王麗霞，劉新元，王 鵬，王宇棟，梁丙辰

（1.河北合佳醫(yī)藥科技集團股份有限公司，河北 石家莊 052165；2.河北合佳醫(yī)藥科技集團 合佳研究院，河北 石家莊 050035）

0 引 言

維格列?。╒ildagliptin），化學(xué)名稱（S）-1-[[（3-羥基-1-金剛烷胺）氨基]乙?；鵠-2-氰基吡咯烷，是瑞士諾華研發(fā)的一款二肽基肽酶抑制劑（DPP-4），2007年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市。2011年8月，維格列汀正式獲得CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為“佳維樂”。本品適用于治療Ⅱ型糖尿病，可單獨使用也可與雙胍類、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物聯(lián)合使用。其耐受性好，能有效控制血糖，且副作用少。原研廠家諾華公司的專利已于2019年到期，因此具有較大的應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。截至目前，國內(nèi)外報道的維格列汀的合成路線大多都是以L-脯氨酰胺或L-脯氨酸作為起始原料，先合成關(guān)鍵中間體(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2甲腈，最后與中間體3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應(yīng)制備維格列汀。

如原研專利首先報道了以L-脯氨酰胺為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)和脫水反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體(S)-1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷，再與3-氨基-1-金剛烷醇反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物維格列汀。該路線步驟較少，但所用原材料成本較高，且所得目標(biāo)產(chǎn)物需通過柱層析提純，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2004年的Bioorg Med Chem期刊報道了Fukushima H等的合成方法，以L-脯氨酸為原料，經(jīng)二碳酸二叔丁酯保護氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與氨氣發(fā)生羰基氨基化反應(yīng)，隨后用鹽酸脫去Boc保護基得L-脯氨酰胺，再繼續(xù)氯乙?；?、脫水、取代等一系列反應(yīng)制得維格列汀。該方法原料來源廣泛，但工藝路線較長，整體收率偏低。

日本專利JP201356872報道了以（S）-吡咯烷-2甲腈鹽酸鹽為起始原料，在非均相體系中與氯乙酰氯制備關(guān)鍵中間體，工藝路線較短，但該起始原料極易吸潮，不便于制備、儲存、投料。

本文綜合上述方法的優(yōu)點，以(S)-吡咯烷-2甲腈對甲苯磺酸鹽為起始原料，經(jīng)氯乙?；⒂H核取代兩步反應(yīng)合成原料藥維格列汀。在其合成中，避免了催化劑碳酸鉀、碘化鉀的使用，且采用水作為溶劑，反應(yīng)條件溫和易于控制。

1 實驗部分

1.1 主要試劑及儀器

1.1.1 試 劑

(S)-吡咯烷-2甲腈對甲苯磺酸鹽（石家莊合佳醫(yī)藥科技集團股份有限公司合佳研究院自制）；氯乙酰氯（AR，羅恩試劑）；三乙胺（AR，MREDA）；3-氨基-1-金剛烷醇（AR，阿拉?。?，其余試劑均為分析純。

1.1.2 儀 器

高效液相色譜儀（e2695，Waters）[面積歸一化法：色譜柱：依利特Hypersil ODS2（4.6×250 mm，5μm）流動相：乙腈/磷酸二氫鉀緩沖溶液(V/V=30∶70)，檢測波長：210 nm，流速：1.0 mL/min，進樣量：10 μL，柱溫：35℃]；紅外光譜儀（TensorⅡ，Bruker）；熔點儀（IA9200，Electrothermal）。

1.2 實驗部分

本實驗的合成路線如圖1所示。

圖1 維格列汀合成路線Fig.1 Synthesis route of vildagliptin

1.2.1 W2的合成

在反應(yīng)瓶中加入20 g（1eq）（S）-吡咯烷-2甲腈對甲苯磺酸鹽，8.75 g（1.2eq）三乙胺和160 mL二氯甲烷，冷卻至5℃左右，攪拌下滴加9.27g（1.1eq）氯乙酰氯，滴畢（15 min），繼續(xù)反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，依次用飽和Na2CO3（30 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得11.72 g白色固體W2，收率91%，純度99.2%（HPLC），熔點64~66℃。IR（KBr，cm-1）v：2 953（-CH2），2 887（-CH2），2 241（-CN），1 661（-C=O），1 424（-CH2），1 345（-CH2），1 284（-C-N）。

1.2.2 維格列汀的合成與精制

向反應(yīng)瓶中加入5 g（1eq）W2和9.67 g（2.0eq）3-胺基-1-金剛烷醇，25 mL水，升溫至45℃，攪拌下反應(yīng)8 h后結(jié)束。加入30 ml甲苯洗滌2次；后降至室溫，并用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.3，加入30 mL二氯甲烷洗滌2次；水相繼續(xù)加入100 mL二氯甲烷，溫度降至0~5℃，然后用Na2CO3溶液調(diào)節(jié)pH值至10.2，保留有機相；然后水相繼續(xù)用二氯甲烷（50 mL）進行萃?。?0 mL×3），分液，合并有機相，蒸除溶劑；最后加入60 mL乙醇和乙酸乙酯（V/V=1∶4）進行精制，得維格列汀7.39 g，收率84.1%，HPLC純度99.9%（HPLC），熔點148~150℃。IR（KBr，cm-1）v：3 293（-NH，-OH），2 934（-CH2），2 849（-CH2），2 236（-CN），1 657（-C=O），1 405（-CH2），1 354（-CH2），1 252（-C-N）。

