李鵬濤 遲瑞玲 劉巧玲 陳士花 劉洪訓(xùn)

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性感染性疾病，早期受到病毒感染后不發(fā)病，會(huì)長(zhǎng)期潛伏在脊髓背根神經(jīng)節(jié)中，因機(jī)體免疫力下降、免疫抑制疾病、家族史、個(gè)體共病史或創(chuàng)傷應(yīng)激等原因，導(dǎo)致VZV 被重新激活引起HZ，主要表現(xiàn)為疼痛、紅斑、斑丘疹、皮疹等，與其他皮疹的區(qū)別在于單側(cè)表現(xiàn)。急性期帶狀皰疹（acute herpes zoster，AHZ）一般是指小于1 個(gè)月的神經(jīng)痛；其主要并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）。PHN 的典型癥狀包括灼燒感、與感覺障礙相關(guān)的刺痛和感興趣區(qū)域的異常疼痛。有證據(jù)表明，在皰疹后神經(jīng)痛急性期積極使用抗病毒藥物和多模態(tài)鎮(zhèn)痛等降低PHN 的發(fā)生率，主要機(jī)制考慮與有害刺激信號(hào)向神經(jīng)中樞的傳遞減少，降低神經(jīng)敏化，并通過在傳入阻滯期間改善神經(jīng)組織的血液流動(dòng)來減少神經(jīng)損傷，降低PHN 的發(fā)生[1-2]。有研究表明，周圍神經(jīng)阻滯在治療急性期帶狀皰疹方面有很好的效果[3]。Meta分析也報(bào)告了早期神經(jīng)阻滯的良好結(jié)果，并證實(shí)了對(duì)預(yù)防PHN 的積極影響；此外，局麻藥和皮質(zhì)類固醇在受影響神經(jīng)區(qū)域內(nèi)可能起到抗炎作用[4]。神經(jīng)阻滯技術(shù)有多種引導(dǎo)方式，最常見的有體表解剖標(biāo)志定位法、CT 影像學(xué)引導(dǎo)法及超聲引導(dǎo)等[5]。因超聲技術(shù)水平在臨床實(shí)踐中得到提高，通過超聲引導(dǎo)下進(jìn)行各種神經(jīng)阻滯治療也得到了有效推廣，其優(yōu)點(diǎn)包括直視、精準(zhǔn)、便捷、安全、有效等。當(dāng)前，使用超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹（早期或急性期）的臨床文獻(xiàn)逐漸增多，而多中心、樣本量足夠大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)嚴(yán)重缺乏，導(dǎo)致試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量不高。本文采用循證醫(yī)學(xué)原理，評(píng)價(jià)超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療急性期帶狀皰疹的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療AHZ 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象：急性期帶狀皰疹的患者，無年齡、種族、地域限制；（3）干預(yù)措施：超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：本研究的主要結(jié)果是通過數(shù)字評(píng)分法（numeric rating scales，NRS）、視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scales，VAS）評(píng)定疼痛強(qiáng)度。VAS 評(píng)分范圍為0～10 分或0～100 分。NRS（無疼痛=0，最嚴(yán)重的疼痛=10）與VAS 相似，疼痛強(qiáng)度是通過數(shù)字和描述來衡量的；得分越高表明疼痛強(qiáng)度越大；（5）次要結(jié)果：治愈率、有效率、不良反應(yīng)、PHN 發(fā)生率等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用不當(dāng)；（2）文件多次發(fā)表或僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議和交流；（3）文獻(xiàn)的主要內(nèi)容偏離了本文的研究方向；（4）文獻(xiàn)未包含本研究的相關(guān)內(nèi)容；（5）試驗(yàn)組或?qū)φ战M發(fā)病過程較長(zhǎng)，治療過程趨于復(fù)雜；（6）干擾因素過多，最終無法識(shí)別超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯在治療AHZ 中所起到的臨床作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。

1.3 信息來源與文獻(xiàn)檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫來源 截止該庫收錄時(shí)間至2022 年2 月。系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方（Wanfang Data）；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane、Embase。

1.3.2 檢索策略 中文文獻(xiàn)以超聲引導(dǎo)、神經(jīng)阻滯、帶狀皰疹、急性期帶狀皰疹，英文文獻(xiàn)以Ultrasound-guided、Nerve block、Herpes zoster、Zoster and Shingles 主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式檢索。

1.4 研究選擇和數(shù)據(jù)提取 兩名研究員將獨(dú)立選擇研究，按要求在數(shù)據(jù)庫檢索后，通過閱讀文獻(xiàn)題名和摘要進(jìn)行初步篩選，相互檢查結(jié)果；將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括病例數(shù)、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究員根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)序列、分配否隱藏、是否使用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否有選擇性報(bào)告、是否有其他偏倚。評(píng)估分歧還將咨詢第三位研究員。

