胡鑒瑜 李京霞 劉東 焦世華 蘇瑋 湯芹芹

三叉神經(jīng)痛是臨床上常見(jiàn)的一種顱神經(jīng)疾病，患者通常表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配區(qū)域內(nèi)反復(fù)發(fā)作的短暫性、電擊樣劇烈疼痛，嚴(yán)重影響患者的睡眠及日常生活。其治療方式主要包括藥物治療與外科手術(shù)，射頻熱凝術(shù)（radiofrequency thermocoagulation，RFT）與微血管減壓術(shù)（microvascular decompression，MVD）均為臨床上常用的用于治療三叉神經(jīng)痛的手術(shù)方式。然而，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于RFT 與MVD 治療三叉神經(jīng)痛的Meta 分析較少，本研究旨在通過(guò)Meta 分析，對(duì)RFT 和MVD 治療三叉神經(jīng)痛的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)表的RFT 與MVD 治療三叉神經(jīng)痛的隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象經(jīng)臨床診斷為三叉神經(jīng)痛；（3）干預(yù)措施為RFT 與MVD；（4）結(jié)局指標(biāo)包括疼痛緩解率、治愈率、并發(fā)癥、面部麻木及復(fù)發(fā)率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、會(huì)議報(bào)告及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等；（2）樣本量少于30 例；（3）有明確的繼發(fā)因素引起三叉神經(jīng)痛；（4）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或無(wú)客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Embase、Cochrane Library、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn) 方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：“三叉神經(jīng)痛”“射頻熱凝”及“微血管減壓”；英文檢索詞：“trigeminal neuralgia”“microvascular decompression”“radiofrequency”。檢索時(shí)限從建庫(kù)開(kāi)始至2021 年8 月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查。病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）評(píng)價(jià)其文獻(xiàn)質(zhì)量：滿分為9分，評(píng)分≥6 分視為高質(zhì)量。隨機(jī)對(duì)照研究采用改良Jadad 量表進(jìn)行評(píng)價(jià)：滿分為7分，評(píng)分≥4 分視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta 分析采用RevMan 5.3 版完成。利用Q檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性：I2＞50%時(shí)則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2≤50%則表明研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比OR，計(jì)量資料采用平均差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出479 篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)248篇，英文文獻(xiàn)231篇，排除綜述、會(huì)議報(bào)告及重復(fù)的文獻(xiàn)后篩選出265篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后，篩選出57 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終共19 篇文獻(xiàn)（共2 698 例患者）納入Meta 分析，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

其中包括英文文獻(xiàn)7 篇及中文文獻(xiàn)12 篇；病例對(duì)照研究14篇，NOS 評(píng)分介于3～9分，1 篇為9分，1 篇為8分，5 篇為7分，5 篇為6分，2 篇為5 分；隨機(jī)對(duì)照研究5篇，其中4 篇Jadad 評(píng)分為3分，1 篇Jadad 評(píng)分為2 分。納入研究文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 （續(xù)）

2.2 Meta 分析

2.2.1 有效率 有13 篇文獻(xiàn)報(bào)道了手術(shù)治療有效率，共1 610 例患者，其中RFT 組859例，MVD 組751 例。一致性分析顯示納入研究之間存在良好的同質(zhì)性（I2=29%，P=0.15），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，MVD 組的有效率高于RFT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.45，95%CI（0.30，0.69），P=0.000 2]，見(jiàn)圖2。

2.2.2 治愈率 有9 篇文獻(xiàn)報(bào)道了手術(shù)治愈率，共965 例患者，其中RFT 組481例，MVD 組484 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究之間存在異質(zhì)性（I2=59%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：MVD 組的治愈率高于RFT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI（0.16，0.42），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖3。因存在異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析進(jìn)而確定異質(zhì)性來(lái)源，刪除蔡佳宏等的文章后，重新進(jìn)行異質(zhì)性分析（I2=17%，P=0.30），考慮蔡佳宏等[12]的研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，RFT 組手術(shù)治療臨床療效可能有所減退，提示異質(zhì)性可能與隨訪時(shí)間相關(guān)。在去除蔡佳宏等[12]的研究后，結(jié)果顯示MVD 組的治愈率仍高于RFT 組[OR=0.31，95%CI（0.22，0.42），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖4。

