趙妍 綜述；劉麗華 審閱（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院.腫瘤免疫治療科；b.腫瘤內(nèi)科，河北 石家莊 050011）

探究免疫逃逸調(diào)控機(jī)制及其有效逆轉(zhuǎn)模式是當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中多種細(xì)胞組成和細(xì)胞因子的動態(tài)變化在腫瘤免疫編輯過程中發(fā)揮重要作用并可能直接誘導(dǎo)免疫逃逸。成纖維細(xì)胞是TME 的重要組分，其表型變化影響腫瘤進(jìn)展及對治療應(yīng)答的反應(yīng)。近來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast，CAF）不僅促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，還誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成和維持。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是細(xì)胞表面Ⅱ型絲氨酸蛋白酶，在多種腫瘤基質(zhì)中表達(dá)上調(diào)，為CAF分子標(biāo)志物之一。本文系統(tǒng)回顧FAP 與免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和免疫檢查點(diǎn)的關(guān)系及其在腫瘤免疫逃逸中的作用機(jī)制和轉(zhuǎn)化治療進(jìn)展，以期從靶向CAF 的角度尋求優(yōu)化腫瘤免疫治療的策略。

1 FAP基本特性及在TME中的表達(dá)

FAP 最初是1986 年RETTIG 等[1]在用單克隆抗體F19 培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞表面抗原分子，又稱細(xì)胞表面蛋白酶“Seprase”。FAP 是絲氨酸寡肽酶家族的Ⅱ型膜結(jié)合型糖蛋白，具有二肽基肽酶和內(nèi)肽酶活性[2-3]。FAP 在正常組織或良性腫瘤間質(zhì)中不表達(dá)或低表達(dá)，在胰腺癌[4]、乳腺癌[5]、胃癌[6]、結(jié)直腸癌[7]等多種腫瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞表面呈高表達(dá)，常被作為CAF特異標(biāo)記物之一。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)FAP 也表達(dá)于免疫抑制細(xì)胞[8]和血管周細(xì)胞[9]。FAP與腫瘤進(jìn)展和總生存期縮短顯著相關(guān)，是多種腫瘤不良預(yù)后因素[4,10-12]。

2010 年，KRAMAN 等[13]研究并首次闡述了FAP陽性基質(zhì)細(xì)胞具有抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的功能。研究人員構(gòu)建可驅(qū)動白喉毒素受體表達(dá)的FAP基因修飾小鼠模型，通過注射白喉毒素消除FAP陽性細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞在48 h 內(nèi)快速缺氧壞死，并增強(qiáng)T細(xì)胞活化及分泌IFN-γ和TNF-α。該研究初步揭示FAP與腫瘤免疫之間存在關(guān)聯(lián)。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)FAP調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞，促使腫瘤免疫逃逸。

2 FAP對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

2.1 FAP調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞表型和功能

作為抗腫瘤免疫反應(yīng)主體，T淋巴細(xì)胞的表型變化直接影響其抗腫瘤效應(yīng)，而FAP參與多種腫瘤中T細(xì)胞的調(diào)節(jié)。在胰腺癌中，F(xiàn)AP過表達(dá)的細(xì)胞間質(zhì)呈現(xiàn)CD8+T細(xì)胞浸潤受限的特征[4,14]；在乳腺癌中，其表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞浸潤減少并與臨床復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[5]；在結(jié)直腸癌中，F(xiàn)AP 高表達(dá)伴隨CD3+細(xì)胞、Th1 細(xì)胞和自然殺傷T 細(xì)胞的消耗[7]。CREMASCO 等[15]研究表明，抗人平足蛋白陽性的FAP+CAF 富集于腫瘤外邊緣，與T 細(xì)胞密切接觸，并以一氧化氮依賴的方式抑制T細(xì)胞增殖。此外，F(xiàn)AP還可通過抑制T細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減弱T 細(xì)胞免疫功能。éRSEK 等[16]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AP+CAF 干擾CD8+T 細(xì)胞內(nèi)NF-κB 信號通路，抑制CTL早期活化及殺傷功能。因此，靶向FAP 可能通過增強(qiáng)抗腫瘤T 細(xì)胞功能重塑免疫微環(huán)境，達(dá)到抑制腫瘤的目的。

