王 聘 高 建

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000

隨著全球人口老齡化，癡呆癥的患病率明顯增加，我國(guó)60 歲及以上癡呆癥患病率的最新估計(jì)為6.0%［1］，癡呆癥正在為全球帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)［2］。在缺乏有效治療方法的情況下，越來(lái)越多的研究人員將注意力轉(zhuǎn)移到預(yù)防階段。針對(duì)認(rèn)知障礙人群中已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素制定預(yù)防策略，從而減緩疾病進(jìn)展已成為共識(shí)。脂質(zhì)作為血漿中常見的生化指標(biāo)，通過(guò)各種病理生理過(guò)程與癡呆癥密切相關(guān)。研究表明，中年期間較高的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和較低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平可能會(huì)增加患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)［3-6］。然而，在晚年人群中，血脂水平［TC、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］與癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系研究并沒有取得一致性，結(jié)論從積極的［7-9］、非相關(guān)的［10-11］到消極的關(guān)聯(lián)［12-13］各有不同。本文就國(guó)內(nèi)外對(duì)血脂各組分與癡呆癥的相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

1 認(rèn)知功能障礙

1.1 癡呆癥

是一種因腦部傷害或疾病所導(dǎo)致的漸進(jìn)性認(rèn)知功能退化，且此退化的幅度遠(yuǎn)高于正常老化的進(jìn)展，多為神經(jīng)系統(tǒng)變性或者缺血引起。常見的類型包括與老年密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），由于血管危險(xiǎn)因素造成的血管性癡呆（vascular Dementia，VaD），以及少見的其他類型的癡呆，如額顳葉癡呆、路易體癡呆等。隨著人口老齡化進(jìn)程加快，癡呆癥的日益流行正在成為全球一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2015年估計(jì)全世界有近4 700萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2030 年這一數(shù)字將達(dá)到7 500 萬(wàn)，到2050 年將達(dá)到1.31億［14］。2018年一項(xiàng)大型橫斷面研究顯示，我國(guó)60 歲以上老年人癡呆總體患病率估計(jì)為6.0%，約有15.07萬(wàn)人患有癡呆癥；其中AD患病率為3.9%，VaD 患病率為 1.6%，其他癡呆患病率為 0.5%［1］。癡呆癥不僅危害人民健康和生活質(zhì)量，也給國(guó)家及患者家庭帶來(lái)嚴(yán)重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。在癡呆的各種類型中，根據(jù)目前臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷的AD 占比最高，約占所有癡呆病例的50%～70%，但尸檢證實(shí)，伴有血管和神經(jīng)退行性AD 病理改變的混合型癡呆占大多數(shù)，是老年認(rèn)知功能下降的首要原因［14］。

AD 是年齡相關(guān)性癡呆的第一大病因，是一種緩慢進(jìn)展的，導(dǎo)致認(rèn)知功能喪失的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為初期的偶發(fā)性健忘，繼而發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙，晚期認(rèn)知功能嚴(yán)重下降，人格和行為劇烈改變，最終無(wú)法獨(dú)立執(zhí)行日常功能。由于AD的主要危險(xiǎn)因素是老年，隨著全球人口老齡化，該病的患病率正在急劇增加，2018 年我國(guó)約有983萬(wàn)60 歲以上老年人患有AD，它對(duì)老年人口的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅［1］。醫(yī)學(xué)界認(rèn)為癡呆主要包括3個(gè)病理標(biāo)志，即由β-淀粉樣蛋白（Aβ）肽組成的細(xì)胞外淀粉樣蛋白（老年斑塊）［15］、由過(guò)度磷酸化的tau蛋白形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）［16］，并在發(fā)病后期出現(xiàn)內(nèi)嗅皮層、海馬和大腦皮層等大腦區(qū)域的退化［17］。目前對(duì)于AD 的多種發(fā)病機(jī)制中，以淀粉樣肽假說(shuō)為主，這一假說(shuō)提出可溶性Aβ是AD進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，Aβ 在腦實(shí)質(zhì)的沉積啟動(dòng)一系列病理級(jí)聯(lián)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元丟失、癡呆等表現(xiàn)［18］。淀粉樣斑塊是由長(zhǎng)度在37 ～ 43 個(gè)氨基酸之間的Aβ 肽組成的病理性聚集體，由β 位淀粉樣前體蛋白裂解酶1 和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白（APP）的順序蛋白水解產(chǎn)生。淀粉樣斑塊首先影響突觸功能，并逐漸導(dǎo)致細(xì)胞中tau過(guò)度磷酸化、聚集和細(xì)胞內(nèi)沉積。由于tau蛋白為微管相關(guān)蛋白的一個(gè)重要組成部分，能夠合成神經(jīng)元細(xì)胞，tau 蛋白的異常磷酸化會(huì)使促進(jìn)微管組裝的生物活性降低或喪失，致使細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生異常以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡，故一旦tau蛋白被異常磷酸化，則很容易纏繞成雙螺旋纖維絲，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致癡呆癥［19］。

