【作 者】 宋新宇，張翔宇，李京，梁蘭，楊陽(yáng)，李光俊，柏森

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院 放療科，成都市，610041

2 武漢大學(xué) 物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，武漢市，430072

0 引言

外照射放射治療是前列腺癌的主要治療手段，對(duì)前列腺癌死亡率、轉(zhuǎn)移率、臨床進(jìn)展、治療失敗和并發(fā)癥等終點(diǎn)進(jìn)行大規(guī)模比較研究表明放射治療與手術(shù)的效果相當(dāng)[1]。有報(bào)告指出，隨著前列腺癌放療的分次劑量遞增，腫瘤控制率不斷提升[2]，但相應(yīng)增加了直腸、膀胱等危及器官（organ at risk,OAR）的副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在線自適應(yīng)放射治療（adaptive radiation therapy,ART）能根據(jù)臨床靶區(qū)（clinical target volume,CTV）和OAR的輪廓修改計(jì)劃，減少OAR的受照劑量和體積，降低不良事件發(fā)生率[3]。醫(yī)用直線加速器的機(jī)載錐形束CT（cone-beam CT,CBCT）能獲取患者解剖信息，在ART中發(fā)揮著重要作用[4-5]。

實(shí)現(xiàn)快速的ART計(jì)劃設(shè)計(jì)的核心在于對(duì)CBCT 圖像中CTV和OAR的快速準(zhǔn)確勾畫[6]。CBCT能夠顯示CTV和OAR在分次間的解剖學(xué)變化，多次勾畫能通過(guò)評(píng)估分次間的平均輪廓來(lái)生成個(gè)性化的CTV外擴(kuò)范圍[7]，輔助多葉準(zhǔn)直器葉片運(yùn)動(dòng)優(yōu)化和計(jì)劃設(shè)計(jì)。目前，CBCT上的勾畫多通過(guò)與計(jì)劃 CT圖像形變配準(zhǔn)完成[8-9]，如MIN[10]和 RayStation等[11]軟件。但盆腔器官受充盈狀態(tài)等影響存在較大的解剖差異，前列腺位置也受到腸道氣體影響[12]，基于強(qiáng)度的圖像配準(zhǔn)難以滿足臨床要求。此外，圖像偽影和靶區(qū)形態(tài)改變也將破壞計(jì)劃CT與CBCT的全局對(duì)應(yīng)關(guān)系。為了消除圖像配準(zhǔn)帶來(lái)的誤差，有必要開(kāi)發(fā)一種僅依賴CBCT圖像的快速、自動(dòng)的多器官勾畫方法。

基于CBCT勾畫的CTV和OAR的前列腺癌放療計(jì)劃設(shè)計(jì)的可行性評(píng)估結(jié)果表明：相比基于CT和MRI的計(jì)劃，基于CBCT的計(jì)劃呈現(xiàn)出更大的觀察者間差異，采用自動(dòng)勾畫模型能夠提高勾畫結(jié)果的魯棒性。為了規(guī)避CBCT圖像軟組織對(duì)比度差的劣勢(shì)，提高勾畫精度，許多課題組使用超聲圖像來(lái)輔助CBCT圖像勾畫，或使用CBCT生成偽MRI、偽CT圖像作為模型輸入[6,13-14]，均實(shí)現(xiàn)了勾畫精度的提升。在本研究中，我們使用基于U-Net網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)模型，在僅使用CBCT圖像作為輸入的情況下完成CTV、膀胱、直腸、股骨頭的精確自動(dòng)勾畫。

1 材料與方法

1.1 基于U-Net的圖像勾畫

U-Net結(jié)構(gòu)包括主干特征提取、加強(qiáng)特征提取和預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，其高分辨率的淺層信息用于像素定位，低分辨率的深層信息用于像素分類，具有所需數(shù)據(jù)體量小、精確度高、速度快等優(yōu)點(diǎn)[15]，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像勾畫任務(wù)。我們改進(jìn)了U-Net網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，在主干特征提取網(wǎng)絡(luò)中，使用VGG16網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，前2個(gè)模塊包含2個(gè)卷積層和 1個(gè)最大池化層，后3個(gè)包含3個(gè)卷積層和1個(gè)最大池化層，在進(jìn)行兩次卷積后都進(jìn)行批歸一化（batch normalization,BN），使上下層參數(shù)分布保持一致，減少參數(shù)初始化影響，提高網(wǎng)絡(luò)的泛化性能和收斂速度，再執(zhí)行最大池化。在加強(qiáng)特征提取網(wǎng)絡(luò)中，為方便網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，提高通用性，在每個(gè)模塊先進(jìn)行兩倍逆卷積再進(jìn)行特征融合，同樣進(jìn)行批歸一化后執(zhí)行兩次卷積，使最終獲得的圖像和輸入圖像大小相同。最后，利用一個(gè)1×1卷積進(jìn)行最終特征層的通道數(shù)調(diào)整，采用Concatenate層連接對(duì)應(yīng)層數(shù)的主干特征提取模塊與加強(qiáng)特征提取模塊。激活函數(shù)為ReLU，我們?cè)O(shè)計(jì)的自動(dòng)勾畫模型框架，如圖1所示?；诖私Y(jié)構(gòu)添加2D網(wǎng)絡(luò)層，得到最終模型。基于TensorFlow3深度學(xué)習(xí)框架在Python中完成搭建，在Linux操作系統(tǒng)工作站上使用 GPU進(jìn)行模型訓(xùn)練。

