姜淑瑩,張淑巖,鮑麗娓

0 引言

腦卒中導(dǎo)致人類死亡的比例逐年攀升,其致殘率也居眾多急慢性疾病的首位,近年來已經(jīng)晉升為中國第一致死原因。在人體內(nèi)長期維持25羥維生素D[25(OH)D]水平較低狀態(tài),可引起多種疾病的產(chǎn)生和進(jìn)展。Manouchehri等[1]發(fā)現(xiàn)，25羥維生素D缺乏的人群患缺血性卒中的風(fēng)險較對照組增加了近7倍,大血管中風(fēng)的風(fēng)險增加了13倍。老年人血清25羥維生素D與動脈僵硬度和動脈硬化指數(shù)之間的關(guān)聯(lián)是非線性的,特別是其血清水平從50 nmol/L起,隨著25羥維生素D水平的升高,頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)略有增加。本文對血清25羥維生素D缺乏與急性缺血性腦卒中及卒中后抑郁的相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為老年高危人群腦卒中的預(yù)防和治療提供新方向。

1 25(OH)D的生物學(xué)特點(diǎn)

1.1 25(OH)D的循環(huán)代謝途徑 維生素D為脂溶性甾體化合物,主要涵蓋維生素D1、D2、D3、D4和D5。對人類生物學(xué)最重要的維生素D2(麥角鈣化醇),其前體是麥角甾醇(Ergosterol),又稱麥角固醇,是一種重要的植物甾醇,主要存在于酵母、霉菌等真菌和一些植物體內(nèi),經(jīng)紫外線照射生成維生素D。維生素D3(又稱膽鈣化固醇)為維生素D的一類,膽固醇經(jīng)過脫氫過程,生成的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射變成膽鈣化醇。維生素D2和D3通過維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)、白蛋白和脂蛋白等載體蛋白在血液中運(yùn)輸,分別轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各組織(主要為肝臟),在肝臟經(jīng)過細(xì)胞色素P450單加氧酶(CYP2R1、CYP27A1)的催化,生成維生素D的關(guān)鍵循環(huán)物質(zhì),即25(OH)D,25(OH)D與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合通過血液運(yùn)輸?shù)侥I臟,通過受體(megalin)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被腎近端小管細(xì)胞內(nèi)化,在C-1處通過線粒體1-羥化酶(CYP27B1)進(jìn)一步羥基化,產(chǎn)生有活性的維生素D,即1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D]。具備2種存在形式:1,25(OH)2D2及1,25(OH)2D3,機(jī)體許多組織表達(dá)CYP27B1酶,腎臟特有1-α-羥化酶是1,25(OH)2D催化劑的主要來源。25(OH)D和1,25(OH)2D的失活和分解代謝均由線粒體CYP24A1酶催化的24-羥化酶完成[2]。眾所周知,維生素D受體(VDR)配體調(diào)控核受體轉(zhuǎn)錄超家族的成員廣泛分布于人體細(xì)胞,如白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞[3]、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元[4],2種形式1,25(OH)2D可以激活VDR[2]。通過與配體結(jié)合,VDR與視黃素X受體(RXR)異質(zhì)二聚體形成轉(zhuǎn)錄活躍的復(fù)合體[5],VDR/RXR異質(zhì)二聚體的形成是激活配體必不可少的,VDR與類維生素X受體(RXR)形成異源二聚體,參與調(diào)控1,25(OH)2D3的基因轉(zhuǎn)錄[6]。維生素D反應(yīng)元件(VDREs)是特定的啟動子序列,也是調(diào)節(jié)因子,可以增加與之結(jié)合的各種靶細(xì)胞的基因表達(dá),協(xié)同調(diào)節(jié)因子的增殖或抑制各種靶基因的轉(zhuǎn)錄,主要包括參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)的基因[7]。

