王雷， 王明琦， 張梅

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥230031；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥 230031

近年來(lái)，惡性腫瘤的免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用取得了重大進(jìn)展，成為目前臨床治療腫瘤的重要手段之一。使用靶向單克隆抗體（Immune checkpoint inhibitors，ICI）會(huì)使功能失調(diào)的適應(yīng)性免疫和先天免疫重新激活，起到抗腫瘤的作用。然而，免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[1]，稱為免疫相關(guān)不良事件（Immunerelated adverse events，irAEs）。輕度的 irAEs會(huì)影響患者生活質(zhì)量，重度的irAEs則會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用甚至?xí)l(fā)生死亡事件[2]。疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹是最常見(jiàn)的irAEs[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常使用糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合抗組胺藥物及免疫抑制劑治療皮膚相關(guān)irAEs，但長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素亦會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，且對(duì)減停時(shí)機(jī)及劑量難以把握。中藥在irAEs治療中能起到良好的減毒、增效作用，本文就中西醫(yī)結(jié)合治療ICIs所致皮膚irAEs進(jìn)行綜述和驗(yàn)案分析。

1 西醫(yī)對(duì)ICIs相關(guān)的皮膚毒性的認(rèn)識(shí)及管理策略

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在國(guó)內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率逐漸增高，引起了廣泛的關(guān)注。ICIs在抑制T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控信號(hào)以解除免疫抑制，提高T細(xì)胞抑制腫瘤效果的同時(shí)，又可以通過(guò)異常增加對(duì)身體正常的免疫反應(yīng)，造成免疫耐受失調(diào)，侵入身體正常組織，并顯示出與自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，因此稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)[4]，其中皮膚不良反應(yīng)是常見(jiàn)的irAEs之一，在所有接受ICIs治療的患者中，有三分之一至一半以上的患者會(huì)產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)，多為皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、皮膚干燥癥、黏膜相關(guān)的不良反應(yīng)等。皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理沒(méi)有充分明確，但有些研究結(jié)果表明或與嗜酸性粒細(xì)胞、IL-6、IL-10和IgE的升高相關(guān)，這也可能是免疫相關(guān)皮膚上不良反應(yīng)的治療靶點(diǎn)[5]。PD-1/PD-L1單抗在免疫治療中所引起的皮膚irAEs多數(shù)是輕度、可逆的，在積極處理下也易于控制，其發(fā)生的中位時(shí)間大約為5周，多數(shù)可在5～6周痊愈，較少數(shù)會(huì)影響ICIs的繼續(xù)使用[6]。ICIs聯(lián)合治療所致皮膚毒性與單藥治療相比具有更高的發(fā)生率和更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。有相關(guān)案例表明使用PD-1單抗發(fā)生皮膚irAEs可能是一種積極的預(yù)后因素[7-9]，其生存效益和客觀反應(yīng)率更高。

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2021年發(fā)布的ICIs相關(guān)毒性管理指南，將皮膚相關(guān)不良反應(yīng)分為斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/Stevens-Johnson綜合征（SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等3類(lèi)，其中斑丘疹/皮疹、瘙癢分G1-3級(jí)，大皰性皮炎/SJS/TEN分G1-4級(jí)。不良反應(yīng)的處理取決于癥狀的嚴(yán)重程度和臨床分級(jí)，對(duì)于G1級(jí)斑丘疹/皮疹推薦局部使用潤(rùn)膚劑、口服抗組胺藥物或局部外用中等強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素；G2級(jí)在此基礎(chǔ)上推薦外用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素，潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）（如無(wú)改善，劑量可增加至2 mg/（kg·d）；G3級(jí)建議暫緩ICIs治療，使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用，潑尼松，0.5～1 mg/（kg·d）（如無(wú)改善，劑量可增加至2 mg/（kg·d）。激素的減量也應(yīng)緩慢進(jìn)行，一般需6～8周左右，若減量過(guò)快，則可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的復(fù)發(fā)或惡化[2]

