周沫

風(fēng)濕性心臟病是一種發(fā)生纖維增生和炎性水腫等病理改變的心臟瓣膜病變，主要由風(fēng)濕熱活動累及心臟瓣膜所致，患者表現(xiàn)為二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣膜的狹窄及關(guān)閉不全，進(jìn)而引起心臟功能的活動障礙[1-2]。風(fēng)濕性心臟病患者發(fā)病期間表觀癥狀常有氣促、心悸、胸悶、胸痛等，病情嚴(yán)重者伴有呼吸困難、呼吸衰竭等表現(xiàn)，危及患者生命，且多數(shù)患者伴有心力衰竭，該疾病發(fā)病人群多為中老年人群，該病的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[3]。因此，對于風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者一經(jīng)確診后需給予積極有效的治療干預(yù)。既往臨床對于風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者給予利尿、擴(kuò)血管等藥物進(jìn)行治療干預(yù)，其中利尿可迅速改善患者肺水腫、液體潴留，消除患者的心力衰竭癥狀，擴(kuò)血管療法可降低患者心臟前后負(fù)荷、改善冠脈血流動力學(xué)，均為重癥心力衰竭患者首選治療方案[4-5]。但隨著臨床應(yīng)用的增多，單純依那普利對于風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者存在療效不足，如患者的癥狀緩解慢、治療周期長等[6]。左卡尼汀是一種調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝的重要物質(zhì)，可促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖氧化改善心肌能量代謝，對于心力衰竭患者心肌能量代謝異常引起的心臟重構(gòu)有較好的作用[7]。為此，本研究以風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者為研究對象，在依那普利為主的基礎(chǔ)療法上增加左卡尼汀治療，綜合評估對患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年12 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的110 例風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)診斷確診為風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭，符合文獻(xiàn)[8]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～75 歲；（3）心功能分級Ⅲ、Ⅳ級；（4）對左卡尼汀、依那普利等主要治療藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他心血管疾??；（2）入組本研究前已經(jīng)接受其他藥物治療；（3）服藥期間出現(xiàn)漏服或誤服；（4）肝腎等出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙。將110 例患者隨機(jī)分為觀察組、對照組，每組55 例?；颊邔ρ芯績?nèi)容知情并自愿參與，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組采用以依那普利為主的基礎(chǔ)療法，以呋塞米片（生產(chǎn)廠家：萬邦德制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13022244，規(guī)格：20 mg）口服，每次20 mg，每日2 次；以馬來酸依那普利片（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴利民藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066730，規(guī)格：10 mg）口服，每次10 mg，每日2 次；以酒石酸美托洛爾片（生產(chǎn)廠家：珠海同源藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057288，規(guī)格：25 mg）口服，每次25 mg，每日2 次；以單硝酸異山梨酯片（生產(chǎn)廠家：山東力諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940255，規(guī)格：10 mg）口服，每次20 mg，每日2 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加左卡尼汀治療，基礎(chǔ)治療藥物方案與對照組完全相同，同時以左卡尼汀注射液（生產(chǎn)廠家：江西東撫制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113065，規(guī)格：5 mL∶1 g）靜脈注射，劑量為20 mg/kg 體重，在2 min 內(nèi)緩慢靜脈推注，每日1 次。兩組患者均以2 周為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組臨床療效比較：療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]《中國心力衰竭患者離子管理專家共識》制訂，①顯效：患者的各項(xiàng)癥狀均完全消失，心功能分級提高至2 級或以上；②有效：患者臨床癥狀得到顯著好轉(zhuǎn)，心功能分級提高1 級；③無效：患者臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，心功能分級無改善。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）兩組心功能指標(biāo)比較：于治療開始前1 d、治療結(jié)束后1 d 采用KAI-X1 型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（武漢凱進(jìn)醫(yī)療設(shè)備公司）對兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左室舒張末徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）進(jìn)行測量比較。（3）兩組冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較：于治療開始前1 d、治療結(jié)束后1 d 采用DW-T6 型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（深圳華俠健康醫(yī)療科技有限公司）對兩組患者冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)包括舒張期峰流速（diastolic peak velocity，DPV）、收縮期峰流速（systolic peak velocity，SPV）、冠狀動脈血流量（coronary blood flow，CBF）、冠脈循環(huán)阻力（coronary circulation resistance，CR）進(jìn)行測量比較。（4）兩組炎癥損傷因子水平比較：采集患者治療前后的血液樣本，以3K-10 型多功能離心機(jī)（美國西格瑪公司）離心分離，轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑5 cm、離心15 min 得到血清上清液標(biāo)本。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測患者的微小RNA150（microRNA150，miR-150）、活化蛋白C抗體（activated protein C antibody，APCR）、硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）水平，檢查儀器為TECAN-F50 型多功能酶標(biāo)儀（瑞士帝肯公司），試劑盒由上海復(fù)申生物科技有限公司提供。（5）兩組治療安全性比較：統(tǒng)計(jì)比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組臨床總有效率比較 治療后觀察組患者總有效率為90.91%（50/55），高于對照組患者的74.55%（41/55）（χ2=5.153，P=0.023），見表2。