VDR在人體的30多個靶組織中表達(dá)[8],在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)了超過1 000個VDR特異性基因的結(jié)合位點(diǎn),表明維生素D的轉(zhuǎn)錄活性形式可能影響許多相關(guān)基因的表達(dá)。VDR分為膜受體(VDRm)、核受體(VDRn)2種,由于膜受體發(fā)揮作用及作用消退速度較快,不依賴基因表達(dá)與活性蛋白的生成,故VDR主要經(jīng)過核受體發(fā)揮生物效應(yīng)。VDR 蛋白從N 端到C 端分成6區(qū),即A 區(qū)～E 區(qū)：A+B 區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活自身調(diào)節(jié)的功能位點(diǎn);C 區(qū)為DNA 結(jié)合位點(diǎn);D 區(qū)具有免疫原性;E 區(qū)為VDR 和1,25(OH)2D3結(jié)合的重要位置[9]。Langub 等[10]發(fā)現(xiàn),大腦中具有功能性的VDR,其與配體結(jié)合時,可以與DNA 反應(yīng)元件特異性結(jié)合,參與神經(jīng)系統(tǒng)病癥的產(chǎn)生進(jìn)展。Eyles等[11]發(fā)現(xiàn)，維生素D 受體也存在于大腦中,維生素D 在發(fā)育過程的大腦中,發(fā)揮其神經(jīng)激素的效能。研究結(jié)果提示,維生素D 受體廣泛存在于嚙齒類動物的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部。有研究表明，在白質(zhì)內(nèi)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中VDR 免疫反應(yīng)占優(yōu)勢[12]。也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，維生素D 受體廣泛存在于大鼠的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[13],在人體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)VDR 與1-羥化酶的分布[11]。Tague等[14]研究發(fā)現(xiàn),VDR 在視上核、視旁核及外圍神經(jīng)元等處存在。上述結(jié)論為維生素D 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生及進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,提供了理論基礎(chǔ)。

1.2 25(OH)D的抗炎特性 血清25(OH)D水平與白細(xì)胞介素-6高敏感性呈負(fù)相關(guān),缺血性腦卒中患者體內(nèi)的活性蛋白(hsCRP)水平與卒中后25(OH)D的潛在抗炎作用一致[5,15]。研究表明,骨化三醇作為維生素D3經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶代謝的產(chǎn)物,通過多種機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,例如激活VDR[16],阻止白細(xì)胞在損傷組織聚集[17]。25(OH)D還可以抑制心肌損傷后的炎癥反應(yīng)。此外,VDR/RXR復(fù)合物參與激活T細(xì)胞核因子,與相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合,并抑制T細(xì)胞內(nèi)NFAT活性,從而阻斷T細(xì)胞增殖而導(dǎo)致IL-17A的表達(dá)減少。此外,骨化三醇還能促進(jìn)細(xì)胞極化，從而抑制因炎癥驅(qū)動產(chǎn)生的損傷,促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的生成,以達(dá)到預(yù)防細(xì)胞凋亡的作用,也可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的極化來抑制動脈粥樣硬化,其可對小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用,還可通過抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。炎癥是繼發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵因素,使得上述過程成為新療法的合理靶點(diǎn)[18]。國外實(shí)驗(yàn)研究通過提高正常小鼠的25(OH)D水平(類似于人類的高劑量急性補(bǔ)充維生素D),可以減少約50%梗死體積,減少了促炎介質(zhì)的基因表達(dá),并增加T細(xì)胞標(biāo)記p3(FoxP3)的表達(dá),此發(fā)現(xiàn)不僅證明25(OH)D對炎癥程度和繼發(fā)性腦損傷有直接影響,也表明急性骨化三醇補(bǔ)充劑實(shí)際上可以在一定程度上抑制損傷過程。

1.3 25(OH)D的抗氧化特性 有研究表明,活性形式的25(OH)D可以增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性[19],主要通過膜抗氧化特性來阻止細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和磷脂脂肪酸側(cè)鏈通過。有研究顯示,25(OH)D在降低脂質(zhì)過氧化和誘導(dǎo)活性氧(ROS)清除酶[如超氧化物歧化酶(SOD)]活性方面,與維生素E(一種脂溶性抗氧化劑)同樣有效。25(OH)D是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的守護(hù)者,通過抑制各種細(xì)胞類型氧化應(yīng)激過程起到保護(hù)作用。目前,關(guān)于25(OH)D抗氧化特性與臨床應(yīng)用的相關(guān)性仍存在爭論,維生素D制劑的使用在臨床治療中應(yīng)慎重考慮[20]。

