彭曉奇

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)高發(fā)疾病，以重復(fù)性、刻板性、發(fā)作性為主要表現(xiàn)，目前尚未明確疾病的發(fā)病原因[1]。近幾年，癲癇的發(fā)病率越來越高，且中老年人群為癥狀性癲癇的主要發(fā)病群體?，F(xiàn)階段，臨床治療癲癇多采用藥物治療，傳統(tǒng)藥物有苯巴比妥、卡馬西平，能夠減少患者的發(fā)作次數(shù)，在一定程度上緩解疾病癥狀，但存在較多的不良反應(yīng)[2]。目前臨床常用的抗癲癇藥物包括左乙拉西坦及拉莫三嗪等，其中左乙拉西坦治療癲癇的效果確切，能夠抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，屬于吡咯烷酮類衍生物[3]。拉莫三嗪雖然不良反應(yīng)較少，但是單獨(dú)應(yīng)用效果受限，不能很好地控制患者癲癇的發(fā)作，起效較慢[4]。因此本文旨在探討癲癇患者應(yīng)用拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療的有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2020 年12 月深圳出入境邊防檢查總站醫(yī)院收治的72 例癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為癲癇；（2）年齡40～70 歲；（3）入組前2 個(gè)月未服用過本研究所采用的藥物；（4）無其他神經(jīng)、精神疾病；（5）無泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史；（6）腎、肺、肝、心等重要臟器正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過敏；（2）處于妊娠期或哺乳期；（3）合并感染；（4）不能接受臨床隨訪；（5）有藥物濫用史；（6）凝血功能障礙；（7）資料不完整。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組36 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 兩組患者給予丙戊酸鈉（生產(chǎn)廠家：陜西興邦藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H61021048，規(guī)格：0.1 g）藥物治療、保持呼吸通暢、糾正電解質(zhì)紊亂、糾正酸堿平衡等常規(guī)治療。丙戊酸鈉0.2g/次，2 次/d，先服用1 周。觀察患者病情有無改善，如果未得到有效改善，則改為0.3 g/次，2 次/d，服用1 周治療；如果得到有效改善，則繼續(xù)延續(xù)初始治療方法。