圖1 自動(dòng)勾畫模型框架Fig.1 Proposed schematic workflow for prostate automatic delineation

1.2 數(shù)據(jù)集

本研究納入2018年3月—2021年3月在四川大學(xué)華西醫(yī)院放療科Edge加速器放射治療的40例前列腺癌患者，收集治療期間的Varian On-Board Imager（OBI）CBCT全弧圖像數(shù)據(jù)，圖像分辨率為0.908 mm×0.908 mm×2.0 mm。本研究已獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，使用放療專用熱塑膜將患者固定在仰臥位，在治療位置進(jìn)行計(jì)劃CT掃描，并以3 mm的層厚和0.9 mm×0.9 mm的分辨率重建圖像。每個(gè)患者的CTV和OAR輪廓首先由單個(gè)放療醫(yī)生手動(dòng)描繪，然后經(jīng)過(guò)審查、評(píng)估，最后由負(fù)責(zé)的放療醫(yī)生批準(zhǔn)。OAR包括膀胱、股骨頭和直腸。使用Raystation計(jì)劃軟件的圖像配準(zhǔn)功能將輪廓傳播到CBCT，經(jīng)醫(yī)生細(xì)化修改和批準(zhǔn)后，從RS文件中提取每張CBCT圖像上CTV和OAR對(duì)應(yīng)的掩模圖，用于模型的訓(xùn)練和測(cè)試。

1.3 模型訓(xùn)練和測(cè)試

隨機(jī)選取28例患者的CBCT與對(duì)應(yīng)掩模圖數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，6例作為驗(yàn)證集，6例作為測(cè)試集。在將CBCT圖像和對(duì)應(yīng)的掩模圖像輸入模型前，對(duì)CBCT圖像進(jìn)行圖像增強(qiáng)及標(biāo)準(zhǔn)化處理以提高輪廓清晰度，統(tǒng)一圖像尺寸為512像素×512像素。采用Dice損失函數(shù)將模型輸出的預(yù)測(cè)結(jié)果與輸入的掩膜圖像進(jìn)行損失計(jì)算并反向傳播，具體流程如圖1所示。

使用翻轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)、縮放等數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法擴(kuò)大訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，模型訓(xùn)練的批尺寸（batch_size）為8，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)率范圍通常為（10-6，1）我們通過(guò)試驗(yàn)確定使用學(xué)習(xí)率為 2×10-4的Adam優(yōu)化器，進(jìn)行60個(gè)epoch的訓(xùn)練，大約需要15 h。訓(xùn)練完成后，模型能在40 s內(nèi)完成一個(gè)CBCT層面上的輪廓勾畫。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

本研究采用Dice系數(shù)（dice similarity coefficient,DSC）及Housedorf距離（HD）指標(biāo)來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)精度。DSC是一種集合相似度度量指標(biāo)，用于計(jì)算手動(dòng)勾畫X和模型預(yù)測(cè)輪廓Y之間的體積重疊率，完全一致時(shí)DSC值為1，可由式(1)得出：

HD量化了手動(dòng)勾畫輪廓X和模型預(yù)測(cè)輪廓Y中點(diǎn)之間最大距離的95%百分位數(shù)，計(jì)算式為：

2 結(jié)果

自動(dòng)勾畫模型對(duì)CTV的勾畫效果較好，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集自動(dòng)勾畫模型的DSC值和HD值均基本一致，自動(dòng)勾畫方法的準(zhǔn)確度的評(píng)估參數(shù)見(jiàn)表1，DSC為0.828，HD為3.822 mm，但在邊界模糊區(qū)域仍存在一定的誤差，6例測(cè)試?yán)颊咴贑BCT上的CTV勾畫，如圖2所示，其中紅色為預(yù)測(cè)模型，綠色為手動(dòng)勾畫輪廓，藍(lán)色箭頭所示區(qū)域誤差較大。

表1 自動(dòng)勾畫方法的準(zhǔn)確度的評(píng)估參數(shù)Tab.1 Evaluation parameters for accuracy of automatic sketching method

圖2 6例測(cè)試?yán)颊咴贑BCT上的CTV勾畫Fig.2 Clinical target volume (CTV) contouring on CBCT for 6 test cases

模型對(duì)OAR的勾畫效果優(yōu)于CTV，膀胱、股骨頭的DSC值均大于0.9，驗(yàn)證集中直腸的DSC值為0.866（見(jiàn)表1）。6例測(cè)試?yán)颊咴贑BCT上的OAR勾畫，如圖3所示，綠色為手動(dòng)勾畫，紅色為預(yù)測(cè)模型，圖3表明自動(dòng)模型所勾畫的輪廓與手動(dòng)勾畫基本一致，在膀胱與前列腺交界區(qū)域的存在勾畫誤差，如藍(lán)色箭頭所示，表明U-Net網(wǎng)絡(luò)對(duì)邊界模糊的ROI性能有待提高，而對(duì)骨結(jié)構(gòu)的分割性能更好。

