高飛，付強(qiáng)，包書(shū)茵，奧·烏力吉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；3.內(nèi)蒙古蒙醫(yī)藥工程技術(shù)研究院，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病發(fā)展的終末期。目前研究表明，冠心病、急性心肌梗死、高血壓和不同類型的心血管疾病，都會(huì)導(dǎo)致CHF［1］，也是致死的主要原因之一。CHF 患者由于心臟衰竭無(wú)法充分泵血，會(huì)使全身血液供應(yīng)受到損害，目前常規(guī)的治療方法是應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－腎上腺素能阻滯劑和利尿劑，然而這些治療往往只能緩解CHF 患者癥狀，暫時(shí)阻礙疾病的進(jìn)展，但長(zhǎng)期使用這些化學(xué)藥物可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括電解質(zhì)消耗、液體消耗、低血壓等［2－4］。

《靈樞·脹論》載：“心脹者，煩心短氣，臥不安”，這是中醫(yī)關(guān)于CHF 最早的描述。CHF 可按“心悸”“痰飲”“喘證”“胸痹”等進(jìn)行辨證施治。本病病性為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛陽(yáng)微、心陰不足為本，水飲內(nèi)停、血脈瘀滯、痰濁不化為標(biāo)，常與肺、脾、肝、腎互相影響。中醫(yī)藥治療CHF 用藥層次豐富、毒副作用小，可改善患者心功能，延緩疾病進(jìn)展，在減輕癥狀方面有極大優(yōu)勢(shì)。眾多研究者也在探索其中的作用機(jī)制，研究中最常用的動(dòng)物模型是心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型或阿霉 素（adriamycin amycinadriacin doxorubicin，DOX）所致的心臟毒性模型，此外，對(duì)H9C2 細(xì)胞株的離體研究也逐漸深入。實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥治療CHF具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、促血管生成、調(diào)節(jié)線粒體和能量代謝、抗凋亡、抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系 統(tǒng)（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）等作用，同時(shí)這些機(jī)制途徑是相互聯(lián)系的，充分說(shuō)明中醫(yī)藥是以多組分、多途徑、多靶點(diǎn)的方式發(fā)揮治療作用的。

1 抗纖維化

CHF 的特點(diǎn)是間質(zhì)纖維化、室壁重塑和心室順應(yīng)性降低?；罨男呐K成纖維細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如I 型膠原和纖維連接蛋白等過(guò)度沉積，其中心臟成纖維細(xì)胞是CHF 進(jìn)展的主要參與者［5］，而基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）－2 和MMP－9 則是細(xì)胞外基質(zhì)重塑的主要參與者［6］。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（TGF－β1）是參與纖維化進(jìn)程的重要調(diào)節(jié)因子之一［7］，以TGF－β1為靶點(diǎn)，中醫(yī)藥在抗纖維化治療方面取得了進(jìn)展。真武湯出自《金匱要略》，是溫陽(yáng)利水的代表方，具有利尿、強(qiáng)心的作用。研究表明，加味真武湯可減輕陽(yáng)氣虧虛型CHF 的心肌纖維化程度，抑制TGF－β1 的表達(dá)［8］。喻正科等［9］構(gòu)建CHF 大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期用于臨床治療的參竹心康湯具有抗CHF 心肌纖維化的作用。芪丹利心丸［10］能抑制膠原蛋白Collagen I 和Ⅲ的mRNA 表達(dá)，減少心肌纖維細(xì)胞形成，下調(diào)心肌纖維化相關(guān)蛋白TGF－β1、Smad3 蛋白表達(dá)，并提高抗纖維化蛋白Smad7 水平，從而改善心肌梗死后CHF 大鼠心功能，延緩心室重構(gòu)和心肌纖維化水平。

2 抗炎

CHF 患者血清以及心肌中炎癥細(xì)胞因子水平升高，如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－1β（IL－1β）和白細(xì)胞介素－6（IL－6）等，這些介質(zhì)參與導(dǎo)致心臟重塑的過(guò)程，如心肌肥大、纖維化和細(xì)胞凋亡［11］。加味苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合西藥治療CHF，能顯著改善心功能，提高左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低患者血清中氨基末端腦鈉素原（NT－proBNP）、TNF－α和IL－6水平［12］。采用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減治療心陽(yáng)虧虛型CHF 患者，能起到良好的抗炎效果，可降低B 型腦鈉肽（BNP）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和TNF－α水平，改善各項(xiàng)生命體征［13］。養(yǎng)心益陽(yáng)湯治療CHF 臨床療效顯著，可有效改善患者的心肺功能指標(biāo)，降低炎癥因子水平［14］。生脈飲被廣泛用于治療以氣陰兩虛證為特征的心臟病，實(shí)驗(yàn)證實(shí)生脈飲可起到保護(hù)CHF 大鼠心肌的作用，降低IL－6 和TNF－α 表達(dá)［15］。芪丹利心丸、益氣通脈飲、調(diào)脾護(hù)心方、加味丹參飲、養(yǎng)心2 號(hào)等復(fù)方也均被證實(shí)能夠緩解CHF大鼠炎癥狀態(tài)，減輕臨床癥狀［16－20］。