2 中醫(yī)與腫瘤的免疫治療

中醫(yī)學(xué)的“免疫”一詞最早見(jiàn)于《免疫類(lèi)方》[11]，其認(rèn)為“疫”即瘟疫等傳染性疾病，“免疫”即為免除疫病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂的“免疫”是指機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別“己”與“非己”的成分，并排除“異己”的生理功能，主要體現(xiàn)在防御功能、維持機(jī)體內(nèi)在平衡和免疫監(jiān)督，即清除經(jīng)常發(fā)生在體內(nèi)的異常細(xì)胞變種。機(jī)體免疫功能低下是腫瘤發(fā)生的緣由，而腫瘤免疫治療是一種通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式。中醫(yī)學(xué)指出疾病的出現(xiàn)與發(fā)展和機(jī)體陰陽(yáng)平衡、正邪相爭(zhēng)，有著密不可分的關(guān)聯(lián)。“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”，陰陽(yáng)平衡，正氣充實(shí)，機(jī)體免疫功能正常，則能與邪氣抗?fàn)?，祛除邪氣，疾病則不會(huì)發(fā)生，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”；若陰陽(yáng)失衡，正氣不足，或邪氣亢盛，機(jī)體抵御外邪的能力下降，免疫系統(tǒng)功能紊亂，正氣不足以衛(wèi)外，則會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”[11]。因此，在治療上當(dāng)以扶正祛邪為主，例如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所提出的“虛者補(bǔ)之”“損者益之”等治療原則。可見(jiàn)，中醫(yī)的扶助正氣、調(diào)和陰陽(yáng)，增強(qiáng)人體抵御外邪的能力，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，和現(xiàn)代腫瘤免疫治療具有相似之處。

3 中醫(yī)對(duì)皮膚irAEs的認(rèn)識(shí)

免疫介導(dǎo)的皮膚毒性主要表現(xiàn)為斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮類(lèi)等，中醫(yī)將此種因藥物引起的皮膚不良反應(yīng)統(tǒng)稱為“藥毒疹”。關(guān)于其病因病機(jī)闡述歷代醫(yī)家各不相同，其中醫(yī)辨證分型業(yè)界各醫(yī)家也有不同體會(huì)，以下對(duì)各醫(yī)家關(guān)于皮膚不良反應(yīng)的病因病機(jī)及辨證論治的認(rèn)識(shí)展開(kāi)論述。

