王德?lián)P，陸傳統(tǒng)，江軍，許爛漫，李德周，趙克開(kāi)，陳佳蕾，胡夢(mèng)琳

慢性乙型肝炎（CHB）治療的關(guān)鍵是抗病毒治療，隨著國(guó)內(nèi)外抗病毒治療研究的進(jìn)展和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，抗病毒治療策略不斷深入和優(yōu)化，本文就有關(guān)CHB治療中的一些熱點(diǎn)問(wèn)題作簡(jiǎn)要概述，以幫助基層醫(yī)務(wù)人員。

1 無(wú)癥狀慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是否需要抗病毒治療？

無(wú)癥狀慢性HBV 感染者俗稱“乙肝病毒（或病原）攜帶者”，是指慢性HBV 感染中除確診CHB 外的整個(gè)群體，多無(wú)肝炎相關(guān)臨床表現(xiàn)，主要是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)正常（目前全球通用為≤40 U/L，我國(guó)當(dāng)前釆用的為男≤50 U/L，女≤40 U/L）。包括按我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》（2019 版）（下簡(jiǎn)稱《乙肝指南2019》），分別稱為“慢性HBV 攜帶狀態(tài)”[又稱“HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染”：患者年齡較輕，HBV DNA 定量水平（通常＞2×107IU/ml）較高，血清乙型肝炎表面抗原（HbsAg，通常＞1×104IU/ml）較高，乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽(yáng)性，但血清ALT 持續(xù)正常，肝組織病理檢查無(wú)明顯改變]和“非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)”（又稱“HBeAg 陰性慢性HBV 感染”：患者血清HBsAg 陽(yáng)性，HBeAg 陰性、抗HBe 陽(yáng)性，HBV DNA ＜2×103IU/ml，HBsAg ＜1×103IU/ml，ALT 持續(xù)正常，影像學(xué)和肝組織檢查無(wú)異常改變），以及近來(lái)新認(rèn)識(shí)的“不確定期”慢性HBV感染（HBeAg陽(yáng)性，ALT正常，HBVDNA≤106IU/ml；或HBeAg 陰性，ALT 正常，HBV DNA≥103IU/ml）。對(duì)這個(gè)龐大群體，過(guò)去因?yàn)槎喾矫娴脑蛞恢敝蛔鳛楸O(jiān)測(cè)對(duì)象而沒(méi)有推薦進(jìn)行抗病毒治療。但近來(lái)越來(lái)越多的臨床研究和觀察表明，這個(gè)特殊的群體實(shí)際存在包括病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、致肝癌的風(fēng)險(xiǎn)以及傳染他人的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，隨著抗病毒藥物從無(wú)到有、從單品種到多品種、特別是高效低耐藥一線抗病毒藥物廣泛應(yīng)用，并納入醫(yī)保的范疇，從而極大增加了可及性；加上抗乙肝規(guī)范治療臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，使得對(duì)無(wú)癥狀HBV 感染者中風(fēng)險(xiǎn)較大的部分人群有必要、也有條件開(kāi)啟抗病毒治療。為此我國(guó)最新發(fā)布《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)》（2022），正式將以下3 種對(duì)象增補(bǔ)為新的抗病毒治療適應(yīng)證：（1）“對(duì)于血清HBV DNA 陽(yáng)性，ALT 持續(xù)高于治療閾值（男性30 U/L，女性19 U/L，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次間隔3 個(gè)月），且排除其他原因所致者”；（2）“對(duì)于血清HBV DNA 陽(yáng)性者，無(wú)論ALT 水平高低，只要符合下列情況之一：①有乙肝肝硬化或肝癌家族史，②年齡＞30 歲，③無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）”；（3）“對(duì)于隨訪1 年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定未經(jīng)治療的‘不確定期’慢性HBV 感染者”。近來(lái)國(guó)內(nèi)一些專家還建議進(jìn)一步擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證。筆者也認(rèn)為“有病毒就要抗病毒治療”，凡是HBV DNA 陽(yáng)性的成年無(wú)癥狀慢性HBV 感染者，均應(yīng)考慮“應(yīng)治盡治”。尤其是合并有較顯著的代謝紊亂相關(guān)疾?。ㄈ绶逝帧⒅靖?、高脂血癥及糖尿病等，或有慢性腎病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等其他慢性疾病），期望達(dá)到消除病毒性肝炎危害的目標(biāo)。但對(duì)于下面兩種對(duì)象建議暫緩治療，主要包括：①青少年中的“真”免疫耐受者，即符合一大（大三陽(yáng)）三高（高病毒載量、高HbsAg 水平、高HBeAg 水平）二正常（ALT 正常和肝組織學(xué)正常；②“真”免疫控制者，即必須是一無(wú)（無(wú)病毒復(fù)制，即HBV 高敏法檢測(cè)陰性）一低（低水平表面抗原）二正常（ALT 正常、肝組織學(xué)正常），全部都是“小三陽(yáng)”。但也要加強(qiáng)健康管理和自我保健，及早發(fā)現(xiàn)其中部分靜止的HBV 感染者可能過(guò)渡或轉(zhuǎn)為“活動(dòng)型”患者。

