荊 惠, 關勝男, 謝 凱, 王海峰

(1. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州, 450000; 2. 河南中醫(yī)藥大學, 河南 鄭州, 450000;3. 呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心, 河南 鄭州, 450000)

呼吸機相關性肺炎(VAP)指氣管插管或氣管切開患者接受機械通氣48 h后發(fā)生的肺炎，是常見的醫(yī)院獲得性感染，致死率高，經濟負擔重[1-2]。在接受有創(chuàng)機械通氣的患者中, 5%～40%的患者會發(fā)生VAP, 其病死率約為10%[3], 而與VAP相關的全因死亡率甚至可高達50%[4]。目前, VAP的主要治療措施包括強效廣譜抗生素治療及輔助吸痰灌洗等對癥治療。常規(guī)吸痰灌洗在清除氣道分泌物、保持呼吸道通暢和痰標本檢測等方面有一定價值，但往往難以徹底清除下呼吸道堵塞物[5]。纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)肺泡灌洗術是在纖支鏡治療基礎上對下呼吸道中的分泌物進行抽吸和灌洗，從而達到抗感染的目的。纖支鏡肺泡灌洗術能夠在直視下準確辨別肺部病灶部位，對肺部各亞段進行更深一步的檢查和治療，病原體檢測陽性率更高，可指導抗菌藥物的使用，從而在一定程度上避免廣譜抗生素濫用[6-7]。研究[8-9]顯示，纖支鏡肺泡灌洗術能改善肺部血液循環(huán)，有效縮短VAP臨床癥狀消失時間，縮短抗菌藥物使用時間和住院時間，改善患者預后和生存率。本研究基于Meta分析系統(tǒng)性評價纖支鏡肺泡灌洗術治療重癥VAP的效果，以期為纖支鏡在重癥VAP治療中的臨床應用提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

① 研究類型為隨機對照試驗(RCT)研究、隊列研究、橫斷面研究，無論是否采用分配隱藏法或盲法，均具有完整的病例資料，不限國家與地區(qū)，語言限定為中文和英文; ② 研究對象為重癥VAP患者，符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》[1]制定的VAP診斷標準; ③ 治療措施方面，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療加常規(guī)吸痰治療，試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上配合纖支鏡肺泡灌洗輔助治療; ④ 結局指標包含有效率、病死率、ICU入住時間、住院時間、機械通氣時間、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、臨床肺部感染評分(CPIS)、感染控制時間中的1項或幾項。

1.2 文獻排除標準

① 受試者為兒童的文獻、動物實驗相關文獻等; ② 重復發(fā)表、數據重復或數據不全的文獻; ③ 內容有明顯錯誤的文獻; ④ 試驗組采用支氣管鏡肺泡灌洗以外的干預措施的文獻。

1.3 文獻檢索方法

中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊全文數據庫(Wanfang)、維普中文期刊數據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(SinoMed), 英文數據庫包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science數據庫。中文檢索詞為“重癥、危重癥、急危重癥”“呼吸機相關性肺炎、呼吸機相關肺部感染、呼吸機肺炎”“纖支鏡肺泡灌洗、纖維支氣管鏡、支氣管鏡肺泡灌洗”等，英文檢索詞為“critically ill、illness critical、Critical Illness”“Pneumonia、Ventilator-Associated、ventilator-associated pneumonia”“bronchoscope、bronchofiberscope”，檢索采取“主題詞”與“自由詞”相結合的策略。

1.4 文獻篩選與數據提取

2位研究員根據事先設定的納入標準與排除標準統(tǒng)一檢索策略后檢索并篩選文獻，通過閱讀全文的方式進行數據提取與信息整理，有分歧時詢問第3位研究員。主要提取信息包括納入文獻及研究對象的基本信息、隨機方法、結局指標。

1.5 質量評價與風險評估

采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，最終對文獻做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判定。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用Revman 5.4軟件進行數據分析。采用I2評估各研究間異質性，當I2<50%或P>0.10時，采用固定效應模型,I2≥50%或P≤0.10表示異質性較大，采用隨機效應模型并分析異質性原因，必要時可進行亞組分析或敏感性分析; 連續(xù)型變量和二分類變量分別采用均數差(MD)和風險比(RR)及95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計量，所有效應量以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選納入