調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）作為免疫抑制微環(huán)境中重要的組成部分在維持免疫耐受中發(fā)揮核心作用。FAP 可通過上調(diào)叉頭框蛋白P3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）基因，促進(jìn)Treg細(xì)胞浸潤、增殖分化及免疫抑制功能[7]。HOU等[17]在卵巢癌組織間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 表達(dá)水平與CD4+CD25+Treg 細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)。此外，F(xiàn)AP 通過Treg 細(xì)胞抑制腫瘤免疫功能是由不同CAF 亞群所介導(dǎo)，COSTA 等[18]在三陰性乳腺癌中將CAF 分為四個亞群，其中FAP+CAF 亞群（CAF-S1）與Treg 細(xì)胞募集有關(guān)，并通過B7-H3、CD73 和二肽基肽酶-4 促進(jìn)CD25+T 細(xì)胞向FOXP3+Treg 細(xì)胞分化，抑制效應(yīng)T 細(xì)胞增殖。KIEFFER 等[19]進(jìn)一步將乳腺癌CAF-S1 分為8 個群集，發(fā)現(xiàn)FAP+CAF-S1 亞群通過激活活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）/STAT 通路，上調(diào)Treg細(xì)胞PD-1和CTLA-4表達(dá)，繼而增加了以TGF-β 通路為特征的CAF 擴(kuò)增。以上研究表明，F(xiàn)AP通過介導(dǎo)CAF與Treg細(xì)胞交互作用發(fā)揮免疫逃逸功能。

2.2 FAP調(diào)節(jié)TAM的表型和功能

TAM根據(jù)其極化狀態(tài)分為M1抗腫瘤表型和M2促腫瘤表型。M2 型巨噬細(xì)胞具有免疫抑制功能。FAP 可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由M1 型極化為M2 型，并通過PTEN/AKT 和MEK/ERK 通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及TAM生長和遷移[20]。MULIADITAN等[8]研究表明，F(xiàn)AP和血紅素加氧酶-1共表達(dá)于TAM，這類TAM和傷口愈合時的巨噬細(xì)胞類似，可被腫瘤利用進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。然而，F(xiàn)AP如何誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生表型和功能的轉(zhuǎn)變尚不明確，值得進(jìn)一步研究。

2.3 FAP與其他免疫細(xì)胞

髓系來源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）是一類來源于骨髓的異質(zhì)性細(xì)胞，可通過抑制T細(xì)胞來誘導(dǎo)免疫抑制。LIN 等[21]研究表明，在肝內(nèi)膽管癌中，F(xiàn)AP通過激活STAT3/CCL2軸招募Gr-1+MDSC，促進(jìn)腫瘤增殖和血管生成。

NK 細(xì)胞是腫瘤免疫監(jiān)視中關(guān)鍵的先天性免疫效應(yīng)細(xì)胞，參與早期免疫應(yīng)答并強(qiáng)化適應(yīng)性免疫應(yīng)答。近年來研究表明，F(xiàn)AP+CAF通過下調(diào)NK細(xì)胞上激活受體NKG2D的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞功能，促進(jìn)形成免疫抑制微環(huán)境[22]。

此外，目前關(guān)于腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞與CAF 相互作用的研究非常有限。OGAWA 等[4]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 高表達(dá)基質(zhì)中存在較多中性粒細(xì)胞浸潤，其具體功能尚不明確，需要更深入的研究進(jìn)一步探索。

3 FAP對腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的調(diào)節(jié)作用

3.1 FAP與TGF-β

TGF-β是TME中具有重要免疫抑制功能的細(xì)胞因子，可介導(dǎo)成纖維細(xì)胞向CAF 轉(zhuǎn)化。在CAF 中，TGF-β信號通路顯著上調(diào)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向FAP高表達(dá)表型分化[15]。此外，TGF-β 亦可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞中FAP 表達(dá)，以及促進(jìn)FAP 在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中表達(dá)增加，形成具有遷移能力的間充質(zhì)細(xì)胞[23-24]。MARIATHASAN[25]等研究進(jìn)一步揭示，CAF在TGF-β作用下阻礙CD8+T細(xì)胞浸潤，促進(jìn)免疫排斥表型形成。

另一方面，F(xiàn)AP 促進(jìn)向TME 中釋放TGF-β。應(yīng)用外源性FAP 刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后，培養(yǎng)液上清中TGF-β含量呈劑量依賴性增加，血液循環(huán)中可溶性FAP 亦可激活局部組織中TGF-β 通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[26]。另外，F(xiàn)AP 可通過介導(dǎo)CAF 釋放膠原蛋白和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分激活TGF-β，形成正反饋循環(huán)，進(jìn)一步加劇了FAP+CAF 介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸。