2 現(xiàn)有乙肝抗病毒一線藥物如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最佳選擇？

我國(guó)乙肝抗病毒治療始于90 年代末，開(kāi)始只有普通干擾素，應(yīng)用面較小，接著出現(xiàn)首個(gè)口服藥拉米夫定才普遍推廣，并作為主導(dǎo)藥物在很長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮積極作用，功不可沒(méi)。2005 年我國(guó)首部《慢性乙型肝炎防治指南》頒布，它標(biāo)志著全面進(jìn)入抗病毒治療時(shí)代?？共《舅幬镏饕袃纱箢悾阂活惪晒┛诜?，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）等核苷（酸）類似物（NAs）；另一類僅限注射用的干擾素類，包括普通干擾素（IFNa）和聚乙二醇干擾素（Peg-IFNa）。基于藥物的療效、安全性、可及性及性價(jià)比等綜合考慮，目前國(guó)內(nèi)外較一致推薦其中的ETV、TDF、TAF 和Peg-IFNa 為優(yōu)選抗病毒藥物，其他作為非優(yōu)選抗病毒藥物。

ETV、TDF 和TAF 這三種藥最大特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)是強(qiáng)效、低耐藥，故很適用于長(zhǎng)期治療。其中ETV 上市已久（至少＞15 年），臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，國(guó)產(chǎn)制劑價(jià)格低廉，腎毒性相對(duì)最小。TDF 上市多年（近8年），臨床應(yīng)用也較廣泛并積累了較多經(jīng)驗(yàn)，它又是目前唯一可用于育齡期、妊娠期及哺乳期婦女的NAs。TAF作為TDF的升級(jí)版，由于每天劑量（25mg）比TDF（300 mg）明顯減少，對(duì)腎功能和骨密度影響也更小，但價(jià)格相對(duì)較貴，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有待更多積累。Peg-IFNa 具有抗病毒與調(diào)節(jié)免疫雙重效能，如嚴(yán)格把握適應(yīng)證，可在有限的療程內(nèi)達(dá)到較好的臨床效果，但不良反應(yīng)較多，且價(jià)格偏貴。在給初治患者選用治療藥物時(shí)必須充分考慮到不同個(gè)體的具體情況，并尊重患者本人意愿，慎重決策。筆者根據(jù)目前相關(guān)權(quán)威指南、專家共識(shí)和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，對(duì)年輕無(wú)基礎(chǔ)疾病的HBeAg 陽(yáng)性CHB 尤其是育齡期婦女，優(yōu)選推薦Peg-IFNa，爭(zhēng)取在有限療程內(nèi)完成階段性治療，其中部分患者（30%左右）可望能達(dá)到滿意效果（HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，HBeAg 轉(zhuǎn)陰、抗HBe 轉(zhuǎn)陽(yáng)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝功能復(fù)常）。如果早期觀察療效欠佳或有限療程后不能達(dá)到滿意目標(biāo)，后續(xù)可轉(zhuǎn)為NAs治療；對(duì)年齡偏大的HBeAg陽(yáng)性CHB和極大多數(shù)HBeAg陰性CHB 患者，可因人制宜，與患者溝通后分別選用ETV、TDV 或TAF。妊娠期或哺乳期婦女，以及不愿用Peg-IFNa 或應(yīng)用Peg-IFNa 不能達(dá)標(biāo)的育齡期患者只能選用TDF。這里要特別指出的是，不少學(xué)術(shù)會(huì)議間隙的“衛(wèi)星會(huì)”及網(wǎng)上名目繁多的“研討會(huì)”、“峰會(huì)”和“論壇”等的專家報(bào)告、資料或由相關(guān)企業(yè)提供，難免帶有傾向性，應(yīng)具體分析，避免自己被誤導(dǎo)然后又誤導(dǎo)別人。

3 如何發(fā)現(xiàn)和正確處理乙肝經(jīng)治患者“低病毒血癥”（LLV）？

目前對(duì)LLV 的定義是：“接受ETV 或TDF 或TAF 治療且依從性好的CHB 患者，治療至少48 周及以上，用高靈敏的定量PCR 法（最低檢測(cè)下限為10～20 IU/ml）仍可檢測(cè)到HBV DNA，但＜2 000 IU/ml。”也就是說(shuō)，經(jīng)規(guī)范治療的CHB 患者，如果HBVDNA定量持續(xù)在≥10IU/ml至＜2000IU/ml 之間的濃度，便屬于LLV。其中HBVDNA ＜20IU/ml，但使用更高靈敏的檢測(cè)方法（檢測(cè)下限為5～10IU/ml）仍可檢出 HBV DNA 的稱為“極低病毒血癥”（VLLV）。有報(bào)道指出，LLV 在CHB 經(jīng)治患者中占比高達(dá)約20%，并認(rèn)為具有促進(jìn)肝纖維化乃至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)?；诋?dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)通用的HBV DNA 檢測(cè)下限值大多是＜30 IU/ml 或＜20 IU/ml，只能發(fā)現(xiàn)HBV DNA≥30 IU/ml 或≥20 IU/ml 至＜2 000 IU/ml 的LLV 病例，這就難免會(huì)發(fā)生部分LLV 漏診。好在可能漏診的LLV 或大部分屬于VLLV 范疇，估計(jì)其導(dǎo)致肝纖維化或肝癌風(fēng)險(xiǎn)或會(huì)更小些。當(dāng)然HBV DNA 水平越低，臨床不良結(jié)局發(fā)生率也越低。