2.2.3 術(shù)后并發(fā)癥情況 有11 篇文獻(xiàn)介紹了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括共濟(jì)失調(diào)、感染、聽(tīng)力減退、腦脊液漏、口角皰疹、反射遲鈍、面癱等。其中，共有9 篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后總計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率情況，納入1 188 例患者，RFT 組601例，MVD 組587 例。一致性分析顯示各研究之間存在良好的同質(zhì)性（I2=41%，P=0.10），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：行MVD 和RFT 手術(shù)后，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.91，95%CI（0.64，1.30），P=0.61]，見(jiàn)圖5。有6 項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后聽(tīng)力減退發(fā)生率情況，進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.05，95%CI（0.51，2.15），P=0.90]，見(jiàn)圖6。有5 項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率情況，進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.37，95%CI（0.12，1.17），P=0.09），見(jiàn)圖7。

2.2.4 術(shù)后面部麻木發(fā)生率 共有11 篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后面部麻木發(fā)生情況，共1 654 例患者，其中RFT組838例，MVD 組816 例。經(jīng)異質(zhì)性分析顯示各研究之間存在異質(zhì)性（I2=78%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：RFT 組術(shù)后出現(xiàn)面部麻木的發(fā)生率高于MVD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.84，95%CI（1.28，6.30），P=0.01]，見(jiàn)圖8。

2.2.5 復(fù)發(fā)率 有8 篇文獻(xiàn)描述了術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率，共914 例患者，其中RFT 組461例，MVD 組453例。經(jīng)異質(zhì)性分析顯示各研究之間存在良好的同質(zhì)性（I2=29%，P=0.20），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：RFT 組術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率高于MVD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.56，95%CI（2.25，5.63），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖9。

2.2.6 發(fā)表偏倚 以兩種手術(shù)治療有效率繪制漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖10。漏斗圖對(duì)稱度不高，提示可能存在發(fā)表偏倚，也可能與部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低、研究方法不嚴(yán)謹(jǐn)相關(guān)。

3 討論

三叉神經(jīng)痛發(fā)病年齡在28～89歲，70%～80%的病例發(fā)生在40 歲以上，根據(jù)WHO 的調(diào)查顯示，三叉神經(jīng)痛的發(fā)病率逐年上升，更趨向年輕化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[20]。目前三叉神經(jīng)痛的一線治療藥物包括卡馬西平、奧卡西平等鈉離子通道阻滯劑，但藥物治療多僅能控制早期癥狀，隨病情進(jìn)展其效果逐漸下降。

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前普遍認(rèn)為，由于血管在入腦橋區(qū)壓迫三叉神經(jīng)，導(dǎo)致三叉神經(jīng)的脫髓鞘損傷繼而產(chǎn)生異位沖動(dòng)和假突觸，傳入沖動(dòng)變化時(shí)脊髓三叉神經(jīng)核通路去抑制產(chǎn)生疼痛，其中中樞機(jī)制在三叉神經(jīng)痛中發(fā)揮重要作用[21]。20 世紀(jì)60 年代，Jannetta[22]提出MVD 并將其用于治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛且效果確切，術(shù)中需要將Teflon 棉片置入三叉神經(jīng)與責(zé)任血管之間，MVD 緩解疼痛的機(jī)制尚未完全明確，但它能解除神經(jīng)壓迫，緩解責(zé)任血管導(dǎo)致受損軸突的髓鞘再生。MVD 主要優(yōu)點(diǎn)是可避免永久性的神經(jīng)功能損害，保留神經(jīng)功能，但另一方面微血管減壓術(shù)的手術(shù)費(fèi)用相對(duì)較高，手術(shù)創(chuàng)傷較大[23]。