3.2 FAP與趨化因子

趨化因子是能趨化細(xì)胞定向移動的小分子分泌蛋白，對形成免疫抑制TME 具有重要作用。éRSEK等[16]和COSTA等[18]分別在黑色素瘤和乳腺癌中發(fā)現(xiàn)FAP+CAF 通過增加CXCL12 釋放發(fā)揮免疫抑制作用。FEIG 等[27]在胰腺癌中也得出一致結(jié)論，即CXCL12 主要來源于FAP+CAF，與腫瘤細(xì)胞上CXCR4 受體結(jié)合后，干擾效應(yīng)T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。CXCR4 還可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向CAF 轉(zhuǎn)化[28]，在TME 中形成正反饋環(huán)激活FAP，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。當(dāng)阻斷CXCR4受體時，可增加瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞浸潤。CXCR4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步減少M(fèi)DSC浸潤及IL-6、IL-10釋放，促進(jìn)M2型TAM向M1型TAM轉(zhuǎn)化并發(fā)揮抗腫瘤作用[29]。

研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP+CAF具有以CCL2上調(diào)為標(biāo)志的炎癥表型特征。ZHANG等[3]應(yīng)用差異蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)鑒定發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP通過酶活性裂解CCL2，但沒有改變CCL2 在單核細(xì)胞中的趨化能力，提示FAP 對CCL2的誘導(dǎo)作用依賴于非酶催化活性。FAP通過結(jié)合尿激酶型纖溶酶原激活物受體，激活STAT3/CCL2信號通路，CCL2 與其受體CCR2 結(jié)合招募MDSC 至腫瘤組織，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[21,30-31]。另一方面，F(xiàn)AP+CAF來源的CCL2 可介導(dǎo)TAM 生長和遷移，HGASHINO等[20]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP+CAF分泌CCL2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)食管鱗癌進(jìn)展。在小鼠肝癌模型中，敲低CCL2 基因可明顯抑制FAP+CAF 移植瘤生長，減少M(fèi)DSC 和TAM 數(shù)量，增加IFN-γ+T 細(xì)胞浸潤。以上研究均表明FAP 調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子分泌，形成復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)，共同參與免疫微環(huán)境重塑與維持。

4 FAP 對免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥

免疫檢查點(diǎn)是傳遞免疫抑制性信號的重要因子，與腫瘤免疫逃逸和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效受限存在密切聯(lián)系。新近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 表達(dá)與TME 中免疫檢查點(diǎn)上調(diào)相關(guān)。在非小細(xì)胞肺癌非吸煙患者中，F(xiàn)AP 與PD-L1 呈正相關(guān)性[32]。此外，F(xiàn)AP+CAF 通過精氨酸酶途徑上調(diào)免疫檢查點(diǎn)TIGIT 與B 和T 淋巴細(xì)胞弱化子，負(fù)向調(diào)控CD8+T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)[16]。另一項研究表明，F(xiàn)AP高表達(dá)的結(jié)直腸癌組織中CTLA-4和殺傷細(xì)胞凝集素樣受體亞家族G成員1表達(dá)上調(diào)[7]，提示FAP可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)完成自身免疫逃逸。

目前，PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑給腫瘤免疫治療帶來革命性突破，但仍面臨PD-1 抑制劑單藥有效率低、原發(fā)和繼發(fā)耐藥、免疫療效標(biāo)志物不足等挑戰(zhàn)。多項研究表明，F(xiàn)AP 導(dǎo)致腫瘤對PD-1 抑制劑治療耐藥。FEIG 等[27]在胰腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，消除FAP 后PD-1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑的治療效果有所提升。隨后，國內(nèi)學(xué)者分別在直腸癌[31]及胃癌[33]的小鼠異種移植模型中證實，F(xiàn)AP 過表達(dá)是PD-1 抑制劑耐藥機(jī)制之一，應(yīng)用FAP 抑制劑可改變免疫抑制性TME，使荷瘤小鼠對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療更敏感。FAP 有望成為預(yù)測PD-1 抑制劑耐藥的生物標(biāo)志物，然而，通過調(diào)控FAP 能否逆轉(zhuǎn)PD-1 抑制劑等耐藥需要進(jìn)一步臨床證實。

5 以FAP為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療

針對腫瘤自身抗原的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)是腫瘤免疫治療研究中的熱點(diǎn)。FAP 作為腫瘤基質(zhì)抗原，可成為理想靶標(biāo)殺傷CAF，并可選擇性激活細(xì)胞毒性藥物并響應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，提高以藥物、細(xì)胞療法等為基礎(chǔ)治療的療效。以FAP為靶點(diǎn)的免疫治療策略包括：FAP 抗體、FAP 疫苗、CAR-T 細(xì)胞療法、溶瘤病毒療法等?；径继幱谂R床前研發(fā)階段。