2 結(jié)果與討論

2.1 W2步單因素實驗

在W2的合成中主要考察了W1與氯乙酰氯的配比、W1與三乙胺的配比、反應(yīng)溫度對產(chǎn)品純度、收率等的影響。因此預(yù)先按照上述操作進行試驗，之后保持其他因素不變，依次改變W1與氯乙酰氯、三乙胺的配比及反應(yīng)溫度，考察各自對實驗的影響。

W1與氯乙酰氯的配比對實驗的影響見表1。

表1 W1與氯乙酰氯的配比對實驗的影響Table 1 The effect of the ratio of W1 to chloroacetyl chloride on the experiment

W1與三乙胺的配比對實驗的影響見表2。

表2 W1與三乙胺的配比對實驗的影響Table 2 The effect of the ratio of W1 to triethylamine on the experiment

反應(yīng)溫度對實驗的影響見表3。

表3 反應(yīng)溫度對實驗的影響Table 3 The effect of the reaction temperature on the experiment

由表1~表3可得，當(dāng)W1與氯乙酰氯的配比為1∶1時，純度及收率均不高，是氯乙酰氯量較少，導(dǎo)致W1原料有殘留，反應(yīng)不完全，導(dǎo)致收率整體偏低；當(dāng)配比提高為1∶1.2時，收率較高，但純度稍低，是過量的氯乙酰氯導(dǎo)致了雜質(zhì)的生成，也影響了產(chǎn)品顏色。當(dāng)W1與三乙胺的配比為1∶1.1時，純度及收率均不高，應(yīng)是三乙胺未能將W1全部游離出來，導(dǎo)致反應(yīng)不徹底；而將比例提高至1∶1.3時，產(chǎn)品顏色發(fā)黃，純度較低，可能由于三乙胺過量，后期水洗不徹底，導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)黃。當(dāng)反應(yīng)溫度逐漸升高，純度和收率均有不同程度降低，分析原因是由于溫度升高，導(dǎo)致體系中雜質(zhì)的量增多，最終影響產(chǎn)品指標(biāo)。

2.2 維格列汀單因素實驗

在維格列汀的合成中主要考察了W2與3-胺基-1-金剛烷醇的配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對產(chǎn)品純度、收率等的影響。因此預(yù)先按照上述1.2（2）中操作進行試驗，之后保持其他因素不變，依次改變W2與3-胺基-1-金剛烷醇的配比、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間考察各自對實驗的影響。

W2與3-胺基-1-金剛烷醇的配比對實驗的影響見表4。

表4 W2與3-胺基-1-金剛烷醇的配比對實驗的影響Table 4 The effect of the ratio of W2 to 3-amino-1-amantadine on the experiment

反應(yīng)溫度對實驗的影響見表5。

表5 反應(yīng)溫度對實驗的影響Table 5 The effect of the reaction temperature on the experiment

反應(yīng)時間對實驗的影響見表6。

表6 反應(yīng)時間對實驗的影響Table 6 The effect of the reaction time on the experiment

由表4~表6可得，當(dāng)W2與3-胺基-1-金剛烷醇的配比為1∶1.5時，純度較低，原料殘留較多，且維格列汀二聚體雜質(zhì)較多，導(dǎo)致熔點 和收率均不高；將配比提高至1∶2.5時，收率尚可，但熔點偏低，可能是金剛烷醇較多，后處理未能除凈。

當(dāng)反應(yīng)溫度為室溫時，純度較低，反應(yīng)較慢，48 h后原料仍有5%殘留；而當(dāng)反應(yīng)溫度提高至65℃時，反應(yīng)速度較快，但收率和熔點偏低，可能由于高溫加速了維格列汀水解酰胺雜質(zhì)等的生成，因此導(dǎo)致熔點、收率等受到影響。當(dāng)反應(yīng)時間為8 h時，原料殘留較多，導(dǎo)致收率偏低；但當(dāng)延長反應(yīng)時間至16 h時，體系中維格列汀酰胺雜質(zhì)增多，加大了后處理難度，導(dǎo)致收率和熔點均偏低。

3 結(jié) 語

本研究以(S)-吡咯烷-2甲腈對甲苯磺酸鹽為起始原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得了原料藥維格列汀。同時還利用單因素實驗對各步實驗條件進行了優(yōu)化，最終反應(yīng)條件如2.1和2.2所述，最終純度達99.9%，總收率達76.5%。本研究采用的原料吸水性低、方便制備、儲存和投料，最后采用水作反應(yīng)溶劑，降低了生產(chǎn)成本，減輕環(huán)境污染壓力，為維格列汀的工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。