李 彬，李曉光

(北京醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療中心 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

近年研究[1-2]表明，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者合并非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的風(fēng)險高于普通人群，且顯著增加患者死亡率；同時，針對NSCLC進(jìn)行的手術(shù)、化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)及靶向治療均可使IPF急性加重(acute exacerbation of IPF, AE-IPF)、肺毒性作用增加，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[3-5]；而經(jīng)皮穿刺介入治療IPF合并NSCLC相對安全可行[6-10]。本文就治療IPF合并NSCLC進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IPF并發(fā)NSCLC發(fā)病機(jī)制

IPF是病因不明的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD),主要發(fā)病群體為老年人，多表現(xiàn)為干咳及進(jìn)行性呼吸困難，聽診聞及雙下肺吸氣末爆裂音(Velcro啰音)，肺功能受損多為限制性通氣障礙及彌散功能障礙，可致低氧血癥甚至呼吸衰竭；其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)改變與普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)類似；由于缺乏有效治療手段，患者中位生存期僅為2～4年[11-13]。

既往研究[14]認(rèn)為IPF由持續(xù)和/或重復(fù)的肺上皮損傷、成纖維細(xì)胞激活及肌成纖維細(xì)胞分化引起；其中，持續(xù)的肌成纖維細(xì)胞分化可使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)過度沉積和肺修復(fù)異常，致組織瘢痕形成、肺泡結(jié)構(gòu)變形及不可逆肺功能喪失；基于IPF的進(jìn)行性肺瘢痕增生是肺癌危險因素，且IPF與NSCLC致病途徑及潛在致病因素(如吸煙和病毒感染)相似[14-17]。文獻(xiàn)[18]報道，傾向于肺纖維化及肺癌的特異性種系突變可致癌基因與抑癌基因失衡，最終纖維化肺內(nèi)癌癥風(fēng)險增加；且IPF與NSCLC在基因和表觀遺傳學(xué)異常、胞間通信異常及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活等方面具有共同機(jī)制，有待進(jìn)一步觀察。

2 IPF并發(fā)NSCLC影像學(xué)表現(xiàn)

胸部高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)是診斷IPF的主要影像學(xué)手段。IPF主要HRCT表現(xiàn)為廣泛分布于雙肺或胸膜下的網(wǎng)格影、蜂窩影及磨玻璃影；此時如肺內(nèi)存在結(jié)節(jié)狀/團(tuán)塊狀/斑片狀/分葉狀/毛刺狀影[19-20]，則需考慮肺癌可能。IPF并發(fā)NSCLC常合并感染，使肺內(nèi)出現(xiàn)實(shí)變灶；晚期IPF多伴纖維瘢痕組織增生，且肺腫瘤周圍易并發(fā)阻塞性肺炎、繼發(fā)性纖維化，增加了影像學(xué)診斷IPF合并NSCLC的難度。有學(xué)者[21]根據(jù)HRCT圖像的基于紋理的放射組學(xué)特征對IPF患者進(jìn)行肺癌風(fēng)險分層，其敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為83.0%、38.9%～44.4%及50.0%～54.2%，而傳統(tǒng)風(fēng)險因素分別為33.3%、27.8%～61.1%及45.8%～58.3%。有學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn)PET/CT診斷肺內(nèi)良、惡性病灶的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別可達(dá)97.92%、93.70%及96.80%，不僅對及時發(fā)現(xiàn)IPF合并早、中期NSCLC具有重要價值，還可評估整體病情及臨床分期，以優(yōu)化治療方案。

3 治療IPF合并NSCLC

目前對于IPF主要采用以糖皮質(zhì)激素為主的聯(lián)合免疫抑制劑及抗纖維化方案，效果不佳[23]。IPF合并NSCLC后，病情更為復(fù)雜；針對NSCLC的常規(guī)治療方案，包括外科手術(shù)、化療、放療及靶向治療等，均可能引起AE-IPF，甚至導(dǎo)致患者死亡。

3.1 外科手術(shù) 肺葉或肺段切除術(shù)是治療早期NSCLC的首選方案，但用于合并IPF的NSCLC尚存爭議。IPF患者呼吸功能慢性進(jìn)行性下降，盡可能加以維持至關(guān)重要。郭懷龍[24]發(fā)現(xiàn)ⅠA期NSCLC合并IPF患者的5年生存率47.9%低于無IPF者的83.3%。SAITO等[25]報道，手術(shù)治療ⅠA期IPF合并NSCLC 術(shù)后5年，患者生存率(54.2%)明顯低于無IPF的NSCLC患者(88.3%)，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(40.7%)明顯高于后者(18.8%)；10.7% IPF合并NSCLC患者術(shù)后發(fā)生AE-IPF。 SATO等[26]分析108例接受手術(shù)治療的IPF合并肺癌患者，其中13例出現(xiàn)AE-IPF傾向而需再次接受手術(shù)。FUJIMOTO等[27]報道，因肺癌而接受手術(shù)切除的IPF患者術(shù)后2年生存率為52.0%。期待更多臨床研究，以進(jìn)一步明確IPF并發(fā)NSCL外科手術(shù)后發(fā)生AE-IPF的機(jī)制、危險因素、預(yù)防及處理措施等。

