藥物應(yīng)用在一線治療NSCLC應(yīng)該慎重，需要更多的大型臨床證據(jù)來驗證。

Canakinumab治療肺癌前景堪憂：Canakinumab是一種人源單克隆抗體，與人白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）具有高親和力和選擇性結(jié)合，并通過阻斷其與受體的相互作用來中和IL-1β的活性，從而抑制促腫瘤炎癥（protumor inflammation, PTI），增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，達到抗腫瘤目的。III期研究CANOPY-1[40]旨在評估Canakinumab聯(lián)合帕博利珠單抗和含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC的療效，結(jié)果顯示未能達到OS和PFS共同研究終點。評估Canakinumab聯(lián)合多西他賽二、三線治療的III期CANOPY-2[41]也同樣失敗。這些結(jié)果無法驗證PTI抗腫瘤的概念，應(yīng)評估這類藥物的發(fā)展和應(yīng)用前景。

3 值得關(guān)注的研究

COAST研究（開放標簽隨機II期）在PACIFIC模式上繼續(xù)創(chuàng)新，以PACIFIC模式作為對照組，評估度伐利尤單抗聯(lián)合新藥Oleclumab或Monalizumab的療效[42]。正常情況下，放療會誘導(dǎo)CD73和HLA-E（NKG2A配體）的表達，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[43-46]。而Oleclumab可以抑制CD73以減少細胞外腺苷的產(chǎn)生，從而促進抗腫瘤免疫力[47]。Monalizumab可以阻斷NKG2A以減少對自然殺傷（natural killer, NK）細胞和CD8+T細胞的抑制[48]。該研究設(shè)計從免疫循環(huán)的整體角度入手[49]，尋找合適的聯(lián)合治療模式，是非常好的創(chuàng)新思路。研究結(jié)果初步驗證了理論假設(shè)，無論ORR還是mPFS都有顯著提升，期待下一次研究結(jié)果公布。

TACTI-002（開放標簽II期）顯示出良好的臨床信號，帕博利珠單抗聯(lián)合新藥Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3蛋白）一線治療PD-L1表達未經(jīng)選擇的晚期NSCLC，mPFS達8.2個月，對于PD-L1 TPS≥50%的患者ORR為54%[50]。該方案已在黑色素瘤中取得成功[51]，期待肺癌領(lǐng)域的進一步研究。

III期ATALANTE-1研究[52]展示了治療性腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用價值，結(jié)果顯示在晚期HLA-A2+NSCLC患者中，OSE2101與化療相比具有良好的臨床獲益。對于免疫治療耐藥的患者，OS顯著提升，死亡風(fēng)險下降（11.1 monvs7.5 mon; HR=0.59, 95%CI: 0.38-0.91;P=0.017），提示疫苗正在走進臨床實踐。

ROS1抑制劑Entrectinib治療ROS1融合陽性NSCLC療效顯著，合并分析ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三個I期/II期的結(jié)果[53]顯示，ORR達67.1%，其中顱內(nèi)控制率達79.2%，希望這令人振奮的療效能很快進入臨床實踐。

DZD9008（選擇性、不可逆的EGFR-TKI）在既往接受過治療的EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤療效，在200 mg/d和300 mg/d劑量下，ORR分別達到45.5%和41.9%[54]。EGFR外顯子20突變的異質(zhì)性很強，可細分為近端（near-loop）和遠端（farloop）兩個亞組，其對EGFR-TKI的敏感性也不相同[55]。而DZD9008在近端的ORR為47.5%，在遠端的ORR為36.4%?；诖?，美國FDA授予DZD9008突破性療法認定，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者。后續(xù)的研究也值得繼續(xù)關(guān)注。

I期CHRYSALIS研究評估了雙特異性抗體Amivantamab單藥、Amivantamab+Lazertinib用于三代TKI耐藥的EGFR突變NSCLC的安全性和療效，結(jié)果顯示ORR為36%，中位緩解持續(xù)時間（duration of overall response,DOR）為9.6個月[56,57]。I期CHRYSALIS-2研究[58]評估了Lazertinib單藥療法及與Amivantamab聯(lián)合用藥治療晚期NSCLC患者，在既往接受了2線-3線治療的29例患者中ORR為41%，既往接受了4線及以上治療的47例患者中ORR為21%。為三代EGFR-TKI耐藥進展后的患者提供了新的治療希望，這種治療方案或能進一步延長患者的生存獲益，期待有更多樣本量的臨床研究驗證。

4 回顧與展望

回顧2021年值得關(guān)注的重要研究，首先，可以發(fā)現(xiàn)最顯著的是早期NSCLC的研究進展，靶向輔助治療徹底改變了整個治療模式，并且是“精準再精準”，為個體化治療提供了全新視角；免疫輔助治療同樣亮眼，不僅能應(yīng)用于術(shù)后輔助治療，而且還能應(yīng)用于序貫放化療后的鞏固治療，對于可手術(shù)NSCLC，靶向或免疫的輔助治療將成為標準；其次，對于局部晚期NSCLC，序貫放化療后免疫治療已經(jīng)驗證可減少疾病復(fù)發(fā)，為臨床和患者帶來更多治療選擇；再次，晚期NSCLC的研究進展頗多，其中抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）作為突破現(xiàn)有治療機制的藥物可能會成為新的治療手段；最后，免疫檢查點抑制劑的研究繼續(xù)如火如荼，在治療驅(qū)動基因陽性NSCLC方面已經(jīng)初現(xiàn)曙光。我們共同期待未來能有更多更堅實的臨床證據(jù)涌現(xiàn)，有更多更好的治療藥物用于臨床實踐，為NSCLC治療帶來更多變革，造?；颊?。

致謝 感謝默沙東（中國）投資有限公司醫(yī)學(xué)部鄭堯杰對本文提供的數(shù)據(jù)整理及文稿校對的支持。