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達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病腎病的效果及安全性研究*

2022-12-10 12:05葉麗姿周圣明陽煥軍
中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2022年32期
關(guān)鍵詞:利拉魯達格降糖

葉麗姿 周圣明 陽煥軍

流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,2017 年我國成人糖尿病(diabetes mellitus,DM)患病率達到11.2%[1]。2021 年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖顯示我國成人DM 患者人數(shù)位居世界第一,已達1.41 億人[2]。隨著DM 患病率及患病人數(shù)的不斷攀升,DM引起的糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)人數(shù)顯著增加,最終進展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease,ESRD),成為糖尿病患者死亡的主要原因之一。因其復(fù)雜的代謝紊亂,一旦發(fā)展到ESRD,往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手,因此及早防治對于延緩DKD 進展意義重大。除控制已知的血糖、血壓、血脂、體重、蛋白尿等危險因素外,目前臨床上尚無阻止DKD 進展的有效手段,因而優(yōu)先選擇具有腎臟獲益證據(jù)的降糖藥物延緩DKD 進展是糖尿病綜合治療中極為重要的一部分,2021 年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)指南及中國糖尿病腎臟病防治指南更是推薦T2DM 合并DKD 的患者,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2 抑制 劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT-2i)及胰高糖素樣肽-1 受體激動 劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)兩類降糖藥物可作為首選[3-4]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,SGLT-2i 達格列凈和GLP-1RA利拉魯肽均可延緩DKD 進展[5-6]。本研究探討DKD患者使用達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療后的血糖、血壓、血脂、腎功能、肝酶、尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)、體重指數(shù)(BMI)等指標的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況,觀察其療效及安全性,旨在為臨床用藥提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年4 月-2021 年11 月孝感市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診及住院部就診的96 例DKD 患者。納入標準:(1)T2DM 診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的診斷與分型標準;(2)DKD 診斷符合文獻[7]2019 年中國糖尿病腎臟病防治臨床指南的診斷標準,且估算腎小球濾過率(eGFR)≥45 mL/(min·1.73 m2),計算方法參考腎臟病膳食改良試驗MDRD 公式計算,具體為eGFR=175×(Scr)-1.234×(年齡)-0.179×(0.79女性),尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g;(3)年 齡18~70 歲;(4)糖化血紅蛋白為8.0%~12.0%。排除標準:(1)既往接受過SGLT-2i、GLP-1RA、二肽基肽酶4 抑制劑(DPP-4i)治療;(2)有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂;(3)近1 個月內(nèi)發(fā)生糖尿病嚴重急性并發(fā)癥;(4)并發(fā)嚴重感染、急慢性胰腺炎或心臟、肝疾病;(5)育齡婦女處于妊娠、哺乳期;(6)惡性腫瘤、嚴重創(chuàng)傷或重度營養(yǎng)不良;(7)既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2 型病史或家族史;(8)近3 個月內(nèi)參加過其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗研究。按照隨機數(shù)字表法將患者分成對照組和治療組,各48例。所有患者均簽署知情同意書,本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組患者均按照中國T2DM 防治指南(2017 年版)給予飲食和運動干預(yù)。對照組在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合達格列凈(安達唐,生產(chǎn)廠家:AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd,批準文號:國藥準字J20170040,規(guī)格:10 mg)10 mg口服,1 次/d。治療組在原有降糖方案上予以達格列凈聯(lián)合利拉魯肽注射液[生產(chǎn)廠家:諾和諾德(中國)制藥有限公司,批準文號:國藥準字J20160037,規(guī)格:3 mL∶18 mg],起始0.6 mg/次,皮下注射,1 次/d,若無明顯胃腸道反應(yīng),可根據(jù)血糖逐漸加量至1.8 mg/次,1 次/d。達格列凈使用方法同對照組。兩組均佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測儀,共治療16 周。

1.3 觀察指標及判定標準(1)一般資料收集:由專人收集患者的一般資料,包括性別、年齡、糖尿病病程及治療前后血壓[ 收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、身高、體重等基本情況,計算BMI。(2)實驗室指標:治療前后,抽取肘靜脈血5 mL,全自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、餐后2 小時血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、UACR、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(SUA)]、肝酶[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)],計算eGFR;高效液相色譜法測定HbA1c;留取清晨中段尿,酶聯(lián)免疫法測定尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。(3)治療1、8、16 周佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測儀3 d,記錄患者72 h 目標范圍內(nèi)(3.9~10.0 mmol/L)葡萄糖達標時間百分比(TIR)。(4)記錄治療期間出現(xiàn)的不良事件,如低血糖、胃腸道反應(yīng)(腹脹、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等)、酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、注射部位皮疹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理,符合正態(tài)分布的計量資料用()表示,組內(nèi)比較采用配對t檢驗,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用率(%)表示,比較用采χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、糖尿病病程比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血糖、血脂代謝指標、血壓及BMI 比較治療前,兩組FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、BMI 水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 均低于治療前(P<0.05)。治療后,治療組DBP、LDL-C水平均低于治療前(P<0.05)。治療后,治療組2 h PG、HbA1c、SBP、BMI、LDL-C 水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖、血脂代謝指標、血壓及BMI比較()

