樊新慧 黃雅萍 黃永鋒 馮丙東 張偉靖

糖尿病是腦卒中最重要的危險因素之一，特別是在65歲以下的患者中?？刂铺悄虿τ诮档突颊咦渲械陌l(fā)生風險和嚴重程度至關重要[1]。然而與冠心病相比，降糖藥物對2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者腦卒中的潛在影響還沒有廣泛研究。我國腦血管病管理指南建議將缺血性卒中后血糖控制在7.78～10 mmol/L，但未明確指出如何選擇降糖藥物[2]。考慮到糖尿病人群腦卒中發(fā)病率顯著增加并且給家庭及社會帶來沉重負擔，因此更合理地選擇降糖藥物對2型糖尿病患者是至關重要的。本綜述的目的是總結不同降糖治療對T2DM患者腦卒中影響的研究。

1 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）

SGLT2i是一類近年受到高度重視的新型口服降糖藥物，可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進尿糖的排出，目前在我國上市的SGLT2i有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈等[3]。SGLT2i在改善心力衰竭和腎功能預后方面效果比較明顯[4]，根據(jù)文獻[5]國際指南SGLT2i應用于已確定心血管疾病的患者中可以降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中。然而SGLT2i本身并沒有明顯減少卒中[4]。EMPA-REG試驗是第一個SGLT2i心血管結果試驗（cardiovascular outcome trial，CVOT），發(fā)現(xiàn)使用恩格列凈有使腦卒中風險有輕微增加的趨勢，盡管這在統(tǒng)計學上沒有意義，但從臨床角度分析，可能是由于恩格列凈組的血細胞比容升高，導致血液黏度增加，從而增加腦卒中風險[6]。最近，納入了6個大型CVOT的數(shù)據(jù)來探索SGLT2i對心血管結局的影響的Meta分析表明，SLGT2i總體上對T2DM患者的卒中風險具有中性作用，可能是因為SGLT2i治療可導致糖化血紅蛋白適度降低和血壓下降，血脂水平無顯著變化，故而對卒中的高危因素沒有明顯影響。對卒中類型進一步進行分類發(fā)現(xiàn)，其中的兩項隨機對照試驗表面SGLT2i使出血性卒中風險降低，并且SGLT2i對T2DM合并有慢性腎臟疾病患者包括卒中在內的MACE有明顯的益處[7]，這也得到了另外一項隨機對照試驗的證實[8]。對于卒中復發(fā)，目前現(xiàn)有CVOT的數(shù)據(jù)還不足以進行分析[7]?？偟膩碚f，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明SGLT2i使總卒中風險增加或減少的可能性不大，但SGLT2i可降低腎功能受損的T2DM患者發(fā)生腦卒中的風險，并且更主要的是可能使出血性卒中風險降低。

2 雙胍類藥物

雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。我國糖尿病診治指南中推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥[3]。但二甲雙胍在腦卒中預防方面的研究結果相互矛盾，一項納入二甲雙胍對T2DM心血管影響的隨機對照試驗Meta分析亞組顯示，與其他降糖藥物相比較，二甲雙胍的治療對于T2DM患者發(fā)生腦卒中的風險沒有影響[9]；根據(jù)我國臺灣的一項研究顯示對于腦卒中高危因素的患者二甲雙胍可降低卒中的發(fā)生率，因此他們建議在給糖尿病患者開口服降血糖藥時如果考慮預防卒中時，應優(yōu)先建議患者口服二甲雙胍[10]。出現(xiàn)相反結果可能是納入標準不一致，中國臺灣的這項研究針對有腦卒中高危因素的患者。在預后方面，最近我國一項納入7 578例2型糖尿病患者首次發(fā)生腦卒中的相關研究，將患者分為二甲雙胍組以非二甲雙胍組，發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍組患者的死亡率、致殘率均低于非二甲雙胍組，再腦卒中復發(fā)方面則沒有差異[11]。此次研究納入的腦卒中包括出血性卒中及缺血性卒中。然而單在出血性卒中，腦出血前接受二甲雙胍的治療與糖尿病患者腦出血后的院內死亡率和1年預后無關[12]。對接受靜脈溶栓的缺血性卒中糖尿病患者進行多中心分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療的患者入院時NHISS評分較低，3個月時改良Rankin量表（mRS）恢復較好，表明二甲雙胍可降低腦卒中的嚴重程度，并有利于溶栓治療[13]?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)支持二甲雙胍可能降低有卒中高危因素的T2MD患者發(fā)生卒中的風險，并且二甲雙胍對缺血性卒中后神經功能恢復有益。然而，在出血卒中二甲雙胍與預后可能沒有關系。