3.1 病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，因稟賦不耐，在服用某些藥物后，出現(xiàn)皮膚過(guò)敏等案例，皆屬感受“特殊之毒”，并將此種藥物引起的不良反應(yīng)歸為“藥毒疹”范疇，《諸病源候論》中述：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人”。有學(xué)者認(rèn)為，PD-1/PD-L1的中藥性能為溫、甘、辛，屬升浮類(lèi)藥物，有小毒[12]，免疫皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生可歸于外源性的具有溫?zé)嵝辽⑵缘摹懊庖咚幎尽?，以及腫瘤患者的本身“癌毒”。多與患者素體不足，風(fēng)、濕、熱、毒蘊(yùn)結(jié)于皮膚有關(guān)，《諸病源候論·瘡病諸候》指出：“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開(kāi)，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡?！蓖跞f(wàn)春[13]認(rèn)為，藥疹的發(fā)生多因患者稟賦不足，使得外來(lái)“特殊之毒”侵入體內(nèi)，有風(fēng)、濕、熱毒交爭(zhēng)，熱入營(yíng)血，迫血妄行，郁于肌膚所致。蔣梅等[14]以溫病學(xué)理論為基礎(chǔ)將藥疹分為風(fēng)熱、濕熱、血熱、氣陰兩傷、脾胃虛弱等證，認(rèn)為藥疹的發(fā)生多因稟賦不耐，感受外邪，伏于血分，血熱妄行，溢于肌表所致。許民宇[15]認(rèn)為，藥疹的發(fā)生，多因先天稟賦不足，脾失健運(yùn)，復(fù)感藥毒之邪，毒邪入營(yíng)血，外侵肌膚腠理而發(fā)?；颊唧w質(zhì)是藥疹發(fā)病的重要影響因素，外邪入侵人體，根據(jù)素體寒熱差異，可形成不同的證候，素體蘊(yùn)熱，可形成風(fēng)熱蘊(yùn)膚證、毒熱蘊(yùn)結(jié)證；平素脾虛濕盛，易形成濕熱壅滯證；素體陰血虧少，可形成血虛風(fēng)燥證[16]。風(fēng)主動(dòng)善行而數(shù)變，阻于肌膚，致?tīng)I(yíng)衛(wèi)不和、氣血運(yùn)行失常，肌膚失于濡養(yǎng)而發(fā)病，臨床可見(jiàn)全身瘙癢游走不定、皮疹發(fā)無(wú)定出，或伴有干燥、脫屑等癥狀。此外，風(fēng)邪為百病之長(zhǎng)，常與他邪合而為病，風(fēng)熱交織，除瘙癢外，可見(jiàn)全身散發(fā)或成塊紅色丘疹等。熱毒化火燔灼脾胃生化之營(yíng)血，外發(fā)于皮膚而發(fā)病，臨床可見(jiàn)肌膚灼燒的自覺(jué)感受、鮮紅色皮膚結(jié)節(jié)等表現(xiàn)。而熱毒亦可和濕氣相結(jié)，濕熱蘊(yùn)蒸溢于肌膚而發(fā)病，臨床可見(jiàn)瘙癢抓破伴有滲液、好發(fā)于紅斑之上的水皰，含有黃色渾濁膿液的膿皰等。

3.2 辨證論治

對(duì)于皮膚irAEs，目前尚無(wú)統(tǒng)一的臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)自己臨床經(jīng)驗(yàn)通過(guò)觀察疾病特征，從多角度對(duì)皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行辨證分型?；▽毥餥17]在治療藥物性相關(guān)皮疹方面，以清熱利濕解毒為基本原則，認(rèn)為藥疹早期屬于表證，應(yīng)以消風(fēng)散疏風(fēng)清熱、清熱除濕；隨著病情逐漸深入，出現(xiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)等癥狀，當(dāng)以三仁湯合二妙散加減以宣暢氣機(jī)、清熱利濕解毒；至藥疹后期，出現(xiàn)氣陰兩傷，則以沙參麥冬湯或青蒿鱉甲湯加減清熱潤(rùn)燥、益氣養(yǎng)陰。蔣益蘭[19]依據(jù)皮疹的發(fā)病特性，將其分為風(fēng)盛熱毒證、濕毒蘊(yùn)膚證、熱毒入營(yíng)證、氣陰兩虛證等，以自擬驗(yàn)方益肺消疹方（百合30 g，紫草15 g，黨參15 g，茯苓15 g，麥冬15 g，靈芝15 g，桔梗10 g，牡丹皮10 g，蟬蛻10 g，防風(fēng)10 g，白花蛇舌草20 g，臭牡丹20 g，甘草6 g）為基礎(chǔ)方，依據(jù)不同證型加減。

筆者綜合各醫(yī)家對(duì)藥毒疹的認(rèn)識(shí)，依據(jù)免疫皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及分級(jí)，在治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致皮膚不良反應(yīng)，采取中西醫(yī)結(jié)合的治療策略，在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，加以益氣、養(yǎng)陰、清熱為基礎(chǔ)的方藥，并隨證加減。