檢索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Web of Science數據庫后獲得文獻531篇(中文文獻526篇、英文文獻5篇)，剔除334篇重復文獻后剩余197篇，閱讀標題和摘要后再剔除不符合研究的文獻171篇，最終納入26項研究。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評價結果

對26篇文獻中的2組患者基線情況進行描述，基本特征見表1, 偏倚風險評價結果見圖2。

表1 26篇文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率: 13篇文獻[10, 14-16, 20, 22-23, 30-35]報道了有效率，有效率判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》和《中醫(yī)病證診斷療效標準》，總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。13篇文獻共納入1 073例患者，其中試驗組536例、對照組537例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間不存在異質性(P=0.23,I2=21%), 采用固定效應模型(RR=1.26, 95%CI為1.19～1.32), 假設檢驗示Z=8.45(P<0.001), 表明試驗組總有效率高于對照組。見圖3。

2.3.2 病死率: 3篇文獻[11-13]報道了病死率，共納入274例患者，其中試驗組137例、對照組137例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間不存在異質性(P=0.53,I2=0%), 采用固定效應模型(RR= 0.40, 95%CI為0.20～0.79), 假設檢驗示Z=2.62(P=0.009), 表明試驗組在降低病死率方面優(yōu)于對照組。見圖4。

2.3.3 ICU入住時間: 14篇文獻[10, 15-16, 18, 21, 23-25, 28-29, 31, 33-35]報道了ICU入住時間，共納入1 134例患者，其中試驗組567例、對照組567例。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在較高異質性(P<0.001,I2= 80%), 采用隨機效應模型(MD=-3.87, 95%CI為-4.50～-3.25), 假設檢驗示Z=12.21(P<0.001), 表明試驗組在縮短ICU入住時間方面優(yōu)于對照組。見圖5。

2.3.4 住院時間: 6篇文獻[11-13, 17, 20, 22]報道了住院時間，共納入480例患者，其中試驗組240例、對照組240例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在較高異質性(P<0.001,I2=88%), 采用隨機效應模型(MD=-4.05, 95%CI為-5.30～-2.79), 假設檢驗示Z=6.32(P<0.001), 表明試驗組在縮短住院時間方面優(yōu)于對照組。見圖6。

2.3.5 機械通氣時間: 24篇文獻[10-31, 34-35]報道了機械通氣時間，共納入1 951例患者，其中試驗組975例、對照組976例。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在較高異質性(P<0.001,I2=87%)，采用隨機效應模型(MD=-3.81, 95%CI為-4.25～-3.36), 假設檢驗示Z=16.71(P<0.001), 表明試驗組在縮短機械通氣時間方面優(yōu)于對照組。見圖7。

2.3.6 APACHE Ⅱ評分: 2篇文獻[16, 32]報道了治療后APACHE Ⅱ評分，共納入154例患者，其中試驗組77例、對照組77例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在異質性(P<0.001,I2=71%), 采用隨機效應模型(MD=-3.18, 95%CI為-4.79～-1.57), 假設檢驗示Z=3.88(P<0.001), 表明試驗組在降低APACHE Ⅱ評分方面優(yōu)于對照組。見圖8。

2.3.7 CPIS: 8篇文獻[10, 16, 25-28, 30, 32]報道了治療后CPIS, 共納入613例患者，其中試驗組306例、對照組307例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在較高異質性(P<0.001,I2=85%), 采用隨機效應模型(MD=-1.72, 95%CI為-2.26～-1.19), 假設檢驗示Z=6.31(P<0.001), 表明試驗組在降低CPIS方面優(yōu)于對照組。見圖9。

2.3.8 感染控制時間: 13篇文獻[14, 17-24, 26-27, 29, 35]報道了感染控制時間，共納入1 052例患者，其中試驗組526例、對照組526例。異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在異質性(P<0.001,I2=67%), 采用隨機效應模型(MD=-4.69, 95%CI為-5.14～-4.25), 假設檢驗示Z=20.61(P<0.001), 表明試驗組在縮短感染控制時間方面優(yōu)于對照組。見圖10。