3 重塑血管

CHF 患者血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)皮素增加，一氧化氮減少，導(dǎo)致循環(huán)阻力增加，心排血量降低而加重心衰，同時(shí)內(nèi)皮素使心肌組織纖維化、心肌肥厚，進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)。研究表明，各種血管生成因子和祖細(xì)胞，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、重組蛋白和骨髓干細(xì)胞，都能促進(jìn)新生血管的形成。研究證實(shí)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血湯治療CHF 安全有效，可以顯著降低BNP 濃度，改善血管內(nèi)皮功能，抑制心室重塑［21］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，芪力強(qiáng)心膠囊可促進(jìn)血管生成，這可能與激活絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）作用的TSC1－TSC 2/RAIB/mTORC 1通路有關(guān)，能夠增加低氧誘導(dǎo)因子1α 的蛋白水平，促進(jìn)VEGF 的釋放［22］。WANG 等［23］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)方通心絡(luò)能改善壓力超負(fù)荷所致的心功能障礙和重構(gòu)，促進(jìn)心肌毛細(xì)血管化，減輕氧化應(yīng)激損傷。此外，通心絡(luò)可升高心臟亞硝酸鹽含量，增加VEGF、磷酸化－VEGF 受體（p－VEGFR）2、p－磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）、p－Akt、p－內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和血紅素加氧酶（HO）－1 表達(dá)，降低壓力負(fù)荷所致衰竭心臟中NADPH 氧化酶（NOX）4 的表達(dá)。參藶加顆粒可通過(guò)調(diào)節(jié)CHF 大鼠心肌內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（EG－VEGF）的表達(dá)，改善心肌纖維化程度［24］。

4 抗氧化

氧化應(yīng)激是由活性氧的過(guò)度產(chǎn)生引起的，是心臟重塑和心力衰竭的重要原因之一。許多天然植物產(chǎn)品具有抗氧化的特性。研究表明，烏頭提取物可減輕CHF 大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加氧化物歧化酶（superoxide dimutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）的活性［25］?？鄥⑺乜娠@著抑制H2O2誘導(dǎo)的EA.hy926 細(xì)胞活性喪失，并增強(qiáng)SOD 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH－Px）等氧化應(yīng)激途徑中的保護(hù)酶活性［26］。人參皂苷Rb1可通過(guò)介導(dǎo)磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，降低自噬相關(guān)蛋白Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3BⅡ和LC3BⅡ/Ⅰ比值，從而改善心肌細(xì)胞的耐缺氧能力，抑制過(guò)度自噬［27］。強(qiáng)心顆粒能夠提高CHF 小鼠血清中SOD 活力，并降低MDA 水平，增強(qiáng)耐常壓缺氧能力，通過(guò)清除氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物發(fā)揮其增加心肌供氧、改善心功能的作用［28］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，麥冬能降低CHF 大鼠心臟組織中MDA 含量，增加抗氧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激，具有明顯的心臟保護(hù)作用［29］。

5 調(diào)節(jié)線粒體功能和能量代謝

線粒體缺陷是心肌細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志之一［30－31］。通過(guò)動(dòng)態(tài)整合的質(zhì)量控制軸來(lái)維持線粒體生物能量效率是保持心肌細(xì)胞功能可行的關(guān)鍵［32］。中藥能調(diào)節(jié)心臟代謝，在CHF 的治療中發(fā)揮心臟保護(hù)作用。張艷等［33］通過(guò)對(duì)CHF 大鼠模型心肌能量代謝的研究發(fā)現(xiàn)，冠心舒通膠囊可能通過(guò)激活γ 輔助活化因子（PGC）－1α、核呼吸因子（NRF）－1，從而激活其下游的NRF－1線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mt TFA）整條通路，并增加線粒體DNA 的表達(dá)和復(fù)制，從而增加大鼠三磷酸腺苷（ATP）含量，改善心功能。此外，經(jīng)典復(fù)方參附湯也對(duì)CHF 大鼠有治療作用，尿和血漿代謝組學(xué)結(jié)果表明，炎癥和能量代謝紊亂與16 種潛在的尿生物標(biāo)志物和13 種潛在的血漿標(biāo)志物有關(guān)，參附湯可部分恢復(fù)差異表達(dá)生物標(biāo)記物富集的干擾途徑［34］。此外，研究證實(shí)，心陰片能改善CHF 模型小鼠心功能，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控PGC－1α/NRF1/TFB2M 信號(hào)通路進(jìn)而發(fā)揮改善線粒體能量代謝的作用［35］。