4 驗(yàn)案舉隅

患者金某，女，71歲，因“食管癌術(shù)后3年余，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2月余”入院。患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（CPS值5），于2020年9月25日至10月25日予靜脈滴注“卡瑞利珠單抗200 mg（每三周1次）+白蛋白結(jié)合紫衫醇200 mg（第1天）+奈達(dá)鉑40 mg（第1～3天）”方案治療2周期。2020年11月14日患者出現(xiàn)四肢及胸背部多處散在皮疹伴劇烈瘙癢，皮疹區(qū)域＞30%全身體表面積，且伴有口唇破潰、疼痛，影響睡眠，納食較差，小便可，大便干結(jié)難解。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈細(xì)數(shù)。中醫(yī)診斷：①噎膈；②藥疹，濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣陰兩虛證。西醫(yī)診斷：①食管癌術(shù)后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pT4aN1M0，ⅣA期）；②免疫介導(dǎo)性皮疹G3級(jí)。治療上予丁酸氫化可的松乳膏局部外用，復(fù)方氯己定含漱液及康復(fù)新液漱口，2020年11月15日予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次。中醫(yī)治療以滋陰清熱、益氣健脾、祛風(fēng)燥濕止癢為法，具體用藥為：黃芪40 g，生地黃40 g，黨參10 g，白術(shù)10 g，茯神10 g，梔子10 g，黃芩10 g，麥冬10 g，白鮮皮15 g，老鸛草15 g，徐長(zhǎng)卿15 g，枳實(shí)20 g，煅龍骨20 g，甘草5 g。七劑，水煎服，每日一劑，早晚分服。2020年11月18日患者皮疹較前改善，瘙癢減輕。2020年11月21日患者胸背部及四肢皮疹逐漸褪色，伴輕度瘙癢，不影響睡眠，大便可。2020年11月22日予停用甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針改為口服醋酸潑尼松15 mg，每天3次。并在上方基礎(chǔ)上去枳實(shí)、煅龍骨。2020年11月29日患者皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)。2020年12月7日隨訪，患者訴胸背部及四肢已無(wú)皮疹，僅可見(jiàn)少量色素沉著，無(wú)瘙癢癥狀，飲食睡眠可，二便正常，囑患者4周內(nèi)逐漸減停醋酸潑尼松片。

按語(yǔ)：患者平素體虛，復(fù)感免疫檢查點(diǎn)抑制劑之藥毒，毒邪入里化熱，熱入營(yíng)血，迫血妄行，溢于肌膚，可見(jiàn)周身紅疹。熱邪易耗氣傷陰，故成濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣陰兩虛之證，以濕熱蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)，以氣陰兩虛為本。因此在治療上以補(bǔ)氣健脾、滋陰清熱、祛風(fēng)燥濕止癢為主，方中黃芪健脾益氣，生地黃滋陰清熱，共為君藥；“脾主肌肉，氣虛則膚腠開(kāi)，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也”，故以白術(shù)健脾燥濕、黨參健脾益氣，以梔子、黃芩、麥冬滋陰清熱，以白鮮皮、老鸛草、徐長(zhǎng)卿祛風(fēng)燥濕止癢，共為臣藥；患者睡眠欠佳，大便難解，佐以煅龍骨、茯神寧心安神，枳實(shí)行氣通便；甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，為使藥?；颊咴谑褂锰瞧べ|(zhì)激素治療期間，全程配合中藥口服，1周左右予激素減量，并在4周內(nèi)逐漸減停，后定期隨訪，未見(jiàn)皮疹、瘙癢等癥狀的復(fù)發(fā)，與既往研究相比，中藥的全程參與，減少了激素的使用時(shí)間，取得了較滿意效果。

5 小結(jié)

對(duì)于ICIs所致的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，中醫(yī)藥辨證論治聯(lián)合西醫(yī)治療，在縮短病程、減少糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間、降低糖皮質(zhì)激素副作用的發(fā)生上具有一定的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)臨床實(shí)踐及多項(xiàng)研究表明，在腫瘤的放化療及靶向治療領(lǐng)域，中醫(yī)藥可減輕其相關(guān)不良反應(yīng)[19]，提高患者生活質(zhì)量。