3 磺脲類藥物

磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。目前在我國上市的磺脲類藥物主要有格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮等[3]。雖然最初認為磺脲類藥物可能對伴有急性缺血性卒中的糖尿病患者有益[14]，最近也有人注冊了系統(tǒng)評價以進一步證實格列美脲在神經功能保護中的益處[15]。2019年英國一項基于人群的隊列研究對新治療的2型糖尿病單藥使用磺脲類與單藥使用二甲雙胍進行比較，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中風險增加[16]。2022年的一項分析了磺脲類與DPP-4i分別與二甲雙胍聯(lián)合應用的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)與DPP-4i相比磺脲類有更高的缺血性卒中的風險[17]；最近，在健康志愿者中利用3.0T MRI測量腦血流量及大腦中動脈周長，發(fā)現(xiàn)格列本脲不會改變腦血流動力學，也不會影響鉀通道，故而推測在腦卒中期間使用格列本脲也不會影響鉀通道對大腦的有利影響[18]。總的來說，磺脲類在2型糖尿病并發(fā)腦卒中的安全性仍然存在爭議，不建議在有腦卒中風險的患者首先使用磺脲類藥物。

4 格列奈類藥物

格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，主要針對餐后高血糖，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等[3]。將胰島素促泌劑與二甲雙胍相比較，研究結局是死亡率和MACE，發(fā)現(xiàn)格列齊特和瑞格列奈的死亡率和MACE比其他胰島素促泌劑的風險更低[19]。2020年的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)格列奈類及磺脲類的胰島素促泌劑與包括腦卒中在內的MACE風險增加無顯著相關性，但是與全因死亡率風險顯著增加相關[20]。大多數(shù)研究中，格列奈類觀察到的總死亡人數(shù)太少，并且有關格列奈類藥物與卒中的研究很少，無法得出可靠結論。

5 噻唑烷二酮類（TZD）

TZD主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國上市的TZD主要有羅格列酮和吡格列酮等，但是目前有關吡格列酮和羅格列酮對腦卒中的影響研究結果不一致[3]。在亞洲有高血壓和/或高血脂危險因素的T2DM與未接受吡格列酮治療的患者相比，給予吡格列酮的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風險較低。并且觀察到缺血性腦卒中風險隨著吡格列酮劑量的增加而顯著下降。在T2DM和心血管危險因素的亞洲患者中，吡格列酮的使用降低了新發(fā)缺血性卒中的風險[21]。一項為期10年的納入15 981名糖尿病的隊列研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮相比非噻唑烷二酮組發(fā)生缺血性卒中的風險升高，并且使用的劑量越大，發(fā)生卒中的風險越大，但是吡格列酮并沒有增加缺血性卒中的風險[22]?？赡苁且驗榱_格列酮的副作用，最近幾年有關羅格列酮與腦卒中的研究很少。與不使用相比，使用吡格列酮與缺血性卒中首次發(fā)生的風險降低相關，更進一步地，使用吡格列酮與缺血性卒中發(fā)生率降低具有劑量依賴性，在使用吡格列酮超過2年的患者中發(fā)生腦卒中風險明顯降低。進一步的分層分析顯示，吡格列酮對有卒中高危因素（如高血壓、肥胖和吸煙）的患者保護作用更大[23]。噻唑烷二酮類用于治療T2DM，并且有可能通過減輕并發(fā)癥來降低腦卒中發(fā)生風險，如果發(fā)生腦卒中，噻唑烷二酮類可以提高細胞存活的機會和恢復穩(wěn)態(tài)平衡的機會[24]?？偟膩碚f吡格列酮對可以降低T2DM卒中的發(fā)病率，尤其對于有卒中高危因素的患者，并且對保護卒中發(fā)生后的腦損傷起到一定的保護作用。

6 α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分的餐后血糖升高的患者。在已經應用二甲雙胍治療的T2DM中，作為聯(lián)合用藥，阿卡波糖相比黃脲類藥物與更低的缺血性腦卒中相關[25]。相反，在對已經使用胰島素治療的T2DM聯(lián)合阿卡波糖與不聯(lián)合阿卡波糖相比較，兩者在發(fā)生腦卒中的風險沒有顯著差別[26]。我國一項評估阿卡波糖治療多因素干預的T2DM心血管事件風險的影響的研究表明，在10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)雖然接受阿卡波糖治療的患者心肌梗死和全因死亡的發(fā)生率分別顯著低于無阿卡波糖治療，但是81名接受阿卡波糖治療的患者（5.54%）發(fā)展為腦血管疾病，而18名患者（5.36%）沒有接受阿卡波糖治療發(fā)展為腦血管疾病再腦血管疾病，遺憾的是腦血管事件的數(shù)量太有限，無法得出任何明確的結論[27]。α葡萄糖苷酶抑制劑通過延遲碳水化合物從腸道吸收來減少餐后高血糖，這種機制提供血糖控制而可能不會加劇共存的腦血管危險因素。