VaD 是僅次于AD 的第二位常見的癡呆癥，是一系列腦血管因素導(dǎo)致的智能及認(rèn)知功能障礙綜合征，以記憶、認(rèn)知功能缺損為主，可伴有語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、視空間技能及人格障礙等。有研究認(rèn)為，VaD和AD具有相似性，在AD和VaD中都觀察到血管周圍Aβ 淀粉樣蛋白沉積，并且糖尿病、高血壓、血脂異常等腦血管危險(xiǎn)因素均會(huì)導(dǎo)致AD和VaD［20］。這些腦血管危險(xiǎn)因素可以使大腦出現(xiàn)長(zhǎng)期低灌注，長(zhǎng)期缺血缺氧導(dǎo)致大腦神經(jīng)元不同程度的損傷，腦內(nèi)海馬環(huán)路膽堿能通路受損和相關(guān)腦區(qū)的突觸損傷被認(rèn)為是VaD發(fā)生的重要機(jī)制［21］。

診斷癡呆癥和癡呆癥的亞型主要遵循3步診斷程序。首先，訓(xùn)練有素的臨床醫(yī)生和訪談員按照結(jié)構(gòu)化問(wèn)卷對(duì)每位參與者進(jìn)行常規(guī)臨床檢查和綜合評(píng)估。評(píng)估包括病史、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和日常生活活動(dòng)（activity of daily living，ADL）。其次，專門從事癡呆癥診斷和護(hù)理的神經(jīng)學(xué)家審查所有數(shù)據(jù)，并對(duì)懷疑患有癡呆癥的參與者進(jìn)行了初步診斷。最后，神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)懷疑患有癡呆癥的參與者進(jìn)行了第二次面對(duì)面采訪，并重新評(píng)估了他們的病史、認(rèn)知狀態(tài)、ADL以及任何可用的神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)。如果參與者由于嚴(yán)重的認(rèn)知障礙而無(wú)法參加訪談或無(wú)法進(jìn)行面對(duì)面的訪談，神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)采訪他們的家人、鄰居或他們的鄉(xiāng)村醫(yī)生。依據(jù)所有數(shù)據(jù)，根據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4 版（DSM-IV）標(biāo)準(zhǔn)做出癡呆癥的診斷［22］。在不確定的情況下，可咨詢高級(jí)神經(jīng)科醫(yī)生，并做出共識(shí)診斷。根據(jù)美國(guó)國(guó)家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIAAA）的標(biāo)準(zhǔn)診斷AD［23］，根據(jù)美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所和國(guó)際研究與神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)（NINDS）診斷VaD［24］。不能被診斷為AD或VaD的癡呆參與者被歸類為其他類型的癡呆。