1.6 發(fā)表偏倚 納入研究文獻(xiàn)＞5 篇繪制漏斗圖，用于分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚；對(duì)稱漏斗圖表示偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，而非對(duì)稱漏斗圖表示偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。

1.7 數(shù)據(jù)分析和異質(zhì)性評(píng)估 采用RevMan 5.4 軟件交叉處理文獻(xiàn)并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD），而二分類變量數(shù)據(jù)采用比值比（odds ratio，OR）進(jìn)行分析，95%CI表示療效效應(yīng)量。對(duì)統(tǒng)計(jì)分析后所得數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)并計(jì)算I2值；I2＜50%表示同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects，F(xiàn)E）；反之，表示異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects，RE）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果 筆者遵循Meta 分析中描述的指南：經(jīng)數(shù)據(jù)庫檢索共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)452篇，兩名研究者獨(dú)立評(píng)估研究，如果文章不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為文章不相關(guān)，確定了符合進(jìn)一步審查條件的文章，然后去除重復(fù)文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀標(biāo)題、摘要和全文；最終納入16 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析。

2.2 納入研究文獻(xiàn)基本特征 最終納入16 篇文獻(xiàn)[6-21]試驗(yàn)進(jìn)行分析，均是急性期帶狀皰疹，均有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，且比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況。研究共包括1 155 例受試者，其中試驗(yàn)組600例，對(duì)照組555例，根據(jù)納入的文獻(xiàn)，進(jìn)行有效信息提取，歸納提煉后見表1。

表1 納入一般情況研究比較

表1 （續(xù)）

2.3 納入研究的質(zhì)量結(jié)果評(píng)價(jià) 納入的16 項(xiàng)研究中，項(xiàng)余華等[9]、張君等[14]兩項(xiàng)研究未明確男女比例；張君等[14]、劉志林等[16]研究年齡未明確；李城等[11]、劉志林等[16]、劉明珠等[17]研究對(duì)象病程未細(xì)分；韓艷陽等[7]、安政莊等[13]、鄭淑月等[18]研究未提及分配方法；任金嬋等[8]、施小妹等[10]、李城等[11]、繆源宏等[19]研究提到隨機(jī)分配法，未給出具體隨機(jī)分組方案；張君等[14]研究中提到了隨機(jī)雙盲法；張華等[12]研究提到研究對(duì)象退出、失訪情況，8 篇文獻(xiàn)[7，9，12，15-17，20-21]研究提及隨機(jī)數(shù)字表法，屬于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖1、2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后4 周疼痛評(píng)分 納入的王波等[6]、韓艷陽等[7]、衛(wèi)琰等[15]研究評(píng)價(jià)了治療前后NRS 評(píng)分，進(jìn)行Meta 分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=1.13，I2=0%）顯示具有同質(zhì)性，故采用FE模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組VAS 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有駐計(jì)學(xué)意義[MD=-1.56，95%CI（-1.82，-1.31），Z=12.03，P＜0.000 01]，見圖3。

納入的13 項(xiàng)研究報(bào)道了VAS 評(píng)分，其中5 篇文獻(xiàn)[9，13，17-18，20]報(bào)道了治療前后進(jìn)行Meta分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=47.57，I2=92%），顯示具有異質(zhì)性，故采用RE 模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組NRS 疼痛評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.11，95%CI（-1.72，-0.50），Z=3.55，P=0.000 4]，見圖4。

2.4.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治愈率比較分析 納入的7 篇文獻(xiàn)[7，9，12，15-17，21]研究報(bào)道了患者治療后帶狀皰疹治愈率，Meta 分析顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=3.28，I2=0%），顯示具有同質(zhì)性，故采用FE模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治愈率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.86，95%CI（1.90，4.31），Z=5.05，P＜0.000 01]，見圖5。

2.4.3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療總有效率 納入的7 篇文獻(xiàn)[6，9，11-12，15，17，21]均報(bào)道了治療后急性期帶狀皰疹總有效率，Meta 分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=2.33，I2=0%）顯示具有同質(zhì)性，故采用FE 模型分析。結(jié)果顯示：超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯或與西藥、針刺等聯(lián)合治療急性期帶狀皰疹的總有效率優(yōu)于單純使用西藥或傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯[OR=4.89，95%CI（3.23，7.42），Z=7.48，P＜0.000 01]，見圖6。

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的8 篇文獻(xiàn)[8-10，12，15-16，19-20]報(bào)道了治療后發(fā)生不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=2.90，I2=0%）顯示具有同質(zhì)性，故采用FE 模型分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較并未增加不良反應(yīng)發(fā)生[OR=0.75，95%CI（0.41，1.39），Z=0.91，P=0.37]，見圖7。

