歐陽思維 樊潔 汪玉堂 馬斌 海向軍

西北民族大學(xué)西北民族地區(qū)環(huán)境生態(tài)與人群健康國家民委重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

脂聯(lián)素最早于1995年被發(fā)現(xiàn)[1]，編碼脂聯(lián)素的區(qū)域與代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感位點有關(guān)[2]。脂聯(lián)素全長為247個氨基酸，具有4個結(jié)構(gòu)域：一個氨基末端信號序列、一個可變區(qū)、一個膠原結(jié)構(gòu)域和一個羧基末端球狀結(jié)構(gòu)域。在血液中脂聯(lián)素以不同的分子量形式出現(xiàn)，即低分子量、中分子量和高分子量脂聯(lián)素。在功能上，每種亞型具有不同的生化和生物學(xué)特性[3-4]。低分子量和中分子量脂聯(lián)素作用于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，影響能量消耗，并產(chǎn)生抗抑郁樣作用[5]。高分子量脂聯(lián)素與人類的抗炎、胰島素增敏和抗糖尿病特性有關(guān)[1]。

成人身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和血清脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)[6]，通過生物阻抗和計算機斷層掃描直接對脂肪定量時，這種負相關(guān)性更為明顯[7]，節(jié)食和減重手術(shù)已被證明能夠增加血清脂聯(lián)素水平[8-9]。嚴重肥胖的個體體重減輕會導(dǎo)致血清脂聯(lián)素總量增加并且單體形式的脂聯(lián)素比例增加，而尚處于肥胖階段以及患有肥胖相關(guān)疾病的個體血清脂聯(lián)素水平降低[10]。盡管全身脂肪質(zhì)量和血清脂聯(lián)素水平之間的關(guān)系證據(jù)充分，但不同部位的脂肪分布對脂聯(lián)素分泌的重要影響還存在爭議。有證據(jù)表明，腹部內(nèi)臟脂肪是血清脂聯(lián)素水平的一個獨立的負預(yù)測因子[11]，并且腹部內(nèi)臟脂肪與血清脂聯(lián)素水平的相關(guān)性比皮下脂肪更強[12]。但是也有部分證據(jù)表明，皮下脂肪組織也分泌大量脂聯(lián)素[13]，Lee等[14]發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪組織在調(diào)節(jié)血清脂聯(lián)素水平方面可能比內(nèi)臟脂肪組織更重要。

脂聯(lián)素對骨質(zhì)疏松具有促進作用[15]，在人成骨細胞中存在脂聯(lián)素受體以及脂聯(lián)素蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯和分泌，這表明脂聯(lián)素可能是一種同時在骨骼和脂肪中發(fā)揮作用的激素[16]。許多臨床研究證實，脂肪量和骨量之間存在正相關(guān)關(guān)系，肥胖與骨密度的增加有很強的相關(guān)性，但是這種相關(guān)性也可以通過機體被動增加骨密度來抵消體重增加的機械負荷來部分解釋。與此相一致的是，體重增加與脆性骨折風(fēng)險降低相關(guān)[17]，而低體重是骨密度過低進而導(dǎo)致骨折的主要危險因素[18]。與低體重人群相比，肥胖人群的血清脂聯(lián)素水平較低，提示肥胖人群低水平的脂聯(lián)素可能具有骨保護的作用[19]。另外，骨密度的升高也與肥胖相關(guān)的其他因素關(guān)系密切：血清胰島素水平升高亦可促進骨形成[17]，而肥胖可增加雄激素向雌激素的外周芳構(gòu)化[20]。脂聯(lián)素在代謝、臨床和藥理特性等方面的作用已經(jīng)得到了廣泛的研究。然而，脂聯(lián)素在生命過程中扮演的角色卻很少受到關(guān)注。本文綜述了女性從出生到絕經(jīng)期的脂聯(lián)素分泌模式，以便追蹤脂聯(lián)素在女性骨密度和身體成分中的調(diào)節(jié)作用。

1 胎兒和新生兒期

在懷孕期間，人細胞滋養(yǎng)層、合胞滋養(yǎng)層細胞以及胎盤中存在脂聯(lián)素及其受體[21-22]。脂聯(lián)素在胎盤中以自分泌/旁分泌的方式在母胎界面發(fā)揮重要作用，并在妊娠期間促進糖代謝和胎兒發(fā)育[23-24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)，胎兒建立自己的脂聯(lián)素生產(chǎn)，獨立于母體的供應(yīng)[25]。在以往的研究中，新生兒血清脂聯(lián)素水平與母親年齡或孕前BMI之間沒有相關(guān)性，新生兒血清脂聯(lián)素水平在很大程度上與母親帶來的影響無關(guān)[26]。臍帶血脂聯(lián)素水平在出生時是成人的2～3倍，并且在新生兒期保持高水平[25,27]。出生時臍帶血脂聯(lián)素水平也與出生體重呈正相關(guān)[28]，胎兒脂肪量對脂聯(lián)素分泌不具有明顯的負面影響[29]。