2.3.9 異質性探索: 對機械通氣時間進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1篇文獻均不能降低異質性，為進一步探討異質性來源，針對治療療程(P=0.063)、病例數(P=0.184)、年份(P=0.004)、隨機方法等進行Meta回歸發(fā)現(xiàn)，年份為異質性較高的來源，究其原因可能與各項研究年份跨度大，隨著時間推移，纖支鏡肺泡灌洗術治療VAP更加成熟，且總體文獻質量不高有關。對ICU入住時間進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除徐偉[16]研究和羅文恒等[25]研究后異質性明顯降低，考慮這2項研究是異質性的來源，分析后發(fā)現(xiàn)與其方法學質量均較低有關。對CPIS進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1項研究均不能降低異質性，進一步對文獻的臨床資料、統(tǒng)計方法進行分析，發(fā)現(xiàn)各項研究間并無統(tǒng)一評分標準，評分受主觀影響較大，考慮可能為異質性較高的來源。對肺部感染控制時間進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除張志偉[24]研究后異質性明顯降低，考慮該研究為異質性來源，原因可能是該研究試驗組干預療程與其他11項研究不一樣。

2.3.10 發(fā)表偏倚評估: 針對有效率結局指標采用剪補法進行數據剪補并繪制漏斗圖，進行Egger′s檢驗分析發(fā)表偏倚。剪補法共剪補出4篇研究，結果分析納入16篇研究，結果較為穩(wěn)健，剪補的研究落入無統(tǒng)計學差異的陰性研究區(qū)間，說明在真實事件中可能有部分陰性研究結果未發(fā)表。結合Egger′s檢驗結果(Z=2.03,P<0.001), 考慮存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

VAP是臨床常見的醫(yī)院獲得性感染，發(fā)病率高，致死率高，且醫(yī)療費用高。目前, VAP的治療方式除常規(guī)抗生素治療外，常采用常規(guī)吸痰灌洗輔助治療，但存在一定弊端。近年來，纖支鏡肺泡灌洗術被廣泛應用于VAP的輔助治療中，并取得了良好的療效。本研究結果顯示，纖支鏡肺泡灌洗術治療VAP在改善重要結局指標、提高治療有效率、改善臨床癥狀等方面優(yōu)于常規(guī)吸痰治療。

Meta分析結果顯示，與常規(guī)治療相比，加用纖支鏡肺泡灌洗術在縮短VAP患者機械通氣時間、ICU入住時間、住院時間、感染控制時間和降低CPIS、提高治療有效率方面具有明顯優(yōu)勢。VAP患者機械通氣時，人工氣道的建立易破壞呼吸道防御作用，使感染機會增加，且長時間機械通氣可延長VAP患者住院時間并提高病死率[36]。重癥患者入住ICU后常因無法進食而留置胃管，容易造成反流、誤吸及分泌物滯留，增加感染風險[37]。此外有研究[38]發(fā)現(xiàn), ICU中VAP的主要病原菌為鮑曼不動桿菌耐藥菌，且細菌耐藥風險會隨著ICU入住時間延長而增加。本研究Meta分析結果顯示，合理選用纖支鏡輔助治療VAP能夠起到很好的治療效果，甚至可避免不良事件的發(fā)生。

綜上所述，纖支鏡肺泡灌洗輔助治療重癥VAP可提高臨床有效率、降低病死率，縮短ICU入住時間、住院時間、機械通氣時間和感染控制時間，并降低APACHE Ⅱ評分、CPIS。但本研究存在以下局限: ① 納入文獻多數未明確報告隨機分配、隱藏及盲法，且基本為中文文獻，僅有1篇英文文獻，可能對研究結論的真實性造成一定影響; ② 部分重要結局指標納入文獻過少，結論缺乏足夠的數據支持; ③ 納入文獻中，試驗組治療方式、療程不一導致文獻臨床異質性較高，一定程度影響研究結果; ④ 納入文獻僅有2篇提及住院費用，無法更合理地判定纖支鏡輔助治療VAP能否減輕患者的經濟負擔。因此，未來臨床人員還應大力開展多中心、大樣本、科研設計嚴謹的RCT, 從而更好地驗證纖支鏡肺泡灌洗術治療重癥VAP的安全性和有效性，并為重癥VAP的臨床治療提供高質量的循證醫(yī)學證據。