表2 兩組臨床總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組心功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組LVEF、SV、LVEDD、LVEDV 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組的LVEF、SV均高于對照組，而LVEDD、LVEDV 均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組心功能指標(biāo)水平比較（）

*與同組治療前對比，P＜0.05。

2.4 兩組冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組DPV、SPV、CBF 及CR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者的DPV、SPV、CBF 均高于對照組，而CR 低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

*與同組治療前對比，P＜0.05。

2.5 兩組炎癥損傷因子水平比較 治療前，兩組miR-150、APCR、TXNIP 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者的miR-150、APCR、TXNIP 均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥損傷因子水平比較（）

表5 兩組炎癥損傷因子水平比較（）

*與同組治療前對比，P＜0.05。

2.6 兩組治療安全性比較 治療期間觀察組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.36%（9/55）、10.91%（6/55），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.695，P=0.404），見表6。

表6 兩組治療安全性比較[例（%）]

3 討論

隨著人口老齡化步伐的加劇及各種基礎(chǔ)疾病的影響，風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為臨床最常見的心血管疾病之一。該病的治療難度大、治療周期長，會導(dǎo)致患者的預(yù)后效果較差，出現(xiàn)一定的致殘、致死率。多種因素均能導(dǎo)致風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭的發(fā)病，心血管疾病如心肌梗死、心律失常、心肌炎等均會導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，患者出現(xiàn)心肌損傷和心肌結(jié)構(gòu)功能的異常變化，導(dǎo)致患者心臟負(fù)荷增加、心排血量驟降、肺循環(huán)壓力升高、周圍循環(huán)阻力增加及呼吸困難、水腫、乏力、休克等復(fù)雜的臨床綜合征[10]。對于心力衰竭的治療以利尿、擴(kuò)血管為首選方案，選用強(qiáng)效利尿劑呋塞米減輕患者的液體水鈉潴留，迅速緩解心力衰竭癥狀。擴(kuò)血管治療以依那普利、美托洛爾為主，依那普利通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性進(jìn)而抑制血管的收縮，進(jìn)而發(fā)揮一定的治療效果[11]。隨著臨床應(yīng)用的增多，依那普利擴(kuò)血管療法在風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭治療過程中對患者表現(xiàn)為癥狀緩解慢、治療周期長等特點(diǎn)，如何進(jìn)一步提高重癥心力衰竭患者的治療效果已成為臨床研究的重點(diǎn)方向。