1.2 輕度認(rèn)知功能障礙

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是特指有輕度記憶或認(rèn)知功能損害，但并未發(fā)展到癡呆的老年人，是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，是一種認(rèn)知障礙癥候群。2018年我國(guó)60 歲以上MCI 患病率估計(jì)為15.5%，將近4 億多人患病。根據(jù)Petersen 及其同事在2004 年提出的標(biāo)準(zhǔn)［25］，通過(guò)審查所有亞認(rèn)知領(lǐng)域的訪談、臨床檢查和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的記錄進(jìn)行診斷，主要包括：（1）主體或舉報(bào)人的主觀認(rèn)知關(guān)注或抱怨；（2）根據(jù)認(rèn)知測(cè)試，存在超出正常衰老范圍的1 個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域的客觀認(rèn)知障礙；（3）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（minimental state examination，MMSE）評(píng)估的整體認(rèn)知功能保留（MMSE 評(píng)分文盲＞17，小學(xué)＞20，或中學(xué)及以上 ＞ 22；（4）通過(guò)常見問(wèn)題解答（frequently-asked questions, FAQ）評(píng)估正常功能活動(dòng)（FAQ ＜ 6）；（5）根據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4 版（DSM-Ⅳ）標(biāo)準(zhǔn)未癡呆。根據(jù)癥狀，他們將MCI分為4個(gè)亞型：遺忘型單認(rèn)知域損害輕度認(rèn)知功能障礙（aMCISD）、遺忘型多認(rèn)知域損害輕度認(rèn)知功能障礙（aMCI-MD）、非遺忘型單認(rèn)知域損害輕度認(rèn)知功能障礙（naMCI-SD）、非遺忘型多認(rèn)知域損害輕度認(rèn)知功能障礙（naMCI-MD），日后可能進(jìn)展成為AD，也可進(jìn)展成VaD、其他癡呆或其他非癡呆疾?。?6］。

2 血脂

脂質(zhì)是一類多樣化的疏水性和兩性分子，作為細(xì)胞膜的基本成分，它們構(gòu)成了大多數(shù)生物系統(tǒng)的主體，對(duì)人類生活至關(guān)重要。大腦富含脂質(zhì)，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及AD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。衰老與脂質(zhì)成分的變化有關(guān)，血脂異常是一組代謝紊亂，其特征為以下任一或組合：LDL-C升高、TC升高、TG升高和HDL-C降低［27］。根據(jù)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人高膽固醇檢測(cè)、評(píng)估和治療專家組第3次報(bào)告最終報(bào)告（NCEP-ATP Ⅲ）定義血脂異常：TC ≥ 6.22 mmol/L，TG ≥ 2.26 mmol/L，LDL-C ≥ 4.14 mmol/L，或HDL-C ≤ 1.04 mmol/L［28］。

3 血脂異常與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性

文獻(xiàn)普遍認(rèn)為TC、TG、LDL-C 及HDL-C 水平與認(rèn)知功能改變有關(guān)。一項(xiàng)隨訪20 年的隊(duì)列研究（ARIC）在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究中納入13 997 名年齡在45 至65 歲之間的參與者，量化了中年時(shí)的血清脂質(zhì)與隨后20 年3 項(xiàng)認(rèn)知測(cè)試的表現(xiàn)變化之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC、LDL-C和TG升高與20年后更大的執(zhí)行功能、持續(xù)注意力和處理速度下降有關(guān)；較高的TC和TG也與20年的記憶力評(píng)分下降幅度更大有關(guān)。在解決信息缺失的敏感性分析中，結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性變化［29］。另一項(xiàng)納入了法國(guó)2 737 例男性和4 118 例女性的65 歲及以上非癡呆癥受試者的研究中，按性別分層的Cox模型，根據(jù)社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和生活方式特征、心理和身體健康以及對(duì)血脂異常的遺傳脆弱性（載脂蛋白E和A，以及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白）進(jìn)行了調(diào)整，并考慮了基線血管病變后，顯示低HDL、高LDL和TC與精神運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行能力和語(yǔ)言流暢性下降的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［30］。一項(xiàng)來(lái)自BioCog研究的橫斷面研究顯示，較低的HDL-C與較高的認(rèn)知障礙幾率顯著相關(guān)，研究認(rèn)為低HDL-C可以作為老年認(rèn)知障礙的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物［31］。同樣，紐約一項(xiàng)對(duì)540名年齡在60至98歲之間、沒有癡呆和中風(fēng)的參與者的分析顯示，調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心血管危險(xiǎn)因素后，HDL-C與總體綜合評(píng)分、工作記憶和MMSE之間存在顯著的正相關(guān)［32］。Reitz 等［33］也支持這一說(shuō)法，對(duì)1 130例65歲及以上沒有認(rèn)知障礙的老年人進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)與較低的HDL-C 水平相比，較高水平的HDL-C 可能與AD 風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