3.2 化療、靶向藥物及免疫治療 化療是治療不可手術(shù)切除的NSCLC的主要手段；常用一線化療藥物中，吉西他濱及紫杉醇等均可引起藥物相關(guān)性ILD及AE-IPF[28-29]，使其應(yīng)用受限。KANAJI等[29]發(fā)現(xiàn)IPF合并NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期、總生存期及疾病控制率均顯著低于無IPF的NSCLC患者，而前者化療相關(guān)AE-IPF發(fā)生率明顯高于后者。WATANABE等[30]報道，首次化療后，21例IPF合并NSCLC患者的總體緩解率為42.9%，中位無進(jìn)展生存期及總生存期分別為5.4個月及11.4個月，1年生存率為28.6%；9例病情迅速惡化，其中8例死亡。

近年來，分子靶向藥物逐漸用于治療肺癌，但用于IPF合并NSCLC總體緩解率較低，可能與此類患者無明顯EGFR突變有關(guān)[29]。新研發(fā)的兩種靶向藥物——吡非尼酮和尼達(dá)尼布具有抗腫瘤作用，可緩解用力肺活量下降、預(yù)防AE-IPF[31-33]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑或可用于治療IPF合并NSCLC，但對既往罹患間質(zhì)性肺炎者卻是再次誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的危險因素[34]。

3.3 放療 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(2022版)建議對無法手術(shù)的早期NSCLC患者行根治性放療，優(yōu)選立體定向消融放療；但放療在控制腫瘤病灶的同時損傷周圍肺組織，可致急性放射性肺炎或慢性肺纖維化。已有研究[35]表明，IPF增加胸部放療后嚴(yán)重和致命并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，但目前尚未將其列入胸部放療禁忌證。KIM等[36]發(fā)現(xiàn)，接受立體定向放療的IPF合并Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者的死亡風(fēng)險較高、生存率較差。有學(xué)者[37]發(fā)現(xiàn)，18.75%(3/16)接受立體定向放療的亞臨床肺間質(zhì)纖維化患者發(fā)展為2～5級放射性肺炎，且可見于照射視野之外；但也有研究[38]認(rèn)為質(zhì)子束對降低放療后IPF患者危及生命并發(fā)癥的發(fā)生率具有潛在優(yōu)勢。ONO等[39]觀察16例IPF患者，其接受質(zhì)子束治療后4～5級放射性肺炎發(fā)生率低于接受常規(guī)放療者。亦有學(xué)者[40]提出重粒子放療治療NSCLC治愈率較高、并發(fā)癥發(fā)生率較低，且對瘤周非瘤組織的輻射劑量較?。辉谝唤M5例接受重粒子放療的IPF合并NSCLC患者中，僅1例發(fā)展為Ⅲ級肺炎，提示重粒子放療或可用于無手術(shù)指征的IPF合并NSCLC患者[35]。

3.4 經(jīng)皮穿刺介入治療

3.4.1 經(jīng)皮經(jīng)胸肺穿刺活檢(percutaneous transthoracic needle lung biopsy, PTNB) PTNB為臨床常用介入技術(shù)，對明確診斷和制定治療計劃具有重要作用；CT引導(dǎo)下PTNB診斷肺部惡性腫瘤的準(zhǔn)確率較高(93.0%～95.0%)[41-42]、并發(fā)癥發(fā)生率低且安全[43]?；贗PF的肺癌病灶常位于纖維化較重的肺葉外周帶[44-45]，尤以下葉多見，而該處經(jīng)支氣管鏡活檢難以取材；CT引導(dǎo)下PTNB是目前較適用于IPF的活檢技術(shù)。SHIN等[46]于CT引導(dǎo)下對80例IPF合并肺部惡性腫瘤患者實(shí)施 91次PTNB，總并發(fā)癥發(fā)生率為51.0%、輕微及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為12.0%；且發(fā)現(xiàn)穿刺路徑中存在影像學(xué)呈蜂窩狀改變的肺組織將明顯增加氣胸發(fā)生率。近年來，國內(nèi)學(xué)者[47-48]創(chuàng)新性地采用同軸套管技術(shù)，通過穿刺針套管注入明膠海綿顆粒封堵穿刺針道，有效降低了PTNB氣胸發(fā)生率；但該技術(shù)可否用于IPF并發(fā)NSCLC尚待進(jìn)一步觀察。

3.4.2 消融技術(shù) 消融治療包括微波消融、射頻消融、冷凍消融、激光消融及高能聚焦超聲等，其基本原理是通過熱能或冷凍造成局部組織凝固性壞死，以滅活腫瘤，這些技術(shù)具有定位精準(zhǔn)、療效確切、損傷微小等優(yōu)勢[49]。消融治療早期NSCLC有效，其優(yōu)勢在于局部控制腫瘤的同時盡可能避免損傷周圍臟器功能[8-9]。TAKAO等[50]于CT引導(dǎo)下采用射頻消融治療1例間質(zhì)性肺炎合并肺癌患者術(shù)后右肺轉(zhuǎn)移癌，效果較佳，且未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎加重；OKUMA等[6]以相同方法治療IPF合并肺部惡性腫瘤患者，術(shù)后大部分患者僅出現(xiàn)輕微氣胸及皮下氣腫。OKUMA等[7]報道，1例接受射頻消融治療的IPF合并Ⅰ期NSCLC患者于4周后出現(xiàn)膿氣胸，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，之后11個月未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。上述結(jié)果均提示熱消融技術(shù)治療IPF并發(fā)NSCLC安全、可行，但樣本量小，有待加大樣本量進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

IPF合并NSCLC診斷難度大、治療方法受限，需綜合考慮病情、謹(jǐn)慎選擇治療方案。經(jīng)皮穿刺介入安全、高效，有望成為治療IPF合并NSCLC的新手段，用于改善預(yù)后、延長患者生存時間。