2 25(OH)D缺乏與腦卒中的關(guān)系

腦卒中是目前導(dǎo)致人類死亡的第2位原因,是全球疾病負(fù)擔(dān)的巨大來源。Manouchehri等[1]發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏的人群患缺血性卒中的風(fēng)險較對照組增加了近7倍,大血管中風(fēng)的風(fēng)險增加了13倍,同時證明維生素D水平與初次卒中的嚴(yán)重程度有關(guān),也對腦卒中早期預(yù)后有一定的影響,早期發(fā)現(xiàn)和管理維生素D水平對于卒中的預(yù)防有重大意義。一項(xiàng)RCT薈萃分析研究了50名護(hù)理機(jī)構(gòu)中的老年婦女,給予維生素D服用2年,結(jié)果顯示,維生素D可以降低死亡率[18]。Kota等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照開放試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)接受維生素D和鈣劑補(bǔ)充的急性缺血性卒中患者，6個月后恢復(fù)程度優(yōu)于僅進(jìn)行常規(guī)治療的患者。

維生素D與腦卒中關(guān)系的機(jī)制已在動物和人類范圍廣泛研究,較多證據(jù)顯示，維生素D對腎素-血管緊張素系統(tǒng)有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,在維生素D受體敲除的小鼠中腎素表達(dá)量顯著增加,給予大鼠補(bǔ)充維生素D的治療可能增加內(nèi)皮依賴性血管的舒張,并抑制血管平滑肌細(xì)胞增長。在人類受試者中補(bǔ)充維生素D，可能有助于改善胰島素敏感性和細(xì)胞功能,以及降低炎癥標(biāo)志物水平[22]。最近研究顯示，維生素D缺乏也與腦血管病危險因素(如高血壓、血脂異常、糖尿病等)有關(guān)。Methta[23]提出,維生素D較低水平應(yīng)被認(rèn)定為引起高血壓的危險因素之一。Kota 等[23]表示,患有維生素D缺乏的個體,其收縮壓、舒張壓和平均動脈壓均較高。25(OH)D參與血脂代謝過程可能包括以下機(jī)制：①25(OH)D可使胞內(nèi)鈣離子的濃度升高,調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化,進(jìn)而阻礙了脂質(zhì)生成[24]；②1,25(OH)2D3能阻礙前脂肪的增殖分化,并干預(yù)脂肪因子與促脂質(zhì)代謝反應(yīng)的酶的表達(dá)[25]。③25(OH)D可抑制PTH,增強(qiáng)脂解活性等。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清25 羥維生素D受體表達(dá)水平降低,其中主要原因可能是老年2型糖尿病患者自身基礎(chǔ)健康狀況及生活質(zhì)量較差,飲食營養(yǎng)攝入控制不佳、缺少戶外運(yùn)動、日曬時間縮短,導(dǎo)致維生素D合成與代謝能力降低,進(jìn)一步致使體內(nèi)的25 羥維生素D長期處于較低水平[26-27],25羥維生素D與糖尿病的相互作用關(guān)系的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

腦卒中的病理生理學(xué)復(fù)雜,涉及血管疾病的相關(guān)機(jī)制,腦缺血損傷是由于炎癥的激活,包括免疫細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤和內(nèi)皮細(xì)胞的激活[28-29]。由于維生素D水平降低,可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的促炎細(xì)胞因子釋放,從而促進(jìn)動脈粥樣硬化性血管改變,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。維生素D還可以通過抑制前列腺素的合成來調(diào)節(jié)炎癥過程,減少有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK),并通過抑制核的表達(dá)因子 kappa B(NF-κB)途徑[30],下調(diào)促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、白介素、干擾素)的表達(dá),故維生素D的缺乏可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。通常,卒中患者會出現(xiàn)維生素D缺乏,其患病率比一般患者更高,可能與患者發(fā)病后戶外活動減少、營養(yǎng)攝入與吸收不平衡有關(guān)。維生素D與卒中之間的確切關(guān)系尚不明確,對卒中后康復(fù)的病理生理機(jī)制仍需闡明(可能與腦梗死體積的減少和神經(jīng)保護(hù)特性有關(guān)),補(bǔ)充維生素D能否被認(rèn)為是中風(fēng)治療的基礎(chǔ)部分,還需要進(jìn)行新的研究予以證實(shí)。