部分研究表示，二者的相關(guān)性存在性別差異。Zhao等［34］在中國(guó)西安進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，探討血脂與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，并探討了性別和年齡是否對(duì)這種關(guān)系產(chǎn)生影響。在這項(xiàng)研究中，收集了1 762 名參與者（40 ～ 85 歲）的血脂和認(rèn)知功能信息。使用單變量分析、多變量分析以及基于性別和年齡的分層多變量分析，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)樣本集中，血清脂質(zhì)參數(shù)（TC、LDL-C、HDLC 和TG）與認(rèn)知障礙之間沒有顯著相關(guān)性。在基于性別和年齡的分層多變量分析中，高血清TC 與老年（＞55 歲）男性參與者的認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，并且高血清LDL-C與老年女性受試者的認(rèn)知障礙呈正相關(guān)。說(shuō)明血脂與認(rèn)知障礙的關(guān)系存在性別和年齡依賴性，高血清TC和LDL-C 可能分別是老年男性和女性認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，而高血清TG 可能是認(rèn)知障礙的保護(hù)因素。在我國(guó)一項(xiàng)具有全國(guó)代表性的隊(duì)列研究（CHARLS）中，對(duì)6 792 名45 歲以上的中國(guó)成年人進(jìn)行了為期4 年隨訪，研究血脂和認(rèn)知能力下降之間的性別特異性關(guān)聯(lián)。調(diào)整社會(huì)人口學(xué)信息、生活方式行為和健康狀況后發(fā)現(xiàn)較高的基線TC和LDLC 濃度與男性5 年認(rèn)知能力下降沒有顯著關(guān)聯(lián)，但與女性5 年認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)；對(duì)于較高的血清HDL-C水平，在男性中觀察到對(duì)認(rèn)知的顯著保護(hù)作用，但在女性中發(fā)現(xiàn)了輕微的不利影響；TG 對(duì)兩種性別的后期認(rèn)知幾乎沒有影響［35］。

然而，部分研究顯示，癡呆風(fēng)險(xiǎn)與血脂水平之間沒有關(guān)聯(lián)。中國(guó)次優(yōu)健康隊(duì)列研究（COACS）的一項(xiàng)橫斷面研究，從河北唐山招募了6 653 名受試者，發(fā)現(xiàn)TG 升高、HDLD 降低與認(rèn)知障礙沒有顯著相關(guān)性［36］。Reitz等［29］及 Marcum 等［37］也認(rèn)為 HDLDC 與認(rèn)知改變無(wú)關(guān)。德國(guó)一項(xiàng)納入了年齡在65 歲或以上的12 236 例癡呆患者和12 236 例非癡呆對(duì)照者，研究LDL-C 與癡呆之間關(guān)系，得出LDL-C 升高與癡呆之間沒有臨床相關(guān)性［38］。

