鄭 利 艾 毅 羅 敏 張 巧 張 妍

貴黔國際總醫(yī)院內分泌代謝科，貴州 貴陽 550018

神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）是一種主觀限制進食導致的進食障礙（eating disorders，EDs），屬于心理因素相關的生理障礙，其特征表現(xiàn)為限制能量攝入導致體質量顯著減輕和對體質量增加或變胖的強烈恐懼［1-2］。AN 患者常有營養(yǎng)不良、代謝和內分泌紊亂，如女性出現(xiàn)閉經(jīng)，男性出現(xiàn)性功能障礙等，但青少年患者發(fā)生性腺系統(tǒng)異常罕有報道?，F(xiàn)報道2例貴黔國際總醫(yī)院內分泌科收治的AN伴內分泌系統(tǒng)異常病例，結合病例復習文獻，以期加強對AN伴內分泌系統(tǒng)疾病的認知。

1 病例介紹

病例1：患者男性，19歲，因“性欲減退18個月”入院。18個月前患者為追求健身塑形效果，有意識減少每日食物攝入并過度鍛煉后出現(xiàn)性欲減退癥狀，表現(xiàn)為無遺精、晨勃減少，伴眼瞼浮腫、疲倦、注意力不集中，伴體質量減輕14 kg，半年前曾就診于美國費城兒童醫(yī)院，睪酮（TSTO）19 ng/dL（＞18歲264～916 ng/dL），泌乳素（PRL）：16.1 ng/mL（2.0～14.0 ng/mL）；血清促甲狀腺激素（TSH）4.07 μIU/mL（0.50～3.40 μIU/mL），游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.0 pg/mL（2.3～5.0 pg/mL），血清游離甲狀腺素（FT4）0.7 ng/dL（1.0～1.8 ng/dL），反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）33.7 ng/dL（9.0～27.0 ng/dL），囑患者恢復正常飲食，避免過度運動后體質量增加10 kg。查體：脈搏60次/分，血壓116/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，體質量71 kg，體質量指數(shù)（BMI）22.4 kg/m2，腰圍96 cm。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清楚，面部見胡須生長，甲狀腺不大，外生殖器發(fā)育正常，Tanner 分期5 期。余查體無異常。實驗室檢查：TSTO 9.49 nmol/L（3.93～30.61 nmol/L），促黃體生成素（LH）3.24 IU/L（0～6.0 IU/L），雌二醇（E2）58.75 pmol/L（0～146.10 pmol/L），PRL189.7 μIU/mlL（45.00～375.00 μIU/mlL），促卵泡刺激素（FSH）3.07 IU/L（1.40～18.10 IU/L），孕酮（PRGE）2.78 nmol/L（0.89～3.22 nmol/L）；TSH 1.97 mIU/L（0.55～4.78 mIU/L），F(xiàn)T34.66 mol/L（4.7～7.2 mol/L），F(xiàn)T412.74 pmol/L（10.7～18.4 pmol/L）；總 蛋 白66.76 g/L，白蛋白41.08 g/L，余生化檢查正常。08點皮質醇、促腎上腺皮質激素（ACTH）、生長激素（GH）、胰島素樣生長因子1（IGF1）、甲狀腺自身抗體無異常。影像學檢查：睪丸超聲：雙側附睪頭小囊腫，右側大小 0.19 cm × 0.15 cm，左側 0.23 cm ×0.20 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清。腹部超聲、甲狀腺超聲、泌尿系超聲、骨密度無異常。予患者停止體質量控制、恢復正常飲食、心理支持治療，2 月后患者體質量增加，門診隨訪訴性功能障礙癥狀較前改善。