2.4.5 PHN 發(fā)生率 納入的韓艷陽等[7]、張君等[14]、劉明珠等[17]、鄭淑月等[18]研究報(bào)道了PHN 發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=0.33，I2=0%）顯示具有同質(zhì)性，故采用FE 模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組PHN發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.19，95%CI（0.08，0.47），Z=3.62，P=0.000 3]，見圖8。

2.4.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 繪制了超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療急性期帶狀皰疹的總有效率漏斗圖，通過漏斗圖來判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。研究基本上均勻分布在合并效應(yīng)量的兩側(cè)，說明發(fā)表偏倚較小，Meta 分析的結(jié)果較可靠，見圖9。

3 討論

急性帶狀皰疹病毒感染會(huì)對(duì)身體的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害；這類觀點(diǎn)得到研究證實(shí)[22]。HZ由于其潛在病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，人們提出了各種預(yù)防PHN 的方法；目前尚未確定帶狀皰疹病毒感染引起的急性疼痛和持續(xù)性疼痛的機(jī)制[23]?，F(xiàn)在主要治療目標(biāo)是減輕疼痛。但有研究表明，目前的治療方法對(duì)超過一半的患者無效，PHN 是其主要并發(fā)癥，長(zhǎng)期PHN 可導(dǎo)致抑郁、疲勞和睡眠障礙，在預(yù)防PHN 的同時(shí)，控制急性病毒感染和相關(guān)疼痛顯得尤為重要[24]。本研究的目的是研究超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯對(duì)AHZ 患者PHN 的預(yù)防作用。傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯存在易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，如氣胸或局麻藥進(jìn)入血管，神經(jīng)鞘存在纖維隔，妨礙了藥物擴(kuò)散，個(gè)體解剖也有一定差異；超聲引導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)在于直視下操作，重復(fù)性強(qiáng)，安全性高，前后可做對(duì)比。需要強(qiáng)調(diào)的是，有研究證實(shí)，PHN 與感覺神經(jīng)脫髓鞘和瘢痕形成有關(guān)[25]，同時(shí)，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療PHN 可縮短疼痛緩解時(shí)間，改善心理狀態(tài)等[26]。

筆者系統(tǒng)評(píng)價(jià)定量總結(jié)了當(dāng)前文獻(xiàn)并分析了16 項(xiàng)研究，共計(jì)1 155 例受試者，其中試驗(yàn)組600例，對(duì)照組555 例。盡管在研究設(shè)計(jì)、神經(jīng)阻滯方法、觀察期和結(jié)果評(píng)估存在不同，經(jīng)Meta 分析表明：超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯結(jié)合西藥、針刺、穴位刺激、皮內(nèi)阻滯，對(duì)比單純西藥、傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯、皮內(nèi)阻滯、局部浸潤(rùn)注射在治愈率、VAS 或NRS 評(píng)分方面有優(yōu)勢(shì)。Meta 分析結(jié)果顯示：在超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯療法的基礎(chǔ)上加用常規(guī)藥物或針刺等治療AHZ，試驗(yàn)組VAS、NRS 疼痛評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 4）。說明鎮(zhèn)痛效果得到提高。不論是以總體有效率、VAS 為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，還是預(yù)防PHN 的發(fā)生率及不良反應(yīng)的發(fā)生，都比單純用常規(guī)藥物或傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯更有效（P＜0.05），顯示超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯療法對(duì)于治療AHZ 具有確定的療效，同時(shí)未增加患者不良反應(yīng)，安全性得到極大提高。

局限性：由于納入的文章數(shù)量不足且質(zhì)量不齊，傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯相關(guān)文獻(xiàn)參差不齊，研究對(duì)象本身存在一定的差異，如年齡、發(fā)病時(shí)間、是否屬于復(fù)發(fā)性帶狀皰疹、地域、種族等，研究對(duì)象的帶狀皰疹類型未明確劃分，此外對(duì)患有帶狀皰疹外其他基礎(chǔ)疾病也鮮有提及；療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同；分配隱藏、退出及失訪等提出較少，存在混雜偏倚[27]。在未來的臨床試驗(yàn)中，注重隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法的實(shí)施，完善帶狀皰疹的分型治療、不良反應(yīng)、PHN 發(fā)生率、治療的穩(wěn)定延續(xù)性、復(fù)發(fā)率等數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步明確超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯治療AHZ 的效果，注重早期防治，為臨床預(yù)防PHN 提供參考依據(jù)。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯療法治療AHZ效果確切，與單次給藥及傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯相比，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯早期采用的預(yù)防效果可能更有效。