陳 榮 ，李 怡,2，王 莉,2△

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎內科,四川 成都 610072)

慢性腎臟病(chronic kidney disease ，CKD)給人類帶來了巨大的經濟負擔和精神壓力。2012年，全球就有6.975億CKD病例，有120萬人死于慢性腎臟病，且近三分之一的 CKD患者生活在中國和印度[1]。2012年一項納入了5萬多人的多中心橫斷面調查，研究發(fā)現我國CKD總患病率高達10.8%，據此估算出我國大概有1.195億的CKD患者[2]。據調查顯示，大約有68%的CKD患者死于心腦血管疾病[3]。CKD患者心血管鈣化發(fā)生率約77%，而血管鈣化是CKD患者發(fā)生心血管事件的關鍵誘因之一。CKD患者血管鈣化的部位主要在血管的中膜，是一個受高度調控的由多個環(huán)節(jié)參與的主動發(fā)生的過程。其主要特征是一個VSMCs向細胞外基質分泌囊泡，磷酸鹽以囊泡為位點進行主動沉積的過程。血管鈣化起病隱匿，易被忽視，目前尚缺乏針對CKD血管鈣化早期的檢測手段，且血管鈣化一旦啟動后，很難被逆轉。為提高血管鈣化的診療水平，本文擬從CKD血管鈣化的監(jiān)測指標、檢測措施以及防治方法等方面重點綜述CKD血管鈣化的診療進展。

1 血管鈣化的臨床篩查

1.1 生化指標①血清鈣：在CKD患者中，血清鈣的異常表現為血清鈣增高或降低。CKD患者出現鈣代謝異常的主要危險因素有：使用較高濃度的含鈣透析液，含鈣藥物的應用，以及維生素D及其類似物的不合理使用，病理性骨轉化等[4]。血清鈣濃度的劇烈變化，可誘發(fā)心律失常，而血鈣的紊亂又可促進血管鈣化。我國指南推薦CKD患者從G3a期開始監(jiān)測血清鈣水平[5]。②血清磷：高磷血癥是CKD患者發(fā)生血管鈣化很重要的誘因。有研究顯示在CKD3～5期的患者出現血磷增高的概率分別是22.7%、22%和47.6%[6]。CKD患者血清磷的增高，不但增加血管鈣化的風險，更與患者的心血管死亡風險相關。血清磷的監(jiān)測對于預防血管鈣化具有十分重要的意義。③甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparthyroidism,SHPT)是CKD患者尤其是終末期腎病(end-stage kidney disease，ESKD)患者常見的并發(fā)癥之一。我國的研究資料也表明隨著腎小球濾過率(GFR)的降低，PTH逐漸增高[6]。臨床調查顯示大概有60%的CKD患者當腎小球濾過率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)時伴隨著PTH的增高[7]。PTH與血清鈣磷水平關系密切，對鈣磷及PTH的監(jiān)測有利于控制并改善CKD血管鈣化的條件。④堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)：血清ALP主要由骨骼和肝臟產生，臨床上常用它作為反映成骨和肝功情況的指標。骨型堿性磷酸酶(b-ALP)由成骨細胞分泌，可特異性反映成骨細胞活性，因此可作為評估血管鈣化的指標。但b-ALP的檢測價格較為昂貴，不建議作為常規(guī)監(jiān)測指標。我國指南推薦將血清總堿性磷酸酶(t-ALP)作為慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)的輔助監(jiān)測手段[5]。⑤血清1,25(OH)2D：1,25(OH)2D是維生素D在體內的活性形式。CKD患者由于皮膚中維生素D合成受阻，易出現維生素D的減少甚至缺乏，有研究對825例持續(xù)性透析患者進行了橫斷面分析，發(fā)現78%的患者缺乏維生素D,且維生素D缺乏而未治療的患者早期死亡的風險顯著增加[8]。而維生素D影響鈣的吸收，與血管鈣化關系密切，因此對血清1,25(OH)2D的監(jiān)測具有重要意義。我國指南建議可將血清1,25(OH)2D作為評估體內維生素D水平的指標[5]。