病例2：患者女性，24歲，因“停經(jīng)8個月”入院。8個月前患者因恐懼體質量增加而減少進食量，體質量減少約10 kg，出現(xiàn)閉經(jīng)，無痤瘡、泌乳等，發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食欠佳，體質量長期維持在40 kg以下。未婚未育，月經(jīng)史：13歲初潮，既往月經(jīng)周期規(guī)律，8個月前閉經(jīng)。體格檢查：脈搏70次/分，血壓102/68 mmHg，身高163 cm，體質量37.8 kg，BMI 14.22 kg/m2，腰圍62 cm。乳房發(fā)育正常，陰毛、腋毛分布正常，外生殖器Tanner分期5期。未見其他陽性體征。實驗室檢查：LH 3.35 IU/L（1.9～12.5 IU/L），F(xiàn)SH 6.59 IU/L（2.5～10.2 IU/L），E2 53.69 pmol/L（71.6～529.2 pmol/L），PRL 120.49 μIU/mL（59～619 μIU/mL），TSTO 0.57 nmol/L（0.31～1.66 nmol/L），PRGE 0.87 nmol/L（0～4.45 nmol/L），17-羥孕酮（17-OHP）0.21 ng/mL（＜0.8 ng/mL），總睪酮（TT）105.4 pg/mL（80～600 pg/mL），雄烯二酮（AE）485.5 pg/mL（300～2 000 pg/mL），脫氫表雄酮（DHEA）1 170.6 pg/mL（＜13 000 pg/mL），硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）0.32×106pg/mL（0.83～3.77 × 106pg/mL），08點皮質醇12.67 μg/dL（5.27～22.45 μg/dL），ACTH 8.46 pg/mL。甲狀腺功能、血常規(guī)、肝腎功能、電解質、血脂均未見明顯異常。影像學檢查：婦科超聲：子宮體稍小，子宮內膜厚約0.68 cm，雙側卵巢未見明顯異常；垂體MRI：未見明顯異常；骨密度檢查未見異常。予加強營養(yǎng)恢復飲食等對癥治療，定期隨訪了解患者病情變化。

2 討 論

1689年Morton［3］首次對AN給予了醫(yī)學定義，但對其病因、發(fā)病機制和預后知之甚少。20世紀隨著相關研究的進展，明確AN是一種以進食障礙為表現(xiàn)且死亡率最高的精神疾?。?］。主要影響青春期或成年早期的女性，男女比例約在 1∶10～1∶20 之間［5］。對近10 年的進食障礙患病率回顧發(fā)現(xiàn)，AN的男女患病率約為0.2%和1.4%［6］。

美國精神病學會（American Psychiatric Association，APA）頒布的第5 版《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-5，2013），診斷AN標準為：（1）發(fā)育正常和身體健康前提下，劇烈限制攝食，導致體質量低于正常體質量下限（即BMI ＜ 18.5 kg/m2），處于BMI ＜17.0 kg/m2的顯著低體質量指數(shù)區(qū)間；或低于兒童和青少年體質量最低預期值；（2）在顯著低體質量情況下，仍強烈恐懼增重，或主動干擾增重；（3）體像障礙，負性自我形象評價，無視疾病嚴重性［2，7］。本文報道的 2 例患者均具有以下表現(xiàn)：（1）明顯的體質量減輕，比正常平均體質量減輕15%以上，體質量低于成人正常體質量低限或低于正常青少年最低限度的預期體質量；（2）有意識造成體質量減輕，進行過度運動或回避“導致體質量增加的食物”；（3）具有病理性怕胖的觀念；（4）出現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂癥狀且病程大于3個月；故診斷為AN 伴低促性腺激素性性腺功能減退癥（hypogonadotrophic hypogonadism，HH）。

AN 具有體質量快速變化、體像障礙、運動改變、飲食習慣改變、情緒性格變化的特征。因為體質量減輕和營養(yǎng)不良，AN 可出現(xiàn)多種常見的臨床并發(fā)癥，影響多個器官及系統(tǒng)，引起包括性功能障礙、甲狀腺功能異常、骨折、骨痛和脊柱受壓、認知缺陷、齲齒、昏厥、便秘、腸梗阻、貧血、免疫能力低下等一系列的臨床表現(xiàn)［8］。