圖3 6例測(cè)試?yán)颊咴贑BCT上的OAR勾畫Fig.3 Organ at risk (OAR) contouring on CBCT for 6 test case

3 討論

CTV和OAR的勾畫是放療計(jì)劃的基本任務(wù)，勾畫精度會(huì)影響計(jì)劃的適形性和劑量分布，但在CBCT圖像上進(jìn)行手動(dòng)勾畫耗時(shí)耗力，因此，開(kāi)發(fā)一種在CBCT圖像上快速準(zhǔn)確地勾畫多個(gè)器官的自動(dòng)方法十分必要，這將簡(jiǎn)化ART流程，促進(jìn)ART發(fā)展。我們提出了一種基于U-Net網(wǎng)絡(luò)的CBCT圖像CTV和OAR的自動(dòng)勾畫方法。

本方法在CTV和主要OAR上的勾畫精度較高，膀胱的平均DSC值為0.936，驗(yàn)證集中CTV的DSC值為0.828，直腸的DSC值為0.866，股骨頭的DSC值為0.912，精度高于BRION等[14]結(jié)果，而利用Raystation形變圖像配準(zhǔn)的CTV勾畫DSC值僅為0.74[17]。在已發(fā)表的結(jié)果中，都采用了CBCT與CT、偽CT、MRI等影像結(jié)合的方法提高勾畫精度，我們僅使用CBCT圖像得到了精度更高的預(yù)測(cè)效果，證明對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)做出的改進(jìn)能夠提升網(wǎng)絡(luò)性能。其中，最重要的改進(jìn)為將主干特征提取網(wǎng)絡(luò)替換為VGG16，并使用VGG16網(wǎng)絡(luò)的預(yù)訓(xùn)練權(quán)重作為初始訓(xùn)練，提供了更優(yōu)的模型初始化[18]。同時(shí)，本研究所用CBCT圖像來(lái)自Varian OBI系統(tǒng)，OBI成像雖然在均勻性和低對(duì)比度分辨率上劣于計(jì)劃CT，但成像的對(duì)比度、噪聲比、空間分辨率與計(jì)劃CT無(wú)異，不同患者間的CBCT圖像一致性很高[19]，保證了數(shù)據(jù)集的一致性，有益于模型預(yù)測(cè)精度的提升。OBI 系統(tǒng)的全弧成像幾乎不需要校正即可用于ART[19]，保證了本研究的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本方法在膀胱和股骨頭的勾畫任務(wù)中取得了更好的效果，這是由于U-Net網(wǎng)絡(luò)善于處理視覺(jué)和幾何邊緣信息，在處理邊界清晰的勾畫任務(wù)時(shí)具備優(yōu)勢(shì)，對(duì)邊界相對(duì)模糊的部分較為劣勢(shì)，考慮到直腸、前列腺的體積較小，得出的DSC值相應(yīng)較低也可以接受。此外，我們觀察到在器官的起始和結(jié)束附近的CT層面勾畫效果相對(duì)較差，這可能源于患者間的輕微差異和放療醫(yī)生對(duì)起始和結(jié)束位置的不同定義，導(dǎo)致這些CT層面有特征偏差，削弱了模型的識(shí)別能力[20]。

本研究得到的模型在CBCT自動(dòng)勾畫中取得了較好的效果，但還存在一些限制。首先，由于軟組織對(duì)比度低，在CBCT上進(jìn)行手動(dòng)勾畫比較困難，存在較大的觀察者偏倚。我們納入的40個(gè)病例的輪廓細(xì)化修改是由一名醫(yī)生完成的，這可能受到醫(yī)生勾畫習(xí)慣的影響，為了解決這個(gè)問(wèn)題，需對(duì)CBCT上的手動(dòng)勾畫進(jìn)行觀察者間一致性評(píng)估，以便從數(shù)據(jù)集中排除觀察者間差異較大的患者，擴(kuò)大觀察者間的共識(shí)輪廓數(shù)量能夠提高手動(dòng)勾畫輪廓的可靠性。我們也會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大數(shù)據(jù)集，獲取更多的訓(xùn)練圖像，進(jìn)一步提高模型性能。其次，在常規(guī)的前列腺癌治療中，還需要評(píng)估精囊、淋巴管、小腸等OAR劑量，以實(shí)現(xiàn)基于CBCT的自適應(yīng)放射治療。在下一步工作中，我們將研究CBCT勾畫精度的劑量學(xué)效應(yīng)，以評(píng)估其對(duì)前列腺放療計(jì)劃質(zhì)量的影響。

4 結(jié)論

本研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種用于前列腺放療的CBCT圖像勾畫方法，能快速自動(dòng)勾畫CTV和OAR，具有較高的精確度，可以減少手動(dòng)勾畫時(shí)間，簡(jiǎn)化自適應(yīng)放療的計(jì)劃流程，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。