三叉神經(jīng)的感覺(jué)支由不同類型的感覺(jué)神經(jīng)纖維組成，其中傳導(dǎo)痛覺(jué)的無(wú)髓細(xì)纖維Aδ 纖維和C 纖維在加熱到70～75 ℃后首先變性，傳導(dǎo)觸覺(jué)的有髓粗纖維Aα 纖維和Aβ 纖維能耐受較高溫度，故RFT 可選擇性地破壞痛覺(jué)纖維的傳導(dǎo)，而保留了觸覺(jué)纖維的功能[24]。RFT 相對(duì)而言創(chuàng)傷小、治療費(fèi)用較低，對(duì)于高齡或因器官功能障礙不能耐受全麻手術(shù)的患者，RFT 手術(shù)是一種可選的治療方案。三叉神經(jīng)半月節(jié)射頻熱凝術(shù)的關(guān)鍵在于穿刺部位是否準(zhǔn)確，治療有效性與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)關(guān)系較大，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT 及DSA 等影像學(xué)引導(dǎo)下的三叉神經(jīng)射頻術(shù)進(jìn)一步提高了穿刺成功率，減少了并發(fā)癥[25]。

本研究發(fā)現(xiàn)，相較于RFT組，MVD 治療三叉神經(jīng)痛的有效率及治愈率更高，這一研究結(jié)論與目前大多數(shù)臨床報(bào)道及專家共識(shí)一致。馬逸等[26]的研究中，比較MVD 和RFT 的長(zhǎng)期治療效果時(shí)（平均隨訪時(shí)間：RFT=45.4 個(gè)月，MVD=52.5 個(gè)月），MVD組具有令人滿意的疼痛完全緩解率（58.5%），而RFT 組的疼痛完全緩解率僅有2.2%。Missios 等[27]隨訪了7 000 余例接受RFT 治療的患者，研究結(jié)果提示術(shù)后即刻疼痛緩解率接近100%，但長(zhǎng)期隨訪時(shí)疼痛緩解率最低僅為25%。Barker 等[28]報(bào)道了一項(xiàng)隨訪時(shí)間超過(guò)10 年的研究，其中70%的患者M(jìn)VD 術(shù)后疼痛完全緩解。

面部麻木是MVD 和RFT 術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，本研究結(jié)果顯示，RFT 組患者術(shù)后出現(xiàn)面部麻木的發(fā)生率高于MVD 組。相較于RFT 的高溫毀損，MVD 通過(guò)在責(zé)任血管和三叉神經(jīng)之間置入Teflon 棉片，能盡可能地保留三叉神經(jīng)纖維的功能，但是分離過(guò)程中過(guò)度牽拉三叉神經(jīng)可能是導(dǎo)致術(shù)后面部麻木癥狀的最主要因素，因此在手術(shù)過(guò)程中避免過(guò)度牽拉，借助顯微器械精準(zhǔn)分離神經(jīng)與血管，理論上可以減少術(shù)后面部麻木的發(fā)生率[29]。RFT 為物理創(chuàng)傷治療方法，在臨床實(shí)踐中，很難在不損傷傳導(dǎo)觸覺(jué)的Aα 和Aβ 神經(jīng)纖維的情況下實(shí)現(xiàn)對(duì)疼痛傳導(dǎo)纖維的高選擇性消融，進(jìn)而可能導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)面部麻木，此外，射頻溫度過(guò)高或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)也是導(dǎo)致術(shù)后面部麻木的可能因素[30]。臨床醫(yī)生在實(shí)踐中需要平衡RFT 手術(shù)相關(guān)的面部麻木和疼痛緩解的強(qiáng)度。