2 嬰兒期

流行病學(xué)研究表明，胎兒期和出生后營養(yǎng)不良、胎兒生長發(fā)育遲緩以及出生后體重過度追趕，都增加了嬰兒肥胖的風(fēng)險[30]。血清脂聯(lián)素水平在嬰兒期下降[31]，體脂肪率卻迅速增加[32]。研究發(fā)現(xiàn)體重和血清脂聯(lián)素水平之間的正相關(guān)關(guān)系在一個月至兩歲之間消失[28]，血清脂聯(lián)素水平下降可能是脂肪增加的結(jié)果，證實了血清脂聯(lián)素水平與體脂率之間的負相關(guān)關(guān)系[33]。血清脂聯(lián)素水平的降低發(fā)生在體重追趕最大的小胎齡嬰兒中，也被報道為隨后發(fā)生內(nèi)臟脂肪和胰島素抵抗的危險因素[34]。

3 兒童期

肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病已成為兒童的主要健康問題。兒童時期的血清脂聯(lián)素水平與體重的正相關(guān)關(guān)系被顯著逆轉(zhuǎn)，年齡較大的兒童BMI和血清脂聯(lián)素水平之間的負相關(guān)性更為顯著[34]。與肥胖兒童相比，出生時小于胎齡兒的血清脂聯(lián)素水平較低，這表明肥胖對這個年齡段兒童的脂聯(lián)素分泌的影響很小，這很容易讓人推測宮內(nèi)程序化可能會永久影響脂聯(lián)素的分泌。出生體重和后期血清脂聯(lián)素水平之間的正相關(guān)關(guān)系與胎兒規(guī)劃假說相一致[35]。然而，一項研究指出，出生體重并不能預(yù)測青少年血清脂聯(lián)素水平，血清脂聯(lián)素水平與當(dāng)前的體型密切相關(guān)[36-37]。血清脂聯(lián)素水平在高肥胖的青春前期兒童中往往較低[38]。骨量是通過破骨細胞對骨的吸收和成骨細胞對骨的形成這個復(fù)雜的動態(tài)過程來維持的。脂聯(lián)素已被證實在體外抑制破骨細胞活性，在體內(nèi)減少骨吸收和增加骨量。在兒童時期，有一個持續(xù)的骨骼建模和重塑過程。血清脂聯(lián)素水平與兒童和成人的脂肪量呈負相關(guān)關(guān)系[39]。據(jù)報道，瘦體重是骨量的重要調(diào)節(jié)因子，肌肉量的增加導(dǎo)致骨強度的增加[40]。肥胖和骨代謝之間的相互作用是復(fù)雜的。傳統(tǒng)上，肥胖被認為有利于骨骼健康，但極端體重或過度的脂肪積累是否有益于骨骼健康仍存在爭議[41]。據(jù)報道，雖然肥胖兒童的骨量增加，但根據(jù)體重進行調(diào)整后并沒有明顯增加[42]。而肥胖兒童骨折率的增加，被認為是由于骨量和體重之間的不匹配造成的[43]。眾所周知，青春前期是骨骼發(fā)育的關(guān)鍵時期，在這個年齡段進行減肥治療可能會對骨骼產(chǎn)生長期影響。