對(duì)照組服用拉莫三嗪（生產(chǎn)廠家：三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050596，規(guī)格：25 mg）25 mg/次，1 次/d，連續(xù)14 d；15～30 d，50 mg/次，1 次/d；30 d 后如果患者沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，50 mg/次，2 次/d，繼續(xù)持續(xù)治療14 d；后續(xù)治療每1～2 周增加1 次藥物劑量，具體劑量根據(jù)患者病情決定，增至200～400 mg/d，并維持其劑量，治療6 個(gè)月。研究組服用拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143179，規(guī)格：0.5 g）。拉莫三嗪用法與劑量同對(duì)照組，左乙拉西坦用法與劑量：0.5 g/次，2 次/d，每2～4 周增加1 次劑量，按照患者的實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整劑量，增至1.5 g/次，2 次/d，維持劑量，治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組腦電圖表現(xiàn)情況。增加：癲癇放電次數(shù)較治療前有所上升；無變化：癲癇放電次數(shù)降低＜25%；好轉(zhuǎn)：癲癇放電次數(shù)降低25%～50%；明顯好轉(zhuǎn)：癲癇放電次數(shù)降低＞50%；正常：癲癇放電完全消失。有效=好轉(zhuǎn)+明顯好轉(zhuǎn)+正常。（2）比較兩組MMSE、MoCA評(píng)分。采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）對(duì)兩組患者的智力、認(rèn)知功能于治療前后各評(píng)估1 次。MMSE 量表共30 個(gè)條目，包括注意力與計(jì)算力、語言表達(dá)、記憶力、理解力、定向力，答錯(cuò)或不知計(jì)0分，答對(duì)計(jì)1分，各項(xiàng)分值依次為5、9、3、3、10分，量表分值范圍0～30分，患者智力越好，評(píng)分越高。MoCA量表包括記憶、執(zhí)行功能、注意力集中等項(xiàng)目，分值0～30分，≥26 分為正常。（3）比較兩組癥狀改善情況。比較兩組治療前后失神、強(qiáng)直、陣攣發(fā)作頻率。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝膽異常、胃腸道紊亂、神經(jīng)功能紊亂、皮疹。檢查患者肝功能，發(fā)生肝衰竭、肝功能異常等情況則判斷為肝膽異常；發(fā)生腹瀉、嘔吐、惡心等癥狀則判斷為胃腸道紊亂；發(fā)生失眠、震顫、嗜睡、頭暈、頭痛等情況則判斷為神經(jīng)功能紊亂；以患者皮膚情況為主，發(fā)生皮膚紅腫、水泡、紅疹、瘙癢等體征、癥狀則判斷為皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男24例，女12 例；年齡41～68歲，平均（54.6±13.0）歲；體重指數(shù)（BMI）18～24 kg/m2，平均（22.4±3.1）kg/m2；病程2～14 個(gè)月，平均（7.3±0.6）個(gè)月，癲癇類型：31例繼發(fā)性癲癇，5 例原發(fā)性癲癇；基礎(chǔ)疾病：4 例血脂異常，7 例糖尿病，25 例高血壓；每月癲癇放電次數(shù)4～9次，平均（6.3±2.1）次。研究組男25例，女11 例；年齡40～69歲，平均（54.8±12.9）歲；BMI 17～25 kg/m2，平均（22.5±3.1）kg/m2；病程3～13 個(gè)月，平均（7.4±0.6）個(gè)月；癲癇類型：30 例繼發(fā)性癲癇，6 例原發(fā)性癲癇；基礎(chǔ)疾病：3 例血脂異常，6 例糖尿病，27 例高血壓；每月癲癇放電次數(shù)4～9次，平均（6.1±2.4）次。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組腦電圖表現(xiàn)改善效果比較 與對(duì)照組比，研究組腦電圖有效率高（χ2=4.600，P＜0.05），見表1。

表1 兩組腦電圖表現(xiàn)改善效果比較[例（%）]

2.3 兩組MMSE、MoCA 評(píng)分比較 治療前，兩組MMSE、MoCA 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組MMSE、MoCA 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MMSE、MoCA評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組MMSE、MoCA評(píng)分比較[分，（）]

2.4 兩組癥狀改善情況比較 治療前，兩組強(qiáng)直發(fā)作頻率、失神發(fā)作頻率、陣攣發(fā)作頻率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組強(qiáng)直發(fā)作頻率、失神發(fā)作頻率、陣攣發(fā)作頻率均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癥狀改善比較[次/月，（）]

表3 兩組癥狀改善比較[次/月，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.175，P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

癲癇是一種腦部疾病，致殘率高，病程較長(zhǎng)，患者一旦發(fā)生癲癇，將影響社會(huì)學(xué)、心理學(xué)、認(rèn)知、神經(jīng)生物學(xué)等諸多方面，屬于神經(jīng)系統(tǒng)病癥之一，嚴(yán)重影響患者的身心健康[5-6]。目前，乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類等是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)受體，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性、興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)是γ 氨基丁酸、谷氨酸，與癲癇發(fā)作存在緊密相關(guān)性。當(dāng)癲癇發(fā)作失衡，γ 氨基丁酸、谷氨酸等相關(guān)物質(zhì)含量顯著增加，造成神經(jīng)過度興奮，興奮的域值降低，導(dǎo)致發(fā)生癲癇[7-8]。目前癲癇的發(fā)病原因尚不十分明確，且較為復(fù)雜，疾病可分為繼發(fā)性癲癇、原發(fā)性癲癇。臨床治療中，不同藥物的臨床療效也存在一定區(qū)別，丙戊酸鈉、卡馬西平等傳統(tǒng)抗癲癇藥物服用時(shí)間較長(zhǎng)會(huì)增加損傷神經(jīng)功能風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，雖然對(duì)一些簡(jiǎn)單的部分性發(fā)作癲癇存在一定療效，可欠缺安全性，在選擇抗癲癇藥物時(shí)，不但需要考慮到最大程度減少或避免影響正常腦功能，還需要考慮到藥物能夠降低神經(jīng)元異常放電情況，因此，尋找一種科學(xué)、合理、有效的治療措施對(duì)患者的治療至關(guān)重要[9-10]。