1.2 影像學及其他篩查①X射線平片：X射線平片可以對患者腹部、盆腔、四肢等部位的血管進行鈣化評估。一項研究對123例血液透析患者利用X射線平片對骨盆和雙手血管進行鈣化評分，左右髂動脈和雙手橈動脈若有鈣化，則計1分，反之計為0分，結果發(fā)現評分≥3分是心血管事件的獨立預測因子[9]。X射線平片對于血管鈣化的評估，簡便易行，可進行半定量分析，僅具有較少量的射線損害，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)推薦利用腹部側位X射線平片代替計算機斷層掃描(CT)來評估血管鈣化。②CT：目前最常用的有多層螺旋CT(MSCT)和電子束CT(EBCT)。CT具有較高的敏感性和特異性，是評估血管鈣化的金標準。CT具有掃描速度快，成像時間短，受心臟運動產生偽影的影響較小，可對心血管的鈣化進行定量分析等特點。CT適用范圍廣，可用于檢測全身多個部位的血管鈣化情況，最常見的檢測部位如：冠狀動脈、心臟瓣膜及胸腹主動脈等。但CT檢測存在電離輻射，且價格偏昂貴，不建議作為常規(guī)方法來應用。③超聲：血管超聲檢測具有操作簡單、無射線損害、價格適中、可半定量等優(yōu)點，常被用來檢測血管鈣化。超聲適用范圍廣，可用來評估中心及外周動靜脈血管鈣化的情況，還可測量血管各層的厚度。超聲心動圖對二尖瓣環(huán)和主動脈瓣的敏感性均為76%，總體準確率為80%，但對二尖瓣葉微小鈣化的檢測敏感性較差，為22%[10]。超聲與X射線平片聯用可提高其敏感性和特異性，可發(fā)現大部分的血管鈣化。④動脈脈搏波速度(arterial pulse wave velocity,PWV)：PWV的原理是鈣化后的血管順應性下降，PWV也相應增加。PWV具有安全、重復性好等特點，但其特異性和敏感性較差，且不能分辨鈣化的部位是血管內膜還是血管中層。但有研究顯示主動脈弓鈣化與主動脈PWV增加之間存在顯著相關性，主動脈PWV是冠心病的早期指標，且主動脈PWV是主動脈鈣化存在的獨立預測因子[11]。⑤踝肱指數(ankle-Brachial Index，ABI)：ABI是指通過測量肱動脈、踝動脈的血壓，得到其收縮壓之比值即為ABI。正常人上肢動脈和下肢動脈收縮壓不等，ABI正常范圍為 0.9～1.3，<0.9提示可能存在下肢動脈的病變，>1.3提示可能存在血管僵硬度的增加。ABI預測血管鈣化缺乏特異性，在預測動脈粥樣硬化方面更有價值，ABI降低常作為動脈粥樣硬化的標志[12]。