7 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）

DPP-4i通過抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）而減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1水平升高。DPP-4i最初在上市前臨床試驗中被認為對MACE具有保護作用[28]。包括一項多中心、隨機、對照、開放標簽的Ⅱ期試驗二甲雙胍和西格列汀均可有效降低近期TIA或輕度缺血性卒中并空腹血糖受損患者的空腹血糖和HbA1c水平[29]。最近在針對患有心血管疾病和腎功能損害的糖尿病患者的回顧性研究中，與磺脲類藥物及二甲雙胍相比，DPP-4i與腦卒中的發(fā)生沒有相關性。表明DPP-4i在高危患者糖尿病治療時DPP-4i并不是更安全的選擇[30]。并且在近期急性缺血性卒中后的T2DM患者，維格列汀治療與非致命性卒中的風險增加無關[31]。故而，近期的研究結果可能更傾向于DPP-4i對腦卒中風險的中性影響。DPP-4i不應是已確診心血管疾病或多種危險因素的患者的首選治療方法，除非較新的抗糖尿病藥物（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和SGLT2i）不耐受、禁忌或患者負擔不起[32]。

8 胰島素

T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，盡早（3個月）開始胰島素治療[3]。與服用磺脲藥物的T2DM患者相比，使用胰島素治療的T2DM患者的卒中風險較低[33]。在對正常水平的糖化血紅蛋白T2DM進行強化治療的相關試驗發(fā)現(xiàn)，與標準治療組（55.4%使用胰島素的患者）相比，接受強化治療組（77.3%使用胰島素的患者）的非死性卒中的發(fā)生率無顯著差異[34]。最近從基因角度分析發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗越明顯發(fā)生腦小血管卒中的風險越大[35]?？傊罱l(fā)現(xiàn)報告的胰島素使具有高胰島素抵抗的T2DM患者腦卒中風險增加相關，然而這種關聯(lián)在低胰島素抵抗組的患者中并不顯著。胰島素治療可能對高胰島素抵抗患者可能有害，而在那些具有胰島素分泌缺陷的患者中，其使用可能是充分和安全的，這表明胰島素治療可能并不總是有益的[36]。因此，在2型糖尿病患者中，可能需要進一步分類以更好地為這類患者提供合理的降糖方案。

9 胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）

GLP-1RA通過激活GLP-1受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。我國上市的GLP-1RA依據(jù)藥代動力學分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽和長效的利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、洛塞那肽[3]。REWIND（用每周一次的度拉魯肽研究心血管事件）是一項大型多中心隨機對照試驗，比較了度拉魯肽和安慰劑，它顯示度拉魯肽使缺血性卒中的發(fā)生率減少，對于出血性腦卒中則沒有影響，并且不影響卒中的嚴重程度[37-38]。最近包括全球56 004例患者的7項大型臨床研究薈萃分析顯示，GLP-1RA降低3P-MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中復合事件）12%，減少致死性和非致死性卒中16%，降低全因死亡風險12%[39]。基于大型心血管結局試驗，美國糖尿病協(xié)會（ADA）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）提供了更新的指南，他們建議，對于患有T2DM且已確診的缺血性卒中及頸動脈血運重建的患者，如果對患者來說MACE是最嚴重的問題，則GLP-1RA對MACE獲益的證據(jù)水平高于其他類型的降糖藥物[5]。

良好的血糖控制可以降低腦卒中的風險，但降糖藥物對于卒中風險的影響目前還不清楚。GLP-1RA在卒中表現(xiàn)出了有益的作用，這已被大型系統(tǒng)評價和薈萃分析所證實。SGLT2i對T2DM合并腎功能減低的卒中有一定保護作用，總卒中的發(fā)病率可能沒有太多的影響，可能降低對出血性卒中的風險。事實上，瑞典國家登記處最近得出的結論是，GLP-1RA主要減少卒中和外周動脈疾病，而SGLT2i主要降低心力衰竭和總死亡率[40]。吡格列酮可以降低T2DM卒中的發(fā)病率，尤其對于有卒中高危因素的患者，并且可以保護卒中發(fā)生后的腦損傷，羅格列酮則可能有相反的作用。二甲雙胍可能降低T2DM患者卒中的發(fā)病率，并且二甲雙胍對缺血性卒中后神經功能的有益影響，二甲雙胍與出血性卒中預后可能沒有關系?；请孱惖脑赥2DM并發(fā)腦卒中的安全性仍然存在爭議，可能不建議在有腦卒中風險的患者中使用磺脲類藥物。近期的研究更側重DPP-4i對腦卒中的中性影響。胰島素治療則對高胰島素抵抗患者可能有害，而在那些具有胰島素分泌缺陷的患者中，其使用是充分和安全的。阿卡波糖和瑞格列奈治療的患者卒中發(fā)生率降低的趨勢不顯著，并且因為腦血管事件的數(shù)量太有限，無法得出明確結論?？傊瑢τ赥2DM患者有腦卒中高危因素或卒中后的降糖方案應充分考慮患者的臨床特點及藥物的安全性，制訂個體化的降糖方案，盡量避免使用在腦卒中的安全性存在爭議的藥物，同時警惕低血糖發(fā)生。