其實(shí)高敏HBV DNA 檢測(cè)方法已成熟可及，但因種種原因（如價(jià)格過(guò)高，政策不到位）迄今未能推廣普及。期待有關(guān)方面共同幫助解決推廣困難問(wèn)題，讓高敏HBV DNA 檢測(cè)方法盡早落地，便于臨床上及時(shí)發(fā)現(xiàn)LLV 患者并進(jìn)行必要妥善處理。處理方法常首選換藥，例如原先用ETV的換成TDF或TAF（或ETV 加量），原先用TDF 的試換成TAF，原先用TDF 的換成ETV；必要時(shí)采取強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合用藥，即ET V+TDF 或ETV+TAF，以及NAs+Peg-IFNa 聯(lián)合治療。目前對(duì)發(fā)現(xiàn)LLV后，是否立即換藥或加藥等尚無(wú)完全一致意見(jiàn)，有待更多經(jīng)驗(yàn)積累達(dá)成共識(shí)。

4 關(guān)于“臨床治愈”

“臨床治愈”又稱“功能性治愈”，是指CHB患者在“停止治療后仍保持HBsAg 陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)），HBV DNA檢測(cè)不到，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常。但因患者肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA 未被清除，因此存在HBV 再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)?！边@是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。獲得臨床治愈者（至少已有3 500 例）長(zhǎng)期預(yù)后更好，尤其是CHB相關(guān)性肝癌發(fā)生率顯著降低（0.5%～1.88%，而未抗病毒治療和已抗病毒治療人群的肝癌發(fā)生率分別為14.9%和10.7%）。但是目前還只有部分優(yōu)勢(shì)群體患者，且多必須通過(guò)接受“優(yōu)化治療方案”，才有可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈。國(guó)際上率先頒布的中國(guó)《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識(shí)》，以及中華肝炎防治基金會(huì)推出的《珠峰工程》都明確指出，預(yù)測(cè)最有可能實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”的部分優(yōu)勢(shì)人群主要是指經(jīng)NAs治療1 年以上，HBsAg低水平（≤1 500 IU/ml）、HBeAg 陰性且HBV DNA ＜100 IU/ml 的CHB 患者；優(yōu)化治療方案是將直接抗病毒的NAs，與兼有免疫調(diào)節(jié)功能的Peg-IFNa 進(jìn)行序貫或聯(lián)合治療。應(yīng)當(dāng)說(shuō)，我國(guó)在積極探索和推進(jìn)“臨床治愈”方面全球領(lǐng)先，作出了重要貢獻(xiàn)。但是即便如此，CHB“易治難愈”的現(xiàn)實(shí)還沒(méi)有根本改變；極大多數(shù)CHB 患者仍然必須從堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療中獲益，達(dá)到現(xiàn)實(shí)的滿意目標(biāo)（HBeAg 陰轉(zhuǎn)和/或血清學(xué)轉(zhuǎn)換）或基本目標(biāo)（ALT 復(fù)常、HBVDNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限）。

值得期待的是，目前國(guó)際上已有眾多全新的CHB 治療方法進(jìn)入臨床研究階段，預(yù)計(jì)不遠(yuǎn)將來(lái)（5～10 年？），會(huì)像慢性丙型肝炎（CHC）治療一樣，遴選和開(kāi)發(fā)出直接殺滅HBV 的藥物，從而直接實(shí)現(xiàn)“完全治愈”（HBsAg 檢測(cè)不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA 清除，血清抗-HBc 持續(xù)陽(yáng)性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）。所以，如果不是HBsAg 低水平優(yōu)勢(shì)人群，又不適合干擾素治療（包括絕對(duì)禁忌證，如妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史、未能控制的癲癇、失代償性肝硬化、末控制的自身免疫病、嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)性疾?。幌鄬?duì)禁忌證，如甲狀腺疾病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓及心臟?。?，或不能忍受干擾素不良反應(yīng)（如流感癥候群、骨髓抑制、精神異常、自身免疫病以及其他少見(jiàn)不良反應(yīng)等）的患者，不建議盲目或過(guò)分追求“臨床治愈”，以免得不償失或過(guò)度醫(yī)療。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)