4 血脂異常導(dǎo)致認(rèn)知功能改變的可能機(jī)制

4.1 血脂對(duì)AD的影響

脂質(zhì)代謝和癡呆之間的關(guān)系一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，但脂類在疾病發(fā)病機(jī)制中的潛在作用尚不完全清楚。人體內(nèi)的主要甾醇脂質(zhì)是膽固醇，大腦膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常與一些神經(jīng)退行性疾病如AD 有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)［39］。一方面，神經(jīng)元缺乏膽固醇會(huì)損害突觸可塑性和神經(jīng)傳遞，并誘導(dǎo)tau 蛋白病理和神經(jīng)變性［40］。在衰老過(guò)程中，神經(jīng)元中膽固醇的消耗也與神經(jīng)傳遞受損、突觸丟失、tau蛋白病理增強(qiáng)和神經(jīng)元死亡有關(guān)［41］。另一方面，膽固醇升高是Aβ 形成的原因，Aβ 的產(chǎn)生主要由脂筏中的β-分泌酶1（BACE1）水平?jīng)Q定，該酶可裂解APP 以產(chǎn)生Aβ，而高膽固醇通過(guò)多種途徑刺激APP 加工，比如提高BACE1 和γ 分泌酶的活性，導(dǎo)致 Aβ1-40 與 Aβ1-42 多肽生成增多，造成 Aβ 沉積，促進(jìn)了Aβ 的生成、沉積以及 tau 的磷酸化［42］。故膽固醇穩(wěn)態(tài)一旦發(fā)生異常，無(wú)論是過(guò)高還是過(guò)低，都會(huì)最終導(dǎo)致神經(jīng)變性。脂蛋白是由血脂與載脂蛋白（aplipoprotein，apo）結(jié)合后形成，其中apoE是一種重要的蛋白質(zhì)，參與腦膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，影響Aβ肽的聚集和清除，從而可能會(huì)增加發(fā)生臨床癡呆的機(jī)會(huì)［43］。另一方面，apoE4 與動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增加、認(rèn)知功能受損和減少神經(jīng)突生長(zhǎng)相關(guān)，且apoE4 的脂質(zhì)結(jié)合功能使其和較高的血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)［44］。高LDL-C或低HDL-C水平不會(huì)改變腦膽固醇水平，但膜內(nèi)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域或細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量是否受到影響尚不清楚［45］。

4.2 脂質(zhì)對(duì)VaD的影響

VaD 的發(fā)展涉及多種病理機(jī)制，脂質(zhì)在其中許多過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。目前多認(rèn)為AD與VaD 有一部分相似的致病機(jī)制，如血清膽固醇直接引起Aβ 沉積［42］。除此之外，血脂影響認(rèn)知的機(jī)制還包括對(duì)血腦屏障的損傷、對(duì)腦小血管的影響等。氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和中風(fēng)（如缺血）領(lǐng)域研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)，研究認(rèn)為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)氧化在VaD的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用［46］，脂質(zhì)過(guò)氧化影響神經(jīng)元細(xì)胞膜通透性，影響細(xì)胞功能并破壞膜結(jié)合受體和酶，由于大腦是人體膽固醇含量最高的器官，大腦可能特別容易受到氧化脂質(zhì)損傷［47］。而對(duì)氧磷酶1是一種存在于HDL 表面的具有過(guò)氧化物酶樣活性的A-酯酶，可降低LDL 的過(guò)氧化，故HDL-C 對(duì)認(rèn)知起到保護(hù)作用［48］。血清膽固醇及TG升高、高水平的LDL-C和低水平的HDL-C 均可以引起頸動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病，降低腦血流，使腦代謝受損，這可能導(dǎo)致繼發(fā)于腦灌注不足的認(rèn)知障礙或栓塞［12，49］。

5 小結(jié)

認(rèn)知障礙已經(jīng)嚴(yán)重影響了人們的生活且加重社會(huì)負(fù)擔(dān)，對(duì)認(rèn)知下降危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入研究有助于緩解這一現(xiàn)象，并且對(duì)早期預(yù)防MCI 并干預(yù)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化具有潛在的意義。其中體內(nèi)血脂平衡失調(diào)與衰老有關(guān)，并且對(duì)癡呆發(fā)病有很大貢獻(xiàn)，但其與中風(fēng)、認(rèn)知障礙和隨后的癡呆之間的關(guān)聯(lián)很復(fù)雜，具體的機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突