5.1 FAP抗體

Sibrotuzumab 是早期研發(fā)的人源化F19 抗體，其發(fā)揮功能需依賴NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中對轉(zhuǎn)移性肺癌和結(jié)直腸癌療效有限[34]。LANG 等[35]通過將FAP 抗體負(fù)載到基于細(xì)胞穿透肽的納米顆粒上，特異性下調(diào)CXCL12 表達(dá)，重塑前列腺癌TME，顯著抑制腫瘤侵襲、遷移和血管生成。

然而，TME各組成成分相互作用較為復(fù)雜，阻斷單一蛋白的效果可能被腫瘤啟動其他作用機(jī)制而抵消，故開發(fā)同時針對多個表位的抗體是未來發(fā)展方向。近期，研究者通過將抗體與藥物偶聯(lián)提高FAP抗體的療效，OMTX705[36]是一種人源化FAP 抗體與溶血素的新型化合物，在對PD-1 抑制劑耐藥的小鼠模型中，OMTX705 增加CD8+T 細(xì)胞浸潤，致腫瘤縮小并延遲腫瘤復(fù)發(fā)，表明OMTX705靶向FAP對免疫治療耐藥有效。此外，雙特異性抗體及多特異性抗體在臨床治療中展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景，LABIANO等[37]研究報道了雙特異性FAP-CD40抗體，該抗體需依賴FAP誘導(dǎo)CD40發(fā)揮激動作用，在選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞同時活化抗原提呈細(xì)胞上CD40受體，從而觸發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。相類似的雙抗還有FAP/4-1BBL[38]，通過FAP介導(dǎo)激活T細(xì)胞上內(nèi)源性共刺激分子4-1BB（CD137），促進(jìn)IFN-γ 和顆粒酶B 分泌發(fā)揮抗腫瘤活性。此外，CHEN 等[39]研發(fā)出抗HER2/抗FAP/抗聚乙二醇（mPEG）三特異性抗體，使mPEG包被的免疫脂質(zhì)體同時靶向HER2+乳腺癌細(xì)胞和FAP+CAF，更有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長并逆轉(zhuǎn)CAF治療抵抗。總之，新型FAP 抗體的應(yīng)用為未來實現(xiàn)個體化、精準(zhǔn)化免疫治療提供了可能，今后研究中FAP 抗體可與其他抗腫瘤療法聯(lián)合以獲得更好的療效。

5.2 FAP疫苗

腫瘤疫苗是指利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng)，而CAF 阻止疫苗誘導(dǎo)效應(yīng)T 細(xì)胞在瘤內(nèi)浸潤并發(fā)揮抗腫瘤作用。XIA等[40]構(gòu)建FAP的DNA疫苗使Ⅰ型膠原及其他抑制性基質(zhì)因子表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng)CTL 抗腫瘤效應(yīng)。DUPERRET 等[41]報道，新型FAP 的DNA 疫苗能夠逆轉(zhuǎn)免疫耐受并發(fā)揮抗腫瘤活性，使CD8+T 細(xì)胞浸潤增加，TAM 浸潤減少，同時誘導(dǎo)CD8+和CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。GENG 等[42]構(gòu)建了同時靶向腫瘤基質(zhì)抗原FAP 和腫瘤細(xì)胞抗原存活素（survivin）的DNA 疫苗，F(xiàn)AP/survivin 雙靶向疫苗在乳腺癌荷瘤小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤作用。在聯(lián)合多柔比星時下調(diào)荷瘤小鼠外周MDSC，進(jìn)一步增強(qiáng)FAP/survivin疫苗的抗腫瘤活性。

除了靶向FAP的DNA疫苗，HU等[43]研發(fā)出FAP修飾的類外泌體納米囊泡腫瘤疫苗(eNVs-FAP)，該疫苗通過同時靶向腫瘤細(xì)胞和CAF，促進(jìn)DC 成熟，增強(qiáng)效應(yīng)T 細(xì)胞浸潤及功能，減少M(fèi)2-TAM、MDSC和Treg 等免疫抑制細(xì)胞浸潤，在多種荷瘤小鼠模型上均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。然而FAP疫苗的研發(fā)仍處于初級階段，還需要進(jìn)一步優(yōu)化，未來的研究應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注將疫苗與常規(guī)治療相結(jié)合，或與其他腫瘤抗原特異性疫苗協(xié)同應(yīng)用以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