表2 兩組血糖、血脂代謝指標、血壓及BMI比較()

表2 (續(xù))

表2 (續(xù))

2.3 兩組TIR 比較 治療1、8、16 周后,治療組TIR 分別為(63.70±8.57)%、(71.98±7.75)%、(75.13±6.94)%,對照組TIR 分別為(64.83±7.78)%、(69.02±6.14)%、(71.85±8.05)%。治 療1周,兩組TIR 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.676,P>0.05)。隨著治療時間的延長,兩組患者TIR 逐漸升高。治療8、16周,治療組TIR 均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.074、2.138,P<0.05)。

2.4 兩組肝腎功能指標及UACR 比較 治療前,兩組ALT、AST、UACR、BUN、Scr、SUA、eGFR水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組UACR、SUA 均低于治療前,且治療組均較對照組下降更明顯(P<0.05)。治療后,治療組ALT、AST 水平均低于治療前(P<0.05)。治療后,對照組ALT、AST 水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組BUN、Scr、eGFR 比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組肝腎功能指標及UACR比較()

表3 兩組肝腎功能指標及UACR比較()

表3 (續(xù))

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組低血糖、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組(P<0.05)。兩組酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、注射部位皮疹發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

DKD 主要是由慢性高血糖引起的慢性腎臟疾病,隨著病程進展,心血管疾病、ESRD 及死亡風險逐漸升高,給社會公共衛(wèi)生和患者的生存質(zhì)量造成巨大影響[4]。早期干預(yù)防止DKD 發(fā)生、延緩DKD 進展是臨床研究的重要方向。T2DM 常合并肥胖、高血壓、高血脂等代謝性疾病使得血糖控制較為困難,隨疾病進展,更多并發(fā)癥或合并癥的出現(xiàn)使得各種降糖藥尤其新型SGLT-2i、GLP-1RA 使用廣泛,它們不同的降糖機制可能會產(chǎn)生互補的協(xié)同效應(yīng),具有更好的臨床療效及安全性[8]。近年來大量的循證醫(yī)學(xué)研究提示,SGLT-2i 及GLP-1RA 具有顯著的降糖效果、良好的心腎獲益、控制體重及較低的低血糖發(fā)生風險等優(yōu)點,可能成為合并有多種代謝性疾病DKD 患者的優(yōu)先選擇[3-4]。