6 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡參與左心室重構(gòu)過(guò)程，在心功能障礙和結(jié)構(gòu)異常變化中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)CHF 的發(fā)生和發(fā)展。干預(yù)細(xì)胞凋亡是治療CHF 的重要途徑。郭迪［36］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)強(qiáng)心活力方能顯著抑制促細(xì)胞凋亡蛋白Bax 及半胱天冬酶（Caspase）－3 表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bc1－2 表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心肌重構(gòu)。黃芪保心湯可有效抑制CHF 模型大鼠心室重構(gòu)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡，其主要作用機(jī)制可能和調(diào)節(jié)心肌Bcl－2、Bax 以及Caspase－3 蛋白表達(dá)有關(guān)［37］。保元湯在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均可下調(diào)p53、Bax 和Caspases－3 蛋白表達(dá)，抑制血管緊張素Ⅱ1 型受體（angiotensin Ⅱtype 1receptor，AT1）、心肌錨定重復(fù)蛋白（cardiac ankyrin repeat protein，CARP）水平，增加Bcl－2、Mdm2 的表達(dá)，通過(guò)CARP－p53 信號(hào)通路、AT1－CARP 途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［38］。實(shí)脾飲能夠降低血清NT－proBNP 水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善CHF 大鼠心功能，其作用機(jī)制可能與下調(diào)Caspase－3蛋白表達(dá)有關(guān)［39］。附子和甘草活性成分次烏堿和甘草次酸配伍能夠上調(diào)CHF大鼠Bcl－2 蛋白的表達(dá)和Bcl－2/Bax 的比值，反向下調(diào)Bax 和Caspase－3 蛋白的表達(dá)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞，減少凋亡［40］。

7 抑制RAAS系統(tǒng)激活

RAAS 具有維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)作用，參與細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程。過(guò)度激活可導(dǎo)致水鈉潴留、心臟前負(fù)荷加重等，是CHF 發(fā)生和發(fā)展的重要因素［41］。姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種活性。研究表明，姜黃素能夠顯著降低CHF 模型大鼠左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD），明顯升高LVEF，改善CHF大鼠的心功能，其機(jī)制可能與降低大鼠血清中Renin、AngⅡ和ALD 水平、心肌組織中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（agniotensin－converting enzyme，ACE）和AT1R mRNA及蛋白表達(dá)水平，抑制RAAS 系統(tǒng)有關(guān)［42］?；矢Ｈ龋?3］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心湯能夠降低CHF 模型大鼠血清血漿腎素活性和AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS活性，以保護(hù)心肌，延緩心室重構(gòu)，減緩心衰進(jìn)程。紅景天苷具有抗缺氧、抗輻射及抗衰老等多種藥理學(xué)作用，研究表明紅景天苷可降低CHF 大鼠LVEDD、LVESD、心室重構(gòu)及RAAS 相關(guān)指標(biāo)，升高LVEF、左心室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening，LVFS），證實(shí)紅景天苷可抑制RAAS激活從而改善CHF大鼠的心功能及心室重構(gòu)［44］。加味四逆湯干預(yù)可使CHF 大鼠LVEF、LVESD 及LVEDD 明顯改善，血清AngⅡ及ALD 水平及心臟ACE 和AT1R mRNA 與蛋白表達(dá)水平明顯降低，從而抑制RAAS活性，改善心功能［45］。

8 小結(jié)

中醫(yī)藥以多靶點(diǎn)的方式治療CHF，有較好的臨床作用潛力，值得深入研究。實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥治療CHF 具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、促血管生成和調(diào)節(jié)代謝、抗凋亡、抑制RAAS 等作用，具有多組分、多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。中藥制劑與化學(xué)藥物的聯(lián)合應(yīng)用已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治疾病的新趨勢(shì)，但中醫(yī)藥干預(yù)CHF的機(jī)制研究還存在以下問(wèn)題：①多中心、大樣本的臨床研究較少，缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；②在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，中藥復(fù)方具體活性成分的濃度尚不清晰，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)多沿用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，缺乏創(chuàng)新等。因此，未來(lái)應(yīng)將多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)和多組學(xué)、多技術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合起來(lái)，在現(xiàn)有成果的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大藥理機(jī)制研究范圍，將有助于更權(quán)威地驗(yàn)證中醫(yī)藥治療CHF 的臨床療效，多角度深入地解釋中醫(yī)藥治療CHF 的作用機(jī)制，以進(jìn)一步在中醫(yī)藥治療CHF 的基礎(chǔ)理論與療效機(jī)制研究中取得重大突破。