AN 影響神經(jīng)內分泌軸，與多種內分泌激素異常分泌有關，可同時伴發(fā)HH。下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）可通過G 蛋白偶聯(lián)受體GPR54的配體Kisspeptin 調控脈沖式分泌，低、高頻率的GnRH脈沖分別刺激垂體前葉促性腺激素產(chǎn)生LH、FSH，進一步促進性器官的發(fā)育，在下丘腦-垂體-性腺軸中發(fā)揮重要作用［9-10］。同時，瘦素（leptin）會抑制神經(jīng)肽Y（NPY）的產(chǎn)生并阻止其從弓狀核中的神經(jīng)元分泌，通過調節(jié)能量代謝對LH、FSH 正常分泌和釋放起重要作用［11］。低LH、FSH水平可導致男性正常精子發(fā)育停止，會影響女性正常的生理周期，低瘦素水平表明機體的能量缺乏，無法維持正常的促性腺激素分泌。AN患者進食障礙影響機體正常能量代謝，可導致GnRH、FSH和LH降低，從而導致雌二醇和睪酮水平降低，女性患者常表現(xiàn)為閉經(jīng)，男性患者表現(xiàn)為性功能障礙。本文的兩例病例，均因AN影響下丘腦-垂體-性腺軸系，病例1患者在入院前出現(xiàn)性欲減退、睪酮水平明顯偏低，病例2患者出現(xiàn)閉經(jīng)，提示能量代謝對激素的影響，進而影響正常的性腺功能。符合上述表現(xiàn)。

除下丘腦-垂體-性腺軸系以外，AN 可能會對其他神經(jīng)內分泌軸系產(chǎn)生影響。病例1患者甲狀腺功能檢查結果提示FT3、FT4偏低，TSH稍偏高，rT3升高，體質量恢復后復查甲功趨于正常，符合診斷非甲狀腺性病態(tài)綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）的標準。NTIS 是體質量減輕時AN 對下丘腦-垂體-甲狀腺軸作用的表現(xiàn)，即患者在低體質量情況下，總T3水平下降，rT3生成增加，T4、FT4及TSH水平正常，這些異常是對降低的代謝率和能量消耗的適應性反應［12］。

AN患者臨床預后往往較好，Dobrescu等［13］針對4 291 名患者長達30 年的隨訪研究顯示，有64%的患者完全恢復（即連續(xù)6 個月不符合進食障礙標準），研究同時發(fā)現(xiàn)，青少年期起病的AN，較晚發(fā)病的患者具有更好的結局。對男性進食障礙患者1年的隨訪研究顯示，約60%可達到完全恢復標準［14］。對于以性功能障礙為表現(xiàn)的青少年AN患者的研究目前主要集中在女性。盡管難以預測女性AN患者月經(jīng)恢復的比例［15］，但一項對100名AN并發(fā)閉經(jīng)的青春期女性的研究發(fā)現(xiàn)，68%的患者可恢復月經(jīng)［16］，這與成人的結果相似，在體質量恢復達到理想體質量90%的患者中，86%可在6 個月內恢復月經(jīng)。對于AN 女性性功能障礙的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，女性同樣具有性欲低下、性高潮障礙和疼痛的問題［17］。AN 男性患者與女性患者相比，在對體質量關注的行為表現(xiàn)上有所不同［18］，男性會更注重肌肉鍛煉，進行過度的運動，而非單純對瘦、美、體質量的關注。對生育水平的研究提示，AN 對男性患者未來的生育情況有顯著不利影響［19］，Brinch 等［20］對151 名既往診斷為AN 的患者平均12.5 年隨訪中，發(fā)現(xiàn)140名女性患者中的50人共育有86名后代，但11 名男性患者均未有后代。因此青少年男性神經(jīng)性厭食癥患者的性功能障礙并不能完全以女性指標作為參考，亟待進一步深入的研究。

AN患者內分泌激素分泌異常是慢性饑餓生理適應性的反應，多可在恢復正常飲食及增加體質量后改善。此類患者的治療需從建立正常進食習慣、恢復正常體質量的角度出發(fā)，注意補足多種維生素及微量元素、攝入足夠卡路里和營養(yǎng)等，同時注重患者的心理治療，了解發(fā)病誘因，通過認知行為治療、家庭治療等進一步幫助患者緩解癥狀、恢復體質量。對于病情嚴重、需要住院治療的患者，應及時對病情進行評估，制定有效的治療策略［8］。

綜上所述，AN患者存在對體型、體質量的過度關注以及對進食持有特殊的態(tài)度和行為，引起內分泌系統(tǒng)改變而成為就診的主因，恢復正常飲食及增強體質可顯著改善病情。青少年AN男性的發(fā)病率較低，容易誤診、漏診，目前關于AN 對青少年男性的內分泌影響數(shù)據(jù)仍不夠充足，需要進一步的研究和收集更多的臨床病例來了解青少年男性AN的內分泌功能變化情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突