2 防治措施

2.1 降低血磷濃度，維持正常血鈣CKD患者隨著病程進展，幾乎難逃鈣磷代謝紊亂的厄運，而高磷血癥是導致磷酸鹽在血管平滑肌細胞沉積的主要誘因。血磷的波動受到飲食、透析以及晝夜節(jié)律的影響，因此控制血磷應從飲食、透析、藥物降磷等方面入手。目前常用的降磷藥物主要包括兩類，即：含鈣的和不含鈣的磷結合劑。含鈣的磷結合劑在降磷的同時，有增高血鈣的風險。司維拉姆是一種不含鈣的磷結合劑，它在降低血磷的同時，不升高血鈣，并可降低低密度脂蛋白，能有效延緩血管鈣化進展[4]。Toussaint 等通過試驗證明在CKD患者中，用碳酸鑭治療96周，與安慰劑相比，主動脈血管鈣化沒有任何差異，而且治療組與對照組之間的血清和尿液中骨和礦物質代謝標志物沒有顯著差異[13]。因此，目前對于碳酸鑭改善血管鈣化的 治療療效尚有爭議。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥①鈣敏感受體激動劑：擬鈣劑可增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，從而通過反饋機制降PTH水平，同時降低血清中鈣和磷酸鹽的水平。大量實驗研究表明,鈣敏感受體激動劑可消除由SHPT引起的動脈鈣化，甚至可能使鈣化消退[14]。西那卡塞是現階段臨床上可用的擬鈣劑，而且西那卡塞在降低PTH方面的安全性和有效性已得到了證實。②維生素D及其類似物：CKD患者由于體內硫酸吲哚酚等尿毒癥毒素的積累可影響皮膚合成維生素D,因此CKD患者常常會出現維生素D的減少甚至缺乏。維生素D可降低體內PTH的水平，維持正常的鈣和磷平衡。有研究顯示使用骨化三醇和帕立骨化醇可降低CKD小鼠的血管鈣化[15]。但維生素D的使用可能誘發(fā)高鈣血癥，目前補充維生素D對減緩心血管鈣化進展是否有益的證據仍然不足。③甲狀旁腺切除術(PTX)：經藥物治療無法控制的嚴重的SHPT可導致比較嚴重CKD-MBD。而PTX可快速降低患者血清PTH,有效控制SHPT。有研究證實PTX可減輕SHPT患者的血管鈣化程度[16]。我國指南推薦的PTX指征為：藥物治療無效的持續(xù)高磷、高鈣血癥的SHPT患者；影像學提示甲狀旁腺直徑>1 cm者等[5]。④甲狀旁腺介入治療：現在主要采用熱消融術。其原理是利用微波或射頻消融技術使組織內的水分子發(fā)生高速震蕩，產生大量的熱量，使甲狀旁腺組織凝固性壞死，從而降低患者體內PTH。介入療法可使患者術后較快恢復，適合于因各種原因不能耐受手術和麻醉的患者，但其遠期療效還有待評估。

2.3 鎂和鋅鎂是一種微量營養(yǎng)元素，被認為是一種天然的鈣拮抗劑。鎂抗血管鈣化的機制多且復雜，一方面，鎂可通過拮抗鈣通道抑制鈣進入細胞，并抑制離子鈣/磷向磷灰石的轉化；另一方面，鎂可通過增加鈣化拮抗因子基質Gla蛋白(MGP)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)的表達而阻止血管鈣化。近年來，研究發(fā)現CKD患者血清鎂與血管鈣化呈負相關，體外研究也證實了鎂對血管鈣化有抑制作用。一項為期2年的臨床隨機對照試驗也發(fā)現氧化鎂能有效減緩CKD患者血管鈣化的進展[17]。硫酸鋅可以改善尿毒癥毒素對血管平滑肌細胞的骨誘導作用，有研究發(fā)現補鋅可通過抑制NF-κb信號通路顯著抑制CKD小鼠模型的血管鈣化[18]。補鋅或將成為一種治療血管鈣化的新療法。

2.4 雙磷酸鹽(Bishosphonates,BPs)BPs也稱為焦磷酸類似物，可通過抑制破骨細胞活性而發(fā)揮抗骨質吸收的作用，有研究者通過試驗證明依替膦酸鹽減少了5/6腎切除術誘導的CKD大鼠的主動脈鈣化，以及CKD患者的主動脈鈣化[19]。有系統回顧表明，依替膦酸鹽可顯著減輕持續(xù)性透析患者的血管鈣化，但其他BPs，如阿侖膦酸鹽、伊班磷酸鹽卻不能減少CKD患者的血管鈣化[20]。也有臨床試驗表明阿侖磷酸鹽對CKD患者的血管鈣化并無影響。這些結果表明雙膦酸鹽對血管鈣化的影響可能與BPs的類型、氮含量、劑量和給藥途徑有關。

2.5 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉具有還原性，它能與鈣離子形成水溶性的絡合物。有研究者用硫代硫酸鈉處理CKD大鼠，發(fā)現其尿鈣排泄增加，主動脈、心臟和腎組織的鈣含量顯著降低，心血管鈣化程度也顯著減輕[21]。但是目前使用硫代硫酸鈉的作用模式和最佳給藥途徑還是未知的。