左卡尼汀是機(jī)體能量代謝和脂質(zhì)代謝過程中的必需物質(zhì)，能夠改善機(jī)體脂質(zhì)代謝水平，有調(diào)節(jié)心肌代謝的作用。本研究中觀察組增加左卡尼汀治療，患者的臨床療效有顯著的提升，表明左卡尼汀對于風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者有良好的治療效果。這是因?yàn)樽罂嵬∈遣溉閯游锬芰看x中需要的體內(nèi)天然物質(zhì)，結(jié)構(gòu)上屬于氨基酸衍生物，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后可迅速地分布到患者的心臟組織中，參與到心肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和葡萄糖氧化過程中[12]。心力衰竭患者發(fā)病過程中心肌細(xì)胞處于缺血缺氧的損傷狀態(tài)，此時心肌細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜通透性急劇升高，堆積的脂酰輔酶A 可致心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，膜相崩解而導(dǎo)致喚醒的心肌細(xì)胞死亡[13]。另外，心肌細(xì)胞在缺氧狀態(tài)時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導(dǎo)致酸中毒，離子紊亂，心肌細(xì)胞自溶死亡。此時左卡尼汀可以使堆積的脂酰輔酶A 進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進(jìn)行，增加心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，有助于心肌細(xì)胞能量儲備的重建，進(jìn)而使得患者心肌細(xì)胞的能量代謝過程恢復(fù)至正常狀態(tài)[14]。另外，也有報道顯示左卡尼汀還能增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）細(xì)胞色素C 還原酶、細(xì)胞色素氧化酶的活性，可以參與心肌細(xì)胞中毒的解毒過程。因此，左卡尼汀的聯(lián)合應(yīng)用能夠改善風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭的治療效果，患者的心功能指標(biāo)包括LVEF、SV、LVEDD、LVEDV 等得到顯著改善。

風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭發(fā)病的典型特征是冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)水平的降低，本研究中觀察組治療后的DPV、SPV、CBF 均高于對照組，而CR低于對照組，表明左卡尼汀對于心力衰竭患者的血流動力學(xué)的良好改善效果，這是因?yàn)樽罂嵬〉膽?yīng)用擴(kuò)張冠脈血管，降低心臟前后負(fù)荷，降低血流阻力，增加冠脈的血流灌注[15]。重癥心力衰竭的發(fā)病伴隨著多種血清標(biāo)記蛋白的異常改變，miR-150 是微小RNA 家族中的一員，在多種生物學(xué)過程中起到重要作用，相關(guān)報道顯示miR-150 與炎癥反應(yīng)的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，可通過上調(diào)心肌細(xì)胞促凋亡基因的表達(dá)，進(jìn)而增加心肌的缺血性損傷，在急性心肌梗死患者中呈現(xiàn)高表達(dá)[16]。APCR 是血栓形成的危險因素，APCR 的高表達(dá)會導(dǎo)致患者的凝血因子Ⅴ的點(diǎn)基因突變，增強(qiáng)了患者的凝血功能和血栓形成的風(fēng)險，并且APCR 水平升高可使患者終生伴有高血栓風(fēng)險[17]。TXNIP 是硫氧還蛋白家族中的一員，是一種重要的炎癥反應(yīng)蛋白，能夠通過抑制硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能而發(fā)揮介導(dǎo)氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生及血管內(nèi)皮功能損傷過程中具有促進(jìn)作用，在心力衰竭患者中呈現(xiàn)高表達(dá)[18]。本研究中觀察組治療后的miR-150、APCR、TXNIP 均低于對照組，表明左卡尼汀的應(yīng)用能夠抑制機(jī)體的炎癥損傷因子水平的表達(dá)。在治療安全性比較中，觀察組增加左卡尼汀治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，依那普利聯(lián)合左卡尼汀治療風(fēng)濕性心臟病合并心力衰竭患者的效果顯著，能夠改善患者的心功能和冠脈血流動力學(xué)，抑制miR-150、APCR、TXNIP 等炎癥損傷因子的表達(dá)，治療安全性良好，可臨床推薦。