4 青春期

內(nèi)脂素、脂聯(lián)素和瘦素是由脂肪細胞分泌的細胞因子樣激素，與肥胖相關(guān)。與健康青少年相比，肥胖青少年的血清脂聯(lián)素水平較低，而血清內(nèi)脂素和瘦素水平較高[44]。盡管Krause等[45]報告肥胖少女血清脂聯(lián)素水平下降，而且與男性相比，肥胖和脂聯(lián)素之間的關(guān)系更強，但在健康少女中，血清脂聯(lián)素水平在青春期過程中變化不大。從青春期中期開始，女性的血清脂聯(lián)素水平顯著高于男性，且較瘦女性個體的雌二醇水平與脂聯(lián)素相關(guān)[46-47]?？傊?，隨著青春期的發(fā)展，脂聯(lián)素和人體測量變量之間的聯(lián)系在兩性中增強，并保持相反[48]。在青春期，骨含量的增加與這一時期特定的激素變化有關(guān)[49]。有證據(jù)表明，骨參數(shù)隨著年齡的增長而逐漸增加，在青春期早期階段觀察到女性骨密度和骨含量的快速增加[41]。Polito等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，青春期女性的血清脂聯(lián)素水平與骨密度呈負相關(guān)。在之前的報告中，內(nèi)臟脂肪含量可預(yù)測血清脂聯(lián)素水平，而脂聯(lián)素可以增加破骨細胞活性，似乎對BMD有負面影響。由于脂肪組織產(chǎn)生不同的脂肪細胞因子，而脂肪量是14～16歲健康女性骨密度的決定因素[51]，這些發(fā)現(xiàn)表明內(nèi)臟脂肪含量可能是肥胖女性骨密度的一個負預(yù)測因子[52]。

5 成年期和絕經(jīng)后期

成年人出現(xiàn)肥胖或中心性肥胖以及代謝紊亂時，血清脂聯(lián)素水平與肥胖程度呈負相關(guān)[53]，2型糖尿病、冠狀動脈疾病和代謝綜合征的風(fēng)險增加[54]。但多項研究發(fā)現(xiàn)，處于正常月經(jīng)周期的健康女性血清脂聯(lián)素水平與性激素或胰島素敏感性程度無顯著關(guān)聯(lián)，血清脂聯(lián)素水平在月經(jīng)周期中保持穩(wěn)定，提示脂聯(lián)素可能與成年女性的生殖功能無關(guān)[55-56]。然而，Wyskida等[57]報道，健康排卵期婦女排卵后血清脂聯(lián)素水平較低。關(guān)于絕經(jīng)后的血清脂聯(lián)素水平有一些相互矛盾的報告，一些報告下降[58]，而另一些發(fā)現(xiàn)沒有變化[59]，甚至檢測到血清脂聯(lián)素水平升高[60]。此外，與正常體重的女性相比，絕經(jīng)后肥胖女性的血清脂聯(lián)素水平顯著降低，而血清瘦素水平升高[61]。在絕經(jīng)后早期，體重正常的女性的脂聯(lián)素水平似乎高于體重超重的女性[56]。綜上所述，這些證據(jù)支持雌激素和體脂成分在脂聯(lián)素分泌中都有抑制作用的觀點。

據(jù)估計，50歲以后，50%的女性會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[62]。體重、身體組成和脂肪因子也被認為在調(diào)節(jié)骨量和代謝中發(fā)揮重要作用，體重增加會阻礙絕經(jīng)后的骨質(zhì)流失，這可能是體重增加帶來的唯一積極結(jié)果[63]。但也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖個體骨髓脂肪沉積不利于骨骼健康，認為肥胖可能不被認為對骨質(zhì)有保護作用[15]。瘦體重被廣泛認為是骨量的主要預(yù)測因子，與年齡、性別和(或)絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)[64]。有研究表明，血清脂聯(lián)素水平的變化可能是代謝綜合征、女性低骨密度和骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的一個重要預(yù)后參數(shù)[17]。在一項關(guān)于激素替代療法和血清脂聯(lián)素水平之間關(guān)系的橫斷面研究中，使用雌激素替代療法的絕經(jīng)后女性的血清脂聯(lián)素水平低于未使用雌激素的女性，而雌二醇水平與血清脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)[65]。在絕經(jīng)后的女性中，脂肪組織成為雌激素的主要來源，因此，低BMI的女性雌激素水平低，脂聯(lián)素水平高[66]。

總之，一生中不斷增加的體脂肪量似乎影響了女性脂聯(lián)素水平，隨著體脂肪量增加，血清脂聯(lián)素水平下降，骨質(zhì)疏松風(fēng)險也隨之增加。但需要進一步研究來闡明脂聯(lián)素與胎兒/新生兒發(fā)育的相關(guān)性，以及這些脂肪因子與胎兒/新生兒生長和能量穩(wěn)態(tài)之間可能的相互作用。此外，脂聯(lián)素和生殖之間可能的相互作用也尚未闡明。盡管體脂肪量與更高的骨密度相關(guān)，但其對骨折風(fēng)險的保護作用仍存在爭議。進一步從分子和細胞水平探索骨與脂肪之間的聯(lián)系，可能有助于更好地了解一些危險因素和發(fā)病基礎(chǔ)，并在未來開發(fā)雙重機制藥物防治骨質(zhì)疏松和肥胖。