2.6 維生素K維生素K有維生素K1(葉狀醌)和維生素K2(甲萘醌) 兩種不同的亞型。維生素K1主要存在于在肝臟中，作為凝血因子羧化的輔助因子，而維生素K2則存在于肝外組織和血管系統。基質Gla蛋白(MGP)是一種可以抑制血管鈣化的因子，但MGP需要羧化后才具有活性，而維生素K是其羧化的輔助因子，當維生素K缺乏時會導致羧化的MGP減少[22]。由此推測，補充維生素K可能是預防或逆轉血管鈣化的療法。但是在一項雙盲、隨機對照試驗中，維生素K2治療并沒有改善血管鈣化進展[23]。因此，維生素K與血管鈣化的關系仍需進一步探究。

2.7 血管內碎石術(Intravascular lithotripsy ，IVL)IVL是通過聲壓波改變鈣離子，增強血管順應性，治療鈣化性冠狀動脈疾病，其原理類似于利用超聲波對腎結石進行體外碎石術。一項多中心研究證實了冠狀動脈血管內碎石術(IVL)作為嚴重鈣化的冠狀動脈病變支架植入術前治療的安全性和有效性[24]。但IVL目前多用于冠狀動脈鈣化患者支架植入前的治療，尚未見IVL用于治療其他部位血管鈣化的報道。

2.8 其他葛根素、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472、NF-κB抑制劑、蝦青素等。葛根素是一種具有抗炎活性的黃酮類化合物，可抑制小鼠血管平滑肌細胞鈣化，還可抑制CKD大鼠的血管鈣化[25]。羅格列酮是一種高效的過氧化酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)激動劑，有研究表明，羅格列酮可減少5/6腎切除小鼠的血管鈣化[26]。有研究者發(fā)現用阿托伐他汀處理VSMC和CKD大鼠模型,引起自噬并抑制VSMC和血管的鈣化[27]。肌醇六磷酸六鈉鹽(SNF472)可結合到羥基磷灰石晶體的生長位點干擾鈣化的形成，Raggi等進行了一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，比較了接受血液透析的ESKD患者在接受標準治療的同時，接受SNF472或安慰劑治療52周，結果發(fā)現SNF472顯著降低了ESKD透析患者冠狀動脈(CAC)和主動脈瓣的鈣化進展[28]。NF-κB抑制劑坦普爾(Tempol)和雷公藤內酯可減少CKD小鼠和大鼠的血管鈣化[29]。蝦青素是一種天然的具有抗氧化活性的小分子化合物，已有人證實了蝦青素在體外細胞通過下調SOD2的表達抑制血管平滑肌細胞的鈣化[30]。

3 總結

在CKD患者人群中，血管鈣化已成為一個比較普遍的現象，但目前尚缺乏早期的檢測方法，且一旦鈣化啟動后，很難逆轉，即便是經過腎移植后，患者的鈣化仍在持續(xù)進展。血管鈣化的防治重點在于早期監(jiān)測，早期預防，糾正鈣磷代謝紊亂，控制SHPT等。維生素D和維生素K與鈣化機制的調節(jié)有關，CKD患者可能需要補充這兩種維生素，但具體的劑量及用藥方案目前還缺乏有效的臨床研究證據。目前有很多抗鈣化治療潛力的藥物如：硫代硫酸鈉、雙磷酸鹽、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472等，它們通過各種分子機制干預血管鈣化，未來有可能成為新療法應用于臨床。而葛根素、坦普爾、雷公藤內酯、蝦青素均有抗炎作用，通過炎癥通路阻止血管鈣化，希望在未來能發(fā)現更多更強的炎癥抑制劑可以治療血管鈣化。本文從CKD血管鈣化的監(jiān)測指標，診斷方法，及防治措施等方面綜述了CKD血管鈣化的診療進展,以期能提高人們對血管鈣化的重視及認識，為血管鈣化的防治提供新的思路。