SGLT-2i 是一類可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進尿糖排泄而不刺激胰島素分泌的新型口服降糖藥,同時還具有減重、改善血脂、保護腎臟、減少心血管事件發(fā)生風險等多重作用[9]。GLP-1RA是一類可以激活GLP-1 受體并促進其與胰腺β 細胞特異性受體結(jié)合,最終提高胰島素濃度、抑制胰高血糖素分泌、減少食物攝入和延緩胃排空的藥物,可以降糖、降壓、減重、改善脂肪性肝炎,具有明確的心血管獲益,對DKD 進展可能有一定作用[10]。大型薈萃分析發(fā)現(xiàn),SGLT-2i 聯(lián)合GLP-1RA 治療可顯著降低2 型糖尿病患者FBG、2 h PG、HbA1c,SGLT-2i、GLP-1RA 單藥治療合并DKD 的2 型糖尿病患者,亦可取得良好的降糖療效[8,11],但針對兩者聯(lián)合治療DKD 的研究甚少。本研究以DKD 患者為對象,與單用達格列凈比較,達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療16 周后,兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c均能達標(血糖控制達標標準:FBG<7 mmol/L、2 h PG<10 mmol/L、HbA1c<7%、TIR>70%)。且 治療組2 h PG、HbA1c 較對照組治療后變化更明顯,提示兩組治療方案均能有效降糖,但達格列凈聯(lián)合利拉魯肽在降低餐后血糖及控制HbA1c 方面優(yōu)于單用達格列凈。降糖藥物療效評估不只僅限于FBG、2 h PG、HbA1c 的控制,還應(yīng)考慮血糖控制的平穩(wěn)達標,TIR 反映了血糖的變異程度,與糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生存在相關(guān)性[12]。糖尿病控制及并發(fā)癥(DCCT)研究數(shù)據(jù)分析顯示,TIR 每下降10%,尿微量白蛋白的發(fā)生或進展風險增加40%[13]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)16 周治療后,兩組患者TIR 均能達標,但治療組TIR 較對照組治療后上升更明顯,提示達格列凈聯(lián)合利拉魯肽在血糖控制方面更加平穩(wěn)。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,SGLT-2i 及GLP-1RA兩類藥物具有腎臟保護作用[14-16]。持續(xù)性的微量白蛋白尿是DKD 早期最主要的臨床特征,其水平高低與心血管疾病風險、腎臟疾病進展及死亡率密切相關(guān)[17]。EMPA-REG-RENAL 研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑對比,恩格列凈使患者從正常UACR 進展為微量白蛋白尿和微量白蛋白尿進展到大量白蛋白尿的比例更少(12.2% vs 22.2%、2.0% vs 11.4%),使較多的基線大量白蛋白尿患者改善為微量白蛋白尿(32.6%vs 8.6%)[14]。EMPA-REG-OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以降低腎病新發(fā)或惡化風險達39%,降低血肌酐倍增風險達44%[15];卡格列凈降低尿白蛋白進展風險27%,eGFR 降低40%,需要腎臟替代治療或腎臟原因死亡的復(fù)合事件風險降低40%[18]。達格列凈可以降低UACR 級別,使UACR 值>1 800 mg/g的患者更少,提示達格列凈可以改善DKD 患者的UACR[6]。薈萃分析也顯示T2DM 合并CKD 患者使用SGLT-2i 與安慰劑對比具有更好的腎臟結(jié)局,相對危險度為0.68[11]。SGLT-2i 對腎臟的保護作用可能獨立于降糖作用,還可能與排鈉利尿降低血壓、防止葡萄糖進入近端腎小管細胞,抑制糖毒性,減少氧化應(yīng)激從而減輕慢性低度炎癥反應(yīng)、阻斷近端小管對鈉的再攝取,鈉向黃斑傳遞增加從而收縮傳入小動脈降低腎小球內(nèi)壓相關(guān)[13]。張咪等[19]發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較,達格列凈可降低T2DM 早期腎病患者的尿微量白蛋白水平,并且這一作用可能獨立于FBG、血壓、血脂、血尿酸及體重的改善。LEADER 試驗中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低腎臟復(fù)合終點包括血肌酐倍增、大量蛋白尿、腎移植或透析風險31%[16],其作用機制可能與排鈉降壓、減少氧化應(yīng)激和炎癥、保護內(nèi)皮細胞功能等相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療可降低DKD 患者UACR、SUA 水平,較單用達格列凈下降更明顯,提示達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療降低尿白蛋白、尿酸水平,具有腎臟保護作用,且優(yōu)于單用達格列凈。遺憾的是本研究沒有檢測患者的血清炎癥因子及氧化應(yīng)激水平,未能進一步探討其護腎作用是否與氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)。

SGLT-2i、GLP-1RA 兩者協(xié)同除了降糖及腎臟獲益外,還具有減重、降壓、調(diào)脂、治療非酒精性脂肪性肝炎等多重獲益。國外臨床研究顯示,2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者使用利拉魯肽或SGLT-2i 治療后,其體重、BMI、血脂、ALT、AST、內(nèi)臟脂肪含量、肝組織炎癥及肝纖維化程度等明顯改善[20]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),恩格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療12 周可顯著降低2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者血清TG、LDL-C、AST、ALT及肝臟脂肪含量,具體機制尚不清楚[21]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 均較治療前下降,且治療組2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 水平較對照組下降更明顯,以上結(jié)果提示與單用達格列凈相比,達格列凈聯(lián)合利拉魯肽可進一步降低DKD 患者BMI、血脂、血壓等指標,并改善肝功能,對治療合并超重、肥胖、脂代謝異常、脂肪性肝炎、高血壓等代謝紊亂的DKD 患者可優(yōu)先選擇。

在臨床工作中,除關(guān)注藥物的療效及獲益外,還應(yīng)關(guān)注藥物的安全性。SGLT-2i 主要有生殖器真菌感染、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、低血糖、骨折、截肢等不良反應(yīng)[22],GLP-1RA 主要有低血糖、胃腸道反應(yīng)、胰腺炎及甲狀腺癌等不良反應(yīng)[23]。本研究觀察達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)腹脹、納差、惡心等胃腸道反應(yīng)最常見,發(fā)生風險高于對照組,但大部分均可耐受;低血糖風險高于對照組,且無嚴重低血糖事件發(fā)生;酮癥酸中毒、尿路生殖道感染、注射部位皮疹發(fā)生率雖高于對照組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;提示達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療具有較高的安全性。

綜上所述,達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療不僅可以平穩(wěn)顯著降糖,還具有減重、降壓、降脂、降低蛋白尿、改善肝功能等多重獲益,且部分作用優(yōu)于單用達格列凈,可全面干預(yù)DKD 患者多重危險因素,同時不良反應(yīng)少,安全性高,是合并超重或肥胖、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝炎等多種代謝性疾病DKD 患者藥物治療的優(yōu)先選擇,但是治療過程中仍應(yīng)警惕并密切監(jiān)測嚴重低血糖及胃腸道反應(yīng)等不良事件的發(fā)生。

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