RFT 術(shù)中不正確的穿刺方向和深度是造成并發(fā)癥的主要原因，術(shù)者需避免反復(fù)穿刺，以免導(dǎo)致顱內(nèi)血腫、臨近組織損傷及感染。作為一種侵入性手術(shù)，MVD 已被廣泛報(bào)道具有比射頻更大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，包括腦脊液泄漏、傷口感染、顱靜脈竇血栓形成、聽(tīng)力喪失等[31]。本研究結(jié)果顯示，三叉神經(jīng)痛患者行MVD 和RFT 手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率之間沒(méi)有顯著差異，即使單純比較術(shù)后聽(tīng)力減退及術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率，兩組發(fā)生率之間差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者分析，可能由于隨著MVD 手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等技術(shù)與顯微外科的發(fā)展，MVD 不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生率得到進(jìn)一步下降，但仍需警惕，MVD 手術(shù)仍有報(bào)道引起患者死亡的病例[32]，臨床實(shí)踐中，術(shù)者仍需嚴(yán)格做好術(shù)前評(píng)估，術(shù)中準(zhǔn)確定位責(zé)任血管及神經(jīng)。

三叉神經(jīng)痛的疼痛癥狀復(fù)發(fā)始終困擾著外科醫(yī)師，神經(jīng)纖維毀損后具備生理性修復(fù)的功能，而且RFT 術(shù)中穿刺不精準(zhǔn)，射頻溫度過(guò)低以致對(duì)病變區(qū)域造成的破壞變小等因素，都存在使病變區(qū)域出現(xiàn)修復(fù)的可能，所以RFT 組術(shù)后患者可能出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)征兆[33]。而MVD 術(shù)后出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)的影響因素較多，牛紀(jì)杰等[34]的研究認(rèn)為血管壓迫程度（無(wú)壓迫或重度壓迫）、靜脈及無(wú)血管壓迫、術(shù)前磁共振斷層血管成像檢查無(wú)明顯血管壓迫是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kabatas 等[35]列舉了多種因素可能引起MVD 術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)，如Teflon 肉芽腫形成、Teflon 置入過(guò)多、手術(shù)技術(shù)不當(dāng)、Teflon 移位等。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RFT 組疼痛復(fù)發(fā)率高于MVD組，王新偉等[36]的一項(xiàng)隨訪時(shí)間大于24 個(gè)月的研究顯示，隨訪期內(nèi)射頻熱凝組的復(fù)發(fā)率為23.08%，而微血管減壓組僅為5.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MVD 在控制患者疼痛的遠(yuǎn)期療效及降低疾病復(fù)發(fā)率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，MVD 的復(fù)發(fā)率低于RFT。Tronnier 等[37]報(bào)道的RFT 治療206 例三叉神經(jīng)痛患者的研究顯示，50%的患者在2 年后復(fù)發(fā)，75%的患者在4.5 年后復(fù)發(fā)。Hitchon等[4]認(rèn)為射頻熱凝溫度越低，持續(xù)時(shí)間越短，復(fù)發(fā)率越高，所以他們提倡穿刺到位后進(jìn)行90 ℃下持續(xù)90 s 的射頻熱凝治療。

本研究的局限性在于納入的文獻(xiàn)中高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究較少，難免可能存在發(fā)表偏倚、選擇偏倚等，其次，由于各研究隨訪時(shí)間不同，以及部分結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異性，各納入研究間存在潛在的異質(zhì)性，本Meta 分析結(jié)果仍需更多高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。

綜上所述，基于當(dāng)前的臨床證據(jù)，在患者身體條件允許的條件下，MVD 仍然是治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的首選手術(shù)方案，RFT 相較于MVD 最大的優(yōu)勢(shì)在于手術(shù)損傷更小而治療費(fèi)用相對(duì)低廉，對(duì)于基礎(chǔ)條件較差、難以耐受微創(chuàng)開(kāi)顱手術(shù)的老年患者，RFT 手術(shù)更容易被接受，手術(shù)醫(yī)師在臨床實(shí)踐中應(yīng)充分結(jié)合患者病情，制定個(gè)體化的治療方案。