5.3 靶向FAP的CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞免疫療法是將CTL通過基因改造用來識別特定的腫瘤抗原，是最具前景的免疫療法之一。靶向FAP的CAR-T細(xì)胞已證實對多種臨床前腫瘤模型有效，包括惡性胸膜間皮瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌等[26]。FAP-CAR-T 細(xì)胞增加CD8+T 在腫瘤中浸潤[44]，且含有突變CD28信號域的FAP-CAR-T細(xì)胞與PD-1 抑制劑聯(lián)合可增強(qiáng)T 細(xì)胞代謝和活化[45]。LO 等[46]通過應(yīng)用FAP-CAR-T 細(xì)胞，減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和糖胺聚糖，降低腫瘤血管密度，從而抑制胰腺癌生長，表明靶向FAP 的CAR-T 細(xì)胞療法可通過重塑細(xì)胞外基質(zhì)實現(xiàn)抗腫瘤效果。近期，MILLUL 等[47]研發(fā)出FAP 的新型配體OncoFAP，與FAP結(jié)合具有亞納摩爾級的親和力，OncoFAP衍生物可通過與CAR-T 細(xì)胞結(jié)合，特異靶向FAP 發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。以上研究表明，采用CAR 將T 細(xì)胞定向至TME，特異性識別并殺傷FAP+CAF，且能夠增強(qiáng)T 細(xì)胞抗腫瘤功能，抑制腫瘤生長。然而，由于實體瘤復(fù)雜的TME 和較高腫瘤抗原異質(zhì)性等因素，CAR-T 細(xì)胞在實體瘤治療方面有待于進(jìn)一步研究。

5.4 FAP與溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類選擇性感染和殺傷腫瘤細(xì)胞的病毒，然而，腫瘤間質(zhì)屏障限制溶瘤病毒浸潤，成為其研發(fā)難點(diǎn)之一。近年來經(jīng)過基因修飾的溶瘤病毒取得很大進(jìn)展，例如攜帶FAP 目標(biāo)雙特異性T細(xì)胞銜接器的溶瘤病毒同時殺傷腫瘤細(xì)胞和CAF，效力比親本病毒高，增強(qiáng)T細(xì)胞活化及功能[48]。近期研究中，LI 等[9]利用溶瘤腺病毒ICOVIR15 對FAP 陽性基質(zhì)細(xì)胞的易感性，通過感染膠質(zhì)母細(xì)胞和FAP 陽性周細(xì)胞，成功抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。靶向FAP 的溶瘤病毒研究尚處于早期階段，有關(guān)病毒體內(nèi)復(fù)制和臨床反應(yīng)的深入研究對于建立安全有效的劑量指導(dǎo)方針至關(guān)重要，其臨床應(yīng)用效果需進(jìn)一步證實。

6 總結(jié)與展望

FAP作為TME中的免疫抑制分子對于促進(jìn)腫瘤免疫逃逸具有重要的作用。FAP 通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞亞群的構(gòu)成及功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的分泌及上調(diào)免疫檢查點(diǎn)等機(jī)制形成免疫抑制微環(huán)境，并誘導(dǎo)腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥，因此，近年來FAP 作為腫瘤免疫治療新靶標(biāo)被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)化研究，其中FAP多特異性抗體、FAP疫苗、靶向FAP的CAR-T細(xì)胞療法均展示出巨大的應(yīng)用潛力。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)FAP在某些惡性腫瘤（如結(jié)腸癌[49]、黑色素瘤[50]）中發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，如FAP高表達(dá)可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞向腫瘤內(nèi)遷移，且FAP 高表達(dá)與患者生存獲益相關(guān)，這提示FAP 在腫瘤中存在異質(zhì)性、動態(tài)性和復(fù)雜的細(xì)胞間關(guān)聯(lián)，其調(diào)控機(jī)制需進(jìn)一步探討。除此之外，未來研究工作應(yīng)圍繞FAP及其聯(lián)合其他生物標(biāo)記物在不同腫瘤CAF分型及免疫功能的深入探索，以及FAP與B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的交互作用及其機(jī)制等方面。總之，對FAP 深入研究有助于全面理解FAP 在TME 中免疫逃逸作用及分子機(jī)制，為腫瘤免疫治療更高效治療模式提供新思路，對于實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化具有重要的意義。