拉莫三嗪可以有效抑制谷氨酸誘發(fā)動(dòng)作電位爆發(fā)，還可有效維持興奮性突觸前膜的穩(wěn)定性，顯著抑制病理性谷氨酸的釋放，從而達(dá)到減少異常放電的目的，其是一種鈣離子高通道阻滯劑藥物[11-12]。

中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2（SV2）能夠促進(jìn)釋放分泌性囊泡，而左乙拉西坦能夠與SV2 結(jié)合，可以有效促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，發(fā)揮抗癲癇效果。左乙拉西坦在臨床中是一種使用率較高的藥物，也是吡咯烷酮衍生類藥物的一種，不但不會(huì)對(duì)較為正常的神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生不良影響，還可以抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，同時(shí)在抑制復(fù)雜部分性發(fā)作狀態(tài)等方面也存在一定作用，可選擇性抑制癲癇發(fā)作傳播和癲癇樣突發(fā)放電的超同步[13-14]?？诜笠依魈鼓軌虮粰C(jī)體快速吸收，經(jīng)過多次反復(fù)給藥后也不會(huì)影響清除速率，滲透性比較高，安全性較高。當(dāng)其與拉莫三嗪共同應(yīng)用后，能夠使抗癲癇的效果得到提高，使抑制癲癇樣突發(fā)放電效果得到增強(qiáng)[15-16]。

大腦神經(jīng)元反復(fù)過度放電導(dǎo)致癲癇的出現(xiàn)，如果能夠?qū)Πd癇發(fā)作的情況進(jìn)行有效控制，會(huì)有效降低癲癇患者腦電圖中的癲癇樣放電[17]。本研究患者給予維持呼吸通暢、糾正電解質(zhì)異常等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組服用拉莫三嗪，研究組服用拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦。結(jié)果顯示，研究組腦電圖改善有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明與拉莫三嗪治療相比，拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療改善癲癇患者放電的效果更好。分析原因可能是兩者聯(lián)合后發(fā)揮協(xié)同作用，顯著控制疾病，提高治療效果?？赡壳吧胁幻鞔_兩者共同使用后發(fā)揮的作用機(jī)制，還需未來加大樣本量，進(jìn)行更深入的研究分析。

癲癇患者多伴隨認(rèn)知功能障礙，在治療中抗癲癇藥物會(huì)在一定程度上損傷患者的認(rèn)知功能。治療后，研究組MMSE、MoCA 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明聯(lián)合治療不會(huì)對(duì)癲癇患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響，不會(huì)損害患者的認(rèn)知功能。

本研究，與對(duì)照組相比，治療后研究組強(qiáng)直發(fā)作頻率、失神發(fā)作頻率、陣攣發(fā)作頻率均更低（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明聯(lián)合治療的臨床效果更為明顯，很少能發(fā)生藥物相互作用，其不良反應(yīng)也相對(duì)比較少。拉莫三嗪無法及時(shí)控制癲癇發(fā)作，口服后2.5 h 才會(huì)達(dá)到血漿峰濃度，而左乙拉西坦能夠有效減少癲癇樣的放電，兩者聯(lián)用進(jìn)一步減少癲癇樣放電，抑制興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放，達(dá)到更佳的治療效果。

綜上所述，癲癇患者應(yīng)用拉莫三嗪與左乙拉西坦聯(lián)合治療，相關(guān)臨床癥狀、認(rèn)知功能、腦電圖表現(xiàn)均得到有效改善，值得臨床推廣。