3 25(OH)D作用于PSD的生物學(xué)機(jī)制

3.1 研究現(xiàn)狀 PSD是卒中后較為多見的精神情感障礙,指在患有腦血管疾病后發(fā)生的以情緒低落、思維遲緩、興趣喪失為重要特征的情感障礙綜合征,多伴軀體癥狀[31]。高達(dá)70%的幸存的中風(fēng)患者患PSD[32]。Shaffer等[33]的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),采用維生素D補(bǔ)充劑對于預(yù)防PSD有幫助。也有研究表明,季節(jié)不同,PSD發(fā)病率也有所差異,這主要與體內(nèi)維生素D水平降低有關(guān)[34]。因此,循環(huán)25羥維生素D水平低下與PSD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

25羥維生素D水平降低引起PSD發(fā)生的機(jī)制如下：①維生素D能透過血腦屏障,在腦發(fā)育、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵效能,25羥維生素D水平降低影響PSD的發(fā)生及病理進(jìn)展；②維生素D缺乏癥會引起多種神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺等)的生成減低,引起PSD的發(fā)生；③維生素D可調(diào)節(jié)炎癥經(jīng)過,其途徑是維生素D受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄對炎癥反應(yīng)起到推動作用,抑制了免疫反應(yīng),進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,反之維生素D減低會弱化神經(jīng)保護(hù)效應(yīng),導(dǎo)致PSD的發(fā)生[35]。

3.2 維生素D受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過上調(diào)海馬BDNF表達(dá)減輕小鼠PSD的癥狀 針對卒中和PSD的治療措施,維生素D最近備受關(guān)注[36]。研究表明，VitD 缺乏可能會導(dǎo)致抑郁和認(rèn)知功能障礙[20]。 但很少有研究探尋VitD 對PSD 癥狀或發(fā)病機(jī)制的影響。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白,對于各種神經(jīng)元的生存、神經(jīng)發(fā)生以及各種形式的突觸可塑性都是必需的[37]。 臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,抑郁癥患者BDNF 的水平顯著降低[38],成功的抗抑郁治療與逆轉(zhuǎn)BDNF 的缺乏有關(guān)[39]。研究證實(shí),給予維生素D制劑可以上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中BDNF的表達(dá),從而改善認(rèn)知功能。目前,VitD在PSD 治療中的療效和作用機(jī)制仍不明確。 Xu等[40]探討VitD3對運(yùn)動功能障礙、海馬變性、抑郁樣行為特征(壓力下的快感和無助/被動)的影響,研究海馬BDNF 蛋白在合并大腦中動脈閉塞(MCAO)以及PSD的慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)模型,得出結(jié)論：①PSD 模型小鼠海馬VDR、BDNF 表達(dá)水平下調(diào);②腦室內(nèi)注射VitD3可以上調(diào)海馬VDR 和BDNF的表達(dá);③VitD3預(yù)防PSD 模型小鼠的運(yùn)動功能障礙和抑郁樣行為的發(fā)生;④清除海馬BDNF 可減輕VitD3的抗抑郁作用。上述研究表明,VitD3通過增強(qiáng)海馬BDNF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善PSD 模型小鼠的抑郁樣行為。

4 結(jié)論

綜上所述,血清25(OH)D與腦卒中及PSD的影響機(jī)制尚未研究透徹,腦卒中及卒中后抑郁的新型治療靶點(diǎn)仍有待探索。目前，抗抑郁藥是PSD的主要治療方法,可顯著改善患者的認(rèn)知功能和預(yù)后[41-42],但適用性受到了不良反應(yīng)的限制。維生素D制劑作為一種新型BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的確定性有待進(jìn)一步證實(shí)。期待通過調(diào)控血清25(OH)D水平,合理服用維生素D補(bǔ)充劑,為腦卒中及PSD的預(